兒童肺炎支原體肺炎與哮喘相關(guān)性的研究進(jìn)展

楊 備 馬紅娟 王 慧 白佳利 王麗紅

1.長治醫(yī)學(xué)院，山西長治 046000；2.山西省長治市婦幼保健院孕產(chǎn)保健科，山西長治 046000；3.山西省長治市婦幼保健院兒科，山西長治 046000

肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）是學(xué)齡期兒童及青少年的一種多見的感染性疾病，占社區(qū)獲得性肺炎的10%～40%，每幾年有個(gè)流行期，近年來年齡較小的兒童的患病率也在升高[1]。肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）作為MPP的病原體，是一種缺乏細(xì)胞壁的細(xì)胞外病原體，是介于細(xì)菌和病毒之間的微生物。

哮喘是一種由氣道炎癥引起的慢性肺部疾病，以氣道高反應(yīng)性為特征，近年來，許多國家兒童哮喘的發(fā)病率有所上升，全球約有70 000名兒童死于哮喘，對兒童的健康構(gòu)成重大威脅[2]。哮喘的病因是復(fù)雜的，包括遺傳和環(huán)境因素，發(fā)生哮喘的主要風(fēng)險(xiǎn)因素是吸入的物質(zhì)和顆粒物，許多專家認(rèn)為感染也是哮喘的重要致病因素之一[3-5]。

1 MP感染對哮喘的影響

研究表明，MP感染患兒的哮喘發(fā)病率顯著增加，謝甜等[6]發(fā)現(xiàn)，MP感染后，至少6%的MPP患者在3年內(nèi)出現(xiàn)喘息，進(jìn)而加大哮喘發(fā)病率。MP感染被認(rèn)為是哮喘發(fā)病的原因，也是哮喘惡化的重要因素[7]。目前尚不清楚兒童MP感染引起的哮喘能持續(xù)多久，是否在未接受治療時(shí)有所緩解，當(dāng)病原體被完全消除時(shí)是否治愈。本文就目前已有的研究進(jìn)行探討，對MP感染與哮喘的關(guān)系進(jìn)行概括。

1.1 MP參與哮喘的啟動(dòng)

MP不僅是一種傳染源，也是一種過敏原[8]。Sandra等[9]的研究顯示，在51例首次哮喘發(fā)作的患兒中，26例患兒證實(shí)為急性MP感染，對這26例患兒觀察1年，其中有一半以上的患兒出現(xiàn)反復(fù)喘息，同時(shí)在第一次發(fā)生哮喘的MPP患兒中超過50%具有個(gè)人或者家族過敏史，這表明MP感染可能參與哮喘的開始。腸道菌群的改變在MPP的免疫反應(yīng)中也起著關(guān)鍵作用，其中腸道內(nèi)反芻菌和丁酸梭狀芽孢桿菌的顯著下降導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加劇，這可能會促使MPP兒童出現(xiàn)哮喘[10]。

1.2 MP參與哮喘的發(fā)作及發(fā)展

研究發(fā)現(xiàn)[11]，MP感染可能導(dǎo)致輔助性T細(xì)胞1型（TH1）和輔助性T細(xì)胞2型（TH2）免疫反應(yīng)的不平衡，導(dǎo)致TH2細(xì)胞因子顯性化，這可以刺激細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放，如TGF-β1、血管內(nèi)皮生長因子、內(nèi)皮素-1和腫瘤壞死因子α（TNF-α）以及嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白，促進(jìn)氣道重塑、慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性，從而誘導(dǎo)哮喘發(fā)作。同時(shí)，作為一種特異性抗原，MP可誘導(dǎo)立即或延遲的超敏反應(yīng)，并可能導(dǎo)致過敏性氣道炎癥，促進(jìn)生成具有針對性的抗體，這可能介導(dǎo)1型過敏反應(yīng)，因此，MP可能導(dǎo)致哮喘的發(fā)展[12]。

1.3 MP與哮喘惡化及控制不良相關(guān)

眾所周知，在MP急性感染過程中，會產(chǎn)生一種獨(dú)特的細(xì)菌二磷酸腺苷（ADP）-核糖基化和空泡毒素，它會引起一種被稱為社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征（CARDS）的過敏性綜合征，該綜合征可導(dǎo)致上皮損傷和免疫反應(yīng)激活，感染初期的嚴(yán)重炎癥意味著這種感染在急性加重的發(fā)展中起作用[13]。哮喘患兒急性期比穩(wěn)定期感染MP的風(fēng)險(xiǎn)多4.4倍，提示近期急性感染是兒童哮喘急性加重的重要誘因，而非慢性感染[14]。Jay等[15]研究發(fā)現(xiàn)，難治性哮喘患兒的MP檢出率超過50%，提示該病原體在患兒的呼吸道中可長久存在，誘發(fā)慢性感染和定值，使哮喘時(shí)間延長和加重，因此使喘息等相關(guān)癥狀反復(fù)循環(huán)。Monica等[16]對MP陽性和陰性的兩組哮喘患兒都予以大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療，發(fā)現(xiàn)MP檢測陽性的哮喘患兒呼吸系統(tǒng)功能比MP檢測陰性的哮喘患兒恢復(fù)明顯更好，同時(shí)表明MP感染與哮喘控制不佳存在一定關(guān)系。

綜上，兒童MP感染不僅參與哮喘的發(fā)生、發(fā)展，還與哮喘患兒的急性發(fā)作、復(fù)發(fā)及哮喘加重有關(guān)，尤其是在未接受抗生素治療的中、重度MP感染患兒中。

2 MP感染相關(guān)哮喘發(fā)病機(jī)制

2.1 氣道上皮細(xì)胞吸附學(xué)說

該學(xué)說目前被臨床認(rèn)可程度較高。在發(fā)生MP感染時(shí)，一種名為以P1蛋白為主的黏附分子附著在氣道上皮細(xì)胞表面，釋放一系列有毒物質(zhì)如過氧化氫、超氧離子等介導(dǎo)細(xì)胞毒反應(yīng)，導(dǎo)致呼吸道上皮細(xì)胞受損、黏液纖毛清除外來物質(zhì)的功能減弱，上皮細(xì)胞腫脹、壞死、脫落，黏膜下神經(jīng)末梢裸露，最終引起氣管堵塞和氣道高反應(yīng)[17]。

2.2 免疫炎癥損傷

近年來越來越多的研究證明免疫炎癥損傷是MP感染相關(guān)喘息及其啟動(dòng)哮喘的重要分子生物學(xué)機(jī)制。MP感染后，引起機(jī)體一系列細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)如白介素（IL）-4、IL-5、IL-2和CD8+等的釋放，從而引起氣道免疫性炎癥損傷[18]。

3 哮喘使MP易感性增加

哮喘患兒也會增加MP感染的易感性，經(jīng)歷過喘息的兒童會誘導(dǎo)氣道的TH2炎癥，表現(xiàn)出氣道高反應(yīng)性和炎癥，這可能會降低氣道消除MP感染的能力，從而促進(jìn)MP定植和感染[19]。哮喘患兒經(jīng)過敏原刺激后，會使具有幫助機(jī)體清除病原微生物作用的表面活性蛋白A（SP-A）水平降低；Erpenbeck等[20]通過對哮喘患者肺泡灌洗液中SP-A分析發(fā)現(xiàn)，雖然其總量較正常兒童無明顯差異，但是SPA1/SP-A較正常人升高，因此可能影響SP-A與MP的結(jié)合，導(dǎo)致其抗感染作用減弱。正常人高表達(dá)一種短片段上顎、肺、鼻咽克隆1（SPLUNC1），SPLUNC1蛋白具有清除MP及增加機(jī)體免疫應(yīng)答和增加機(jī)體抗菌作用的功能。但當(dāng)機(jī)體發(fā)生哮喘時(shí)，該蛋白表達(dá)明顯降低，從而使機(jī)體感染MP的概率增加[21]。TLR是一類模式識別受體的總稱，在各種細(xì)胞表面都可表達(dá)，能清楚識別入侵的病原體，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，患兒發(fā)生哮喘時(shí)，TLR2的激活受到抑制，清除MP的能力降低[22]。哮喘患兒可引起T細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞免疫功能紊亂，這也可能是增加MP易感性的一個(gè)原因。當(dāng)然，哮喘患兒氣道中微生物的種類、數(shù)量及分布較正常兒童存在差異，可能也影響著機(jī)體免疫功能的改變。

4 哮喘合并MPP時(shí)特殊細(xì)胞因子的變化

4.1 炎癥因子

患有喘息或哮喘和急性MP感染的患兒血清TNF-α、IL-4和IL-5水平顯著升高。此外，IL-4、IL-5和IL-13的誘導(dǎo)可以觸發(fā)IgE的產(chǎn)生、嗜酸性粒細(xì)胞的功能和生理變化，包括支氣管阻塞、血管生成、水腫和細(xì)胞壁增厚，所有這些都可以在哮喘的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，因此血清TNF-α、IgE和IL-5可作為早期診斷合并哮喘和MP感染的參考指標(biāo)，它們不僅可為確定疾病進(jìn)展提供證據(jù)，而且可以指導(dǎo)該疾病的臨床治療[23]。與哮喘發(fā)展相關(guān)的另外兩種重要細(xì)胞因子是IL-2和IL-4，IL-2表達(dá)增加可能會產(chǎn)生更高水平的炎癥，促進(jìn)哮喘的發(fā)展，相反，IL-4是一種抗炎蛋白，增加IL-4表達(dá)可以減少炎癥，從而保護(hù)宿主免受哮喘的影響[24]。研究表明，在MPP患兒中，IL-18和選定的趨化因子IL-8、CXCL9、CXCL10以及正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的上調(diào)激活調(diào)節(jié)（RANTES）水平顯著增加，表明這些介質(zhì)在這種急性呼吸道感染的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。有研究表明，重癥肺炎患兒IL-18水平顯著低于非重癥肺炎患兒，這表明一些哮喘患兒在受到MPP影響時(shí)，IL-18反應(yīng)不足，這可能與該組患兒的肺炎更嚴(yán)重有關(guān)[25]。

4.2 淋巴細(xì)胞表面抗原

哮喘使機(jī)體存在體液和細(xì)胞免疫功能雙重紊亂，表現(xiàn)為輔助性T細(xì)胞功能增強(qiáng)，而抑制性T細(xì)胞功能低下，無論是在哮喘急性期還是穩(wěn)定期，哮喘患兒肺泡灌洗液中T細(xì)胞的功能異常主要表現(xiàn)在CD4+/CD8+的下降，這種改變在合并MP感染的哮喘患兒中尤為突出[26]。

4.3 抗體

作為一種特異性抗原，肺炎支原體可引起即刻或延后的超敏反應(yīng)，隨之發(fā)生過敏性氣道炎癥，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量抗體IgE和IgG，此外，MP感染還與特異性IgM反應(yīng)有關(guān)，特異性MP-IgM的產(chǎn)生可能在哮喘發(fā)作中發(fā)揮一定的作用[27]；但并不是所有的研究都同意急性加重程度和IgM水平之間的關(guān)系，例如，Duenas等[28]研究發(fā)現(xiàn)哮喘患兒的IgM陽性結(jié)果與急性加重嚴(yán)重程度并無明顯差異。

5 哮喘合并MPP的治療

抗感染治療：大環(huán)內(nèi)酯類藥物是治療學(xué)齡前兒童MP感染引起的呼吸道疾病的首選藥物，在支氣管哮喘的綜合治療中加入大環(huán)內(nèi)酯類藥物可以改善疾病的病程和預(yù)后[29]。除大環(huán)內(nèi)酯類外，其他抗生素也可用于哮喘合并MP感染的治療。國外幾項(xiàng)研究顯示曲連霉素可改善哮喘的臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物，并有助于減少類固醇劑量[30]。

抗炎治療：根據(jù)2018年修訂版的《糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用的專家共識》[31]，MP感染患兒接受大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療及霧化吸入糖皮質(zhì)激素治療可以有效控制氣道非特異性炎癥與高反應(yīng)性，加快氣道上皮細(xì)胞功能的恢復(fù)，有利于對外來病原體的清理。孟魯司特對1型白三烯受體有很高的選擇性，因此可以有效限制炎癥因子的積累，減少胃液分泌，阻斷支氣管收縮，松弛支氣管平滑肌，改善肺功能。

6 結(jié)論與期望

MPP與哮喘是兒童常見疾病，MP感染和哮喘呈雙向相互作用，其中一種情況易誘發(fā)另一種情況，但其中的潛在機(jī)制至今仍未完全確定，這需要以后進(jìn)行大量實(shí)驗(yàn)來探索。哮喘急性發(fā)作的患兒，若是由感染引起，在進(jìn)行合理治療后病情未見明顯好轉(zhuǎn)時(shí)，建議行MP病原學(xué)檢測，如若存在MP檢測陽性，在抗哮喘治療的基礎(chǔ)上，需予以大環(huán)內(nèi)酯類抗生素規(guī)范治療，這有利于更好地控制哮喘的再次發(fā)作以及呼吸系統(tǒng)功能的恢復(fù)。