骺板骨橋形成機(jī)制與治療相關(guān)研究進(jìn)展

鄧昌宗 葉桂香 王 凱 莊 偉

1.杭州市蕭山區(qū)中醫(yī)院 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬江南醫(yī)院骨科，浙江杭州 311201；2.浙江省建德市第二人民醫(yī)院內(nèi)科，浙江建德 310015

兒童長骨末端不成熟且復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)在兒童生長發(fā)育過程中是不可或缺的，其特殊的生理構(gòu)造能提供長骨縱向生長的能力。這片區(qū)域最容易因各種原因?qū)е聯(lián)p傷，如骨折、感染、缺血、腫瘤、輻射、熱損傷、藥物、遺傳及其他醫(yī)源性損傷等[1]。臨床有18%～30%的兒童骨折涉及骺板，而這些損傷中高達(dá)5%～10%會導(dǎo)致生長障礙。其中11～12歲女孩，13～14歲男孩較多見，且男孩的骺板骨折發(fā)生率是女孩的兩倍[2]。骨橋發(fā)生于骺板損傷的中晚期（7～28 d）[3]，由于骺板損傷，骺板正常生理結(jié)構(gòu)消失，從而在缺血等因素的作用下形成骨性連接。最常見的生長障礙是由骨橋形成而導(dǎo)致的骺板全部或部分閉合，可造成肢體短縮及成角畸形，嚴(yán)重影響患兒肢體功能及美觀。因此，本研究對骨橋機(jī)制、危險因素及其診治進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供新的思路和方案。

1 骨橋的形成機(jī)制

當(dāng)前國內(nèi)外關(guān)于骨橋的發(fā)生機(jī)制研究仍不完善。研究者們通過基礎(chǔ)研究，以加深對骨橋發(fā)生機(jī)制的研究及理解，最多的動物模型主要為鼠和家兔[3-4]。骺板組織學(xué)上從骨骺至干骺端可分為靜止區(qū)、增殖區(qū)、肥大區(qū)及鈣化區(qū)。靜止區(qū)[5]接近骨骺，該層軟骨細(xì)胞處于不活躍狀態(tài)，含有豐富的軟骨干細(xì)胞，膠原纖維以及細(xì)胞外基質(zhì)。增殖區(qū)軟骨細(xì)胞排列成柱狀，進(jìn)入了快速分裂期。該區(qū)域的營養(yǎng)物質(zhì)主要供應(yīng)來源是骨骺動脈的分支。這些分支穿過靜止區(qū)，匯入骨骺動脈。增殖區(qū)的高度和長度決定著生長的縱向程度，同時也受到各種信號通路的調(diào)控，如Wnt/B-catenin、RANK/RANKL及Ihh/PTHrP信號通路[6-8]。有動物研究表明該區(qū)域的受損很有可能導(dǎo)致生長障礙[3]。肥大區(qū)中，在不同的生長因子的調(diào)節(jié)下，包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF），軟骨細(xì)胞失去了增殖能力，開始分化為成熟的軟骨細(xì)胞，呈空泡狀。這一層是骺板中最薄弱的一層，因為基質(zhì)與細(xì)胞的比例很低，大多數(shù)骺板損傷都是通過這一層發(fā)生的[9]。且肥大區(qū)的軟骨細(xì)胞受到血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、低氧和壓力的作用，其攜帶的破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞在干骺端將礦化的軟骨細(xì)胞形成骨小梁，完成重塑[10]。鈣化區(qū)中含有從干骺端外周及中央進(jìn)入的干骺端動脈及滋養(yǎng)動脈，在到達(dá)臨時鈣化區(qū)之前是環(huán)狀的，它們分別滋養(yǎng)著外周及中央干骺端。有研究[7]表明骨骺至干骺端血管生成和臨時鈣化區(qū)引發(fā)的細(xì)胞凋亡和軟骨內(nèi)骨化能夠加速骨橋的形成。其中最為關(guān)鍵的是骨骺至干骺端血管生成，沿著這些經(jīng)骨的血管，骨祖細(xì)胞沉積，從而最終形成骨橋。并且研究結(jié)果確立了血管生成在骨橋形成中的中心作用[11]。

此外，骺板周圍還有一個楔形的軟骨膜組織區(qū)域，稱為Ranvier溝。該區(qū)域包含成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞，負(fù)責(zé)骺板的橫向生長。此環(huán)為原本脆弱的軟骨-骨結(jié)構(gòu)提供了機(jī)械支撐，且有單獨的軟骨膜動脈為這些結(jié)構(gòu)進(jìn)行供應(yīng)[5，12]。在骺板正常的生長發(fā)育下，兒童長骨得以不斷的縱向生長，直至骨骺閉合。

Fischerauer等[7]提出骨橋的形成是由軟骨內(nèi)和膜內(nèi)骨化的結(jié)合。Chung等[13-14]通過大鼠生長板損傷模型研究中確立了這一觀點，并發(fā)現(xiàn)骺板損傷主要包括炎癥期、纖維化期、成骨期和重塑期四期。與所有骨折、軟組織損傷一樣，骺板損傷炎癥期（1～3 d）包括炎性細(xì)胞浸潤、炎癥介質(zhì)和某些生長因子的產(chǎn)生，如IGF-I、BMP和TNF有關(guān)。并且發(fā)現(xiàn)這些因子可能對間充質(zhì)細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化和骺板損傷部位骨缺損修復(fù)過程中具有促進(jìn)作用。纖維化期（3～7 d）主要是骨髓間充質(zhì)細(xì)胞浸潤，生長因子的產(chǎn)生，如血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）、FGF和BMP。成骨期（第7天），軟骨分化成骨，骨小梁的形成，軟骨組織血管生成的形成。重塑期（7～28 d），骨橋進(jìn)一步生長，畸形愈合。眾多研究表明相關(guān)因子在骨橋形成過程中發(fā)揮的積極作用，但特定的分子及細(xì)胞因子的影響骨橋形成還需進(jìn)一步的研究證實。

2 骨橋生成的危險因素分析

骨橋生成的危險因素有很多，如根據(jù)損傷的程度，高能量，移位程度大、骨折粉碎程度大的外傷，骨橋的發(fā)生率高[15]。骺板損傷中骨折線[15]也是個重要的風(fēng)險因素，與橫向骨折相比，從骨骺到干骺端縱向延伸穿過生長板的骨折更容易形成經(jīng)骨血管，造成骨祖細(xì)胞的積累從而形成骨橋。根據(jù)骨橋的位置，周圍型骨橋，生長板外周的損傷，容易導(dǎo)致肢體的一側(cè)生長停滯，從而形成內(nèi)翻或外翻畸形。中央型骨橋，可導(dǎo)致骺板縱向生長停滯、肢體短縮畸形的發(fā)生。線樣型骨橋，是骺板與干骺端兩者之間的連接，則易導(dǎo)致肢體的成角畸形的發(fā)生[16]。而且在骺板損傷進(jìn)程中，縱向或成角畸形是最可怕的并發(fā)癥，有高達(dá)90%的股骨遠(yuǎn)端骺板損傷會導(dǎo)致生長障礙[16]。由于骺板解剖結(jié)構(gòu)的特殊，如果損傷導(dǎo)致骨骺的一部分的生發(fā)區(qū)或增殖區(qū)喪失，無論是原發(fā)的還是繼發(fā)的骨骺血供或干骺端血供損傷，都會增加骨橋形成的風(fēng)險[5]。此外，在損傷治療過程中復(fù)位不足和多次嘗試復(fù)位骨折也會增加骨橋形成的風(fēng)險。

3 骨橋形成對骺板的影響及危害

骨橋?qū)堪宓淖畲笪：χ饕趋堪宓脑缙陂]合，導(dǎo)致患肢短縮、成角畸形、關(guān)節(jié)疼痛等相關(guān)并發(fā)癥。關(guān)于骺板的早期閉合，有研究[17-18]表明Ⅰ型損傷通常預(yù)后良好；Ⅱ型發(fā)生骺板早閉的概率約為4.3%，移位的約為43%；Ⅲ型、Ⅳ型骺板早閉發(fā)生概率約為35%，無論是保守治療還是手術(shù)治療，早閉的發(fā)生率并沒有顯著的差異。Ⅲ型、Ⅳ型復(fù)位后物理間隙＞3 mm，增加骺板早閉的風(fēng)險概率，因此移位的Ⅲ型和IV型骨折的切開復(fù)位對于保持關(guān)節(jié)一致性和最大程度地降低早閉的風(fēng)險至關(guān)重要。Ⅴ型相對而言比較少見，預(yù)后極差，晚期極易發(fā)生骨骺早閉，此型早期診斷困難。Ⅵ型可形成骨橋或成角畸形，臨床上極少見。因此，臨床可根據(jù)患兒損傷類型，提前預(yù)判后期診療結(jié)局，因此治療方案的選擇能夠更加個性化。

4 骨橋的影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查對骨橋的治療提供可靠的治療方向。臨床常用的輔助檢查主要為X線、CT及MRI。有研究[2]表明MRI對小兒骺板損傷診斷中具有重要意義。邵毅等[19]對90例疑似肘關(guān)節(jié)骨骺損傷患兒行多排螺旋CT與MRI檢查，以X線等綜合檢查或者手術(shù)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，對比兩種檢查方法的陽性檢出率，結(jié)果顯示MRI檢查的陽性檢出率為98.68%，明顯高于多排螺旋CT的76.32%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05）。并提出MRI不但可以有效探測患兒未骨化的骨骺，年齡越小顯示越清晰，而且能準(zhǔn)確獲得患兒骨骺二次骨化中心出現(xiàn)后的損傷，檢出率較CT高。特定MRI技術(shù)，能夠進(jìn)一步提高骺板軟骨損傷的檢出率。因此近年來對3D MRI進(jìn)行了相關(guān)研究。Kraan等[20]研究發(fā)現(xiàn)MRI對骨橋體積的三維評估可以可靠地評估橈骨遠(yuǎn)端骨橋體積，對疑似骨骺損傷的患兒提供風(fēng)險預(yù)估，可作為早期診斷檢查的有價值的補(bǔ)充。因此在臨床工作中，對難以采用X線進(jìn)行骺板損傷評估的患兒，盡早行MRI檢查，對術(shù)前保守治療或者手術(shù)時機(jī)的把握具有重要的意義。

5 骨橋的治療

對于骨橋的治療，目前國內(nèi)外相對認(rèn)可的手術(shù)方式為骨橋切除術(shù)[21]。其手術(shù)適應(yīng)證包括[3]：①年齡＜14歲，據(jù)離骨骺閉合尚有2～3年；②有現(xiàn)存或發(fā)展中的畸形，有至少2年或2 cm的預(yù)期生長；③骨橋所占骨骺面積＜50%，可考慮手術(shù)切除。隨著臨床治療技術(shù)的不斷提高，對骨橋切除術(shù)輔助技術(shù)進(jìn)行了諸多改良，尤其是對于中央型骨橋，需要靠近干骺端開窗清除，術(shù)中損傷骺板的風(fēng)險加大，因此有效的術(shù)前、術(shù)中確定骨橋位置，可以避免骺板不必要的二次醫(yī)源性損傷。有報道稱[22]用透視引導(dǎo)的核心鉸刀通過外側(cè)髕旁入路切除一個中央股骨遠(yuǎn)端骨橋，避免損傷股骨遠(yuǎn)端內(nèi)側(cè)和外側(cè)柱中相鄰的骺軟骨的情況下進(jìn)行完全切除，患兒術(shù)后功能恢復(fù)良好，無疼痛以及髕股關(guān)節(jié)不適。目前，隨著計算機(jī)3D導(dǎo)航技術(shù)應(yīng)用[23]，準(zhǔn)確地獲得骨橋的位置，減少了術(shù)中操作對骺板周圍組織的損傷。Fu等[21]在透視及3D導(dǎo)航技術(shù)下運用骺板切除術(shù)和半骺固定術(shù)矯正脛骨遠(yuǎn)端外傷性內(nèi)側(cè)骺板阻滯引起的踝內(nèi)翻畸形取得令人滿意的效果，并且發(fā)現(xiàn)透視及3D導(dǎo)航技術(shù)治療的總有效率并沒有顯著差異。而有研究顯示[24]則采用關(guān)節(jié)鏡監(jiān)視引導(dǎo)下進(jìn)行骨橋切除聯(lián)合半側(cè)骨骺阻滯治療脛骨遠(yuǎn)端骨骺早閉所致踝關(guān)節(jié)畸形1例，同樣獲得滿意的治療效果。

骨橋切除術(shù)也存在風(fēng)險，如骨橋再次復(fù)發(fā)，感染等。有研究[25]隨訪了48例骨骺橋切除直至骨骼成熟的患兒，報告27%的患兒因骨橋復(fù)發(fā)而再次切除，2%的患兒在初次手術(shù)后出現(xiàn)深度感染。與此同時，骨橋切除術(shù)后存在一定的骨缺損，傳統(tǒng)填充物主要為自體脂肪、骨水泥及醫(yī)用膠等。但缺乏再生能力，對尋找具有生長能力的填充物，且能有效阻止骨橋的復(fù)發(fā)已成為當(dāng)前的研究重點。

骺板生長相關(guān)應(yīng)用的生物學(xué)細(xì)胞[26]主要是間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）或骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)。有研究[9]提示間充質(zhì)細(xì)胞在骺板修復(fù)中具有較大的潛力，間充質(zhì)細(xì)胞來源簡單，可應(yīng)用合適的技術(shù)進(jìn)行分離和培養(yǎng)，獲得具有良好軟骨分化能力的MSCs。同時研究發(fā)現(xiàn)能夠促進(jìn)MSCs軟骨分化的細(xì)胞因子，如IGF-I、BMPs、和FGF-2等。趙守軍等[27]應(yīng)用細(xì)胞因子低氧誘導(dǎo)因子（hypox-ia-inducible factor 1-αLP-ha，PTHr P）+甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白基因（parathgroid hormonerelated peptidegene，HIF-1α）基因轉(zhuǎn)染的骨骺干細(xì)胞復(fù)合明膠-硫酸軟骨素-透明質(zhì)酸鈉支架有效的修復(fù)了大鼠骨骺缺損。雖然尋找合適的支架作為MSCs的載體移植于骨骺缺損部位，并在工程軟骨樣組織和修復(fù)骺板周圍損傷方面取得了一些成功，然而它們的臨床轉(zhuǎn)化仍然存在諸多挑戰(zhàn)。

6 小結(jié)與展望

骺板損傷是小兒特有損傷類型，骨橋的形成可造成患兒肢體的短縮及成角畸形。當(dāng)前在骨橋機(jī)制研究中，已然發(fā)現(xiàn)骨骺至干骺端血管生成、信號通路以及相關(guān)炎癥介質(zhì)及因子，如VEGF的協(xié)同作用下參與了骨橋的形成。臨床接診中，臨床工作者能對骨橋形成機(jī)制、風(fēng)險因素以及損傷遠(yuǎn)期的結(jié)局有一定的了解，能夠為患兒提供個性化的治療方案。同時也應(yīng)當(dāng)考慮患兒年齡和剩余的生長潛力、骨橋的大小位置，以及患者家屬的期望值等綜合分析，選取最優(yōu)的治療策略，提高臨床療效。骨橋切除術(shù)脂肪填充術(shù)仍是當(dāng)前骨橋形成后治療的首選方案，相關(guān)輔助技術(shù)的發(fā)展仍需要臨床不斷的實踐積累。組織工程對術(shù)后骺板修復(fù)提供了研究思路，因此相信在不久的將來，對骺板損傷骨橋形成的個性化治療將迎來嶄新的篇章。