嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎的臨床治療進(jìn)展

張 旭

長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林長(zhǎng)春 130000

毛細(xì)支氣管炎是一種急性下呼吸道感染性疾病，是6個(gè)月以下嬰兒住院的主要原因，冬季是其流行的高峰季節(jié)[1]。毛細(xì)支氣管炎的臨床特征包括咳嗽、鼻漏、爆裂聲、喘息、發(fā)燒和低氧血癥，嚴(yán)重者可有呼吸窘迫、呼吸暫?；虻脱跹Y等癥狀[2]。有研究表明，50%～80%的病例與呼吸道合胞病毒有關(guān)，30%～40%的病例與其他病毒有關(guān)，包括腺病毒、冠狀病毒、副流感、流感和鼻病毒[1]。目前尚無(wú)針對(duì)毛細(xì)支氣管炎治療的有效藥物，臨床上主要以吸氧、應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、抗病毒藥物等對(duì)癥支持治療，當(dāng)發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染應(yīng)給予適當(dāng)?shù)目股刂委焄3]。毛細(xì)支氣管肺炎患兒預(yù)后良好，是一種發(fā)病率較高但病死率較低的疾病[4]，但62%的患兒會(huì)再次出現(xiàn)喘息癥狀，45%的患兒可發(fā)展成哮喘[5]。故本研究針對(duì)嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎的治療進(jìn)行綜述，探討更加安全、高效的治療方案。

1 對(duì)癥治療

1.1 吸氧

吸氧是治療毛細(xì)支氣管炎的重要措施之一。吸氧可以保持氣道通暢，清除氣道分泌物，提供充足的氧氣，同時(shí)減少呼吸做功，改善癥狀。毛細(xì)支氣管炎的早期呼吸支持治療包括經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓（nasal continuous positive airway pressure，nC-PAP）及經(jīng)鼻高流量氧療（high-flow nasal cannula therapy，HFNC）。鄒宏鵬等[6]對(duì)兩者療效進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩者在安全性、住院時(shí)間長(zhǎng)短、氧療時(shí)間、第24小時(shí)呼吸下降頻率上并無(wú)差異。同時(shí)沈玉才等[7]研究也證實(shí)，這兩種治療方法均可改善呼吸窘迫、二氧化碳分壓及氧合癥狀，但使用HFNC的患兒發(fā)生腹脹概率及氣管插管率均低于nC-PAP，且能耐受經(jīng)口喂養(yǎng)，具有良好的舒適度。

1.2 平喘

1.2.1 支氣管擴(kuò)張劑 ①沙丁胺醇是一種β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，當(dāng)β2-腎上腺素受體被激活，肥大細(xì)胞等致敏細(xì)胞釋放過(guò)敏介質(zhì)受到抑制，從而擴(kuò)張支氣管，減輕呼吸道充血和水腫。Song等[8]研究表明，沙丁胺醇聯(lián)合布地奈德治療，可以有效降低毛細(xì)血管炎患兒機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)病情恢復(fù)；②腎上腺素可以激活α、β受體，當(dāng)激活β2受體時(shí)，有舒張支氣管，抑制組胺及其他過(guò)敏性物質(zhì)釋放的作用。張栩[9]研究證明，腎上腺素聯(lián)合布地奈德霧化吸入的患者恢復(fù)時(shí)間可縮短，臨床癥狀也快速改善。何建軍[10]研究指出，應(yīng)用腎上腺素后，患者的喘憋緩解程度高達(dá)100%，住院天數(shù)明顯縮短。因此，使用腎上腺素能獲得滿意的臨床效果，且用藥相對(duì)安全；③異丙托溴銨是一種抗膽堿能受體作用的藥物，當(dāng)M膽堿受體被抑制時(shí)，可以舒張氣道平滑肌，同時(shí)緩解氣道阻塞癥狀，增加通氣量[11]。楊波[12]研究表明，使用異丙托溴銨聯(lián)合布地奈德治療后，臨床癥狀及體征可以迅速改善，患兒住院時(shí)間也縮短了，且無(wú)副作用，安全性較高。

1.2.2 霧化吸入高滲鹽水 根據(jù)我國(guó)2014年制定的《毛細(xì)支氣管炎診斷、治療與預(yù)防的專家共識(shí)》[3]，住院患兒在監(jiān)測(cè)下，可試用3%高滲鹽水霧化吸入。其作用機(jī)制可能包括：①由于其高滲性，可以改變氣道的滲透壓，減輕水腫，改善管腔狹窄；②抑制促炎因子和酶的釋放，減少炎癥反應(yīng)；③增加呼吸道排出分泌物的能力[13]。翟景梅[14]研究中，對(duì)比了3%、5%、6%、7%濃度的高滲鹽水霧化治療的效果，發(fā)現(xiàn)這4種濃度均能減輕患兒毛細(xì)支氣管炎的臨床癥狀，但3%的濃度安全性更高。各國(guó)指南[15]在是否使用高滲鹽水霧化上存在差異，還仍需要大量數(shù)據(jù)來(lái)證明其安全性及高效性。

1.2.3 糖皮質(zhì)激素 張倩等[16]研究分析顯示，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后，患兒的喘憋緩解時(shí)間及肺部哮鳴音消失時(shí)間均有效縮短。陳運(yùn)旺等[17]也證實(shí)糖皮質(zhì)激素具有抑制機(jī)體炎癥因子釋放，降低氣道高反應(yīng)的作用。同時(shí)，吸入糖皮質(zhì)激素可以激活β2受體，使支氣管舒張，改善呼吸困難的癥狀，但Fernandes等[18]認(rèn)為目前的證據(jù)不支持全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。未來(lái)的研究應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估其療效、危害和適用性。

1.2.4 硫酸鎂 動(dòng)物研究表明[19]，硫酸鎂可通過(guò)阻斷鈣通道，防止鈣內(nèi)流，使支氣管平滑肌松弛，從而擴(kuò)張支氣管，同時(shí)還可減少神經(jīng)末梢的乙酰膽堿積聚，進(jìn)一步防止支氣管收縮。陳婷婷等[20]研究表明，加用硫酸鎂后，患兒可迅速、有效地改善氣促、咳喘等臨床癥狀，治療效果好。羅明欽[21]也證明了硫酸鎂在一定程度上，可以緩解患兒喘咳，改善肺功能。硫酸鎂可能是一種安全、廣泛可用且成本低的治療方法，能緩解毛細(xì)支氣管炎兒童的氣道阻塞。

1.2.5 白三烯受體拮抗劑 白三烯受體拮抗劑是一類新型非激素類抗哮喘藥，最常見(jiàn)的有扎魯司特、孟魯司特、普侖司特等。它可以降低血清白介素（interleukin，IL）-4、IL-5、IL-13和總免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）的水平。抑制嗜酸粒細(xì)胞分化、聚集和促進(jìn)其凋亡；降低呼吸道高反應(yīng)性；降低毛細(xì)血管通透性和減少腺體黏液分泌，抑制呼吸道重塑。徐迎春等[22]研究證實(shí)，應(yīng)用白三烯受體拮抗劑可以改善患兒外周血T淋巴細(xì)胞減少和失衡狀態(tài)，促進(jìn)患兒康復(fù)。

1.3 止咳化痰

氨溴索是溴己新的活性代謝產(chǎn)物，是一種廣泛使用的黏液活性劑。它用于促進(jìn)氣道黏液的清除，降低黏液黏度、刺激氣道表面活性物質(zhì)分泌、抗炎和鎮(zhèn)痛，親和力較高，在病變位置可提升藥物濃度，繼而改善臨床癥狀，總有效率得到提升。付婷婷[23]研究表明，毛細(xì)支氣管炎患兒在應(yīng)用氨溴索治療后，咳嗽及肺部濕啰音得到有效緩解，不良反應(yīng)較少。

2 抗感染治療

2.1 抗病毒治療

2.1.1 利巴韋林 利巴韋林為廣譜抗病毒藥物，可通過(guò)抑制病毒脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）或核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）的合成，來(lái)減少病毒的產(chǎn)生。謝蒙等[24]研究發(fā)現(xiàn)，利巴韋林不僅可以抑制呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）的復(fù)制，同時(shí)可以激活蛋白激酶B（Akt）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路、上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤-2蛋白（B cell lymphoma 2，Bcl-2）、下調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2相關(guān)X蛋白（B-cell lymphoma-2 associated X protein，Bax）蛋白表達(dá)，從而抑制細(xì)胞早期凋亡。但我國(guó)制定的《毛細(xì)支氣管炎診斷、治療與預(yù)防的專家共識(shí)（2014年版）》[3]中不推薦使用利巴韋林。認(rèn)為利巴韋林不僅無(wú)法改善臨床癥狀，而且有潛在的健康風(fēng)險(xiǎn)，大劑量長(zhǎng)期使用可引起皮疹、腹瀉、白細(xì)胞減少、貧血、血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高等癥狀。

2.1.2 重組人干擾素α1b 重組人干擾素α1b是廣譜抗病毒藥物。通過(guò)抑制病毒復(fù)制、感染，增強(qiáng)吞噬功能，清除被病毒感染的細(xì)胞，最終提高機(jī)體免疫力。張廣鳳等[25]研究證實(shí)，應(yīng)用重組人干擾素α1b后，C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein ，CRP）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-6水平均下降，有效改善機(jī)體炎癥反應(yīng)。廖醒等[26]在利巴韋林與干擾素對(duì)比試驗(yàn)中也證實(shí)，干擾素在改善患兒臨床癥狀及體征上，優(yōu)于利巴韋林，且安全性較高，是治療毛細(xì)支氣管炎的一種較好療法。

2.1.3 其他 中藥在治療及改善毛細(xì)支氣管炎臨床癥狀上有著特殊的作用，且治療效果顯著。史曼曼等[27]報(bào)道小兒麻甘顆粒、小兒肺熱咳喘口服液、熱毒寧注射液、喜炎平注射液等中成藥，均療效顯著。此外，臨床也廣泛應(yīng)用中成藥穴位敷貼、穴位按摩、推拿、針灸等，均能有效緩解小兒咳嗽、喘憋等癥狀，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)，療效顯著。

2.2 抗細(xì)菌治療

《毛細(xì)支氣管炎診斷、治療與預(yù)防專家共識(shí)（2014年版）》[3]指出僅在不排除細(xì)菌感染時(shí)可選用合適抗菌藥物。Spurling等[28]指出，除非繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎或呼吸衰竭等并發(fā)癥，否則不建議使用抗生素治療毛細(xì)支氣管炎。然而，在未明確細(xì)菌感染的情況下，它們的使用率為34%～99%。進(jìn)一步研究也發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用抗生素與否，其大多數(shù)癥狀指標(biāo)無(wú)差異。

3 免疫療法

3.1 人免疫球蛋白

嬰幼兒具有免疫力低下，呼吸道發(fā)育不成熟等特點(diǎn)，容易反復(fù)感染呼吸道病毒。靜脈注射人免疫球蛋白后，體液免疫可以增強(qiáng)[29]。井云嬌[30]研究證明給予靜脈注射人免疫球蛋白后，咳嗽、喘憋、哮鳴音等臨床癥狀均得到改善，復(fù)發(fā)率明顯降低，表明應(yīng)用人免疫球蛋白效果顯著。

3.2 維生素D

國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多的研究證明，維生素D不僅在人體骨骼鈣磷代謝中扮演重要的角色，其在人體免疫系統(tǒng)中的作用也不可忽視。謝祥紅等[31]研究表明，患兒血清25-羥維生素D3（25-hydroxyvitamin D3，25（OH）D3）與患兒病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。劉守娟[32]也證實(shí)，毛細(xì)支氣管炎患兒體液免疫功能會(huì)下降，在給予維生素D治療后，IgA、IgG較前明顯提高。因此，建議毛細(xì)支氣管炎患兒補(bǔ)充維生素D，降低疾病的嚴(yán)重程度。

4 小結(jié)

毛細(xì)支氣管炎是全世界嬰幼兒較為嚴(yán)重且普遍的健康負(fù)擔(dān)之一。據(jù)估計(jì)，全球約有3400萬(wàn)5歲以下兒童感染過(guò)呼吸道合胞病毒，每年有340萬(wàn)人入院，約199 000人病死，發(fā)展中國(guó)家更為嚴(yán)重。在美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家，毛細(xì)支氣管炎也是住院的最常見(jiàn)原因之一[32]。針對(duì)引起毛細(xì)支氣管炎的常見(jiàn)病毒RSV的疫苗也在開(kāi)發(fā)研究中。治療上，多提倡以對(duì)癥支持性治療及預(yù)防治療為主，如注意手衛(wèi)生、避免暴露煙霧環(huán)境等。近年來(lái)，臨床有聯(lián)合使用藥物霧化吸入的趨勢(shì)，如布地奈德聯(lián)合氨溴索、布地奈德聯(lián)合沙丁胺醇等，臨床效果均顯著。未來(lái)仍需要更廣泛、更安全、也更深入的研究，以取得更實(shí)際的治療效果，為毛細(xì)支氣管炎的治療提供理論依據(jù)。