新型口服抗凝藥物在老年非瓣膜性心房顫動(dòng)患者抗凝治療中的作用

劉艷 劉少穩(wěn)

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床上常見(jiàn)的心律失常，其主要的表現(xiàn)形式是非瓣膜性房顫（NVAF）。Du等[1]對(duì)中國(guó)2014 年至2016 年房顫患病現(xiàn)狀調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，≥45 歲人群房顫患病率為1.8%，≥65 和≥75 歲老年人群房顫的患病率分別為2.8%和5.0%。年齡是房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著中國(guó)人口老齡化程度進(jìn)一步加深，房顫的患病率也會(huì)升高，老年房顫患者是血栓及出血的高危人群，平衡抗凝治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。

相關(guān)數(shù)據(jù)顯示房顫引起的卒中占所有卒中的14.7%[2]。Cowan 等[3]分析英國(guó)國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，2006 年至2011 年房顫相關(guān)卒中呈增加趨勢(shì)，2011 年后房顫相關(guān)的卒中發(fā)生率下降，這與抗凝藥物的使用增加顯著相關(guān)。維生素K 拮抗劑（VKA）華法林及非維生素K 拮抗劑口服抗凝藥（NOAC）可有效預(yù)防房顫患者的血栓栓塞事件，并降低全因死亡率[4]，NOAC 與華法林相比預(yù)防老年房顫患者的血栓栓塞事件療效相似或更優(yōu)，但出血的風(fēng)險(xiǎn)減少[5]。目前指南推薦NOAC 是老年房顫患者抗凝的最佳選擇[4]。

1 中國(guó)老年房顫患者抗凝治療現(xiàn)狀

Wei 等[6]研究發(fā)現(xiàn)上海市60 歲以上老年人房顫患病率2.3%，患者中僅5.9%服用華法林抗凝治療，另外29.6%服用阿司匹林、2.9%服用氯吡格雷、0.5%服用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷。調(diào)查發(fā)現(xiàn)擔(dān)憂(yōu)出血風(fēng)險(xiǎn)是NVAF 患者抗凝治療率低的首要原因。Guo 等[7-8]的前瞻性多中心研究（ChiOTEAF）顯示僅44.7%的65 歲以上房顫患者按照指南推薦處方行抗凝治療，抗凝治療率低下的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素為年齡、首次診斷的房顫、慢性腎臟疾病、肝功能不全、癡呆、既往顱外出血和抗血小板藥物，并且指出中國(guó)老年房顫患者遵循指南進(jìn)行血栓預(yù)防是安全的，可能提高生存率及減少血栓事件[7-8]。

2 老年房顫患者抗凝獲益更大

瑞典1 項(xiàng)關(guān)于房顫患者卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素的隊(duì)列研究顯示，＞75 歲使房顫的卒中風(fēng)險(xiǎn)增加7.3 倍[9]。Singer 等[10]的研究提示，年齡是房顫患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加的一個(gè)連續(xù)危險(xiǎn)因素，如果以＜65 歲作參考，則65～74 歲、75～84 歲和≥85 歲的房顫患者血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)分別增加2.38 倍、4.46 倍、8.14 倍。Wang 等[11]對(duì)中國(guó)不同地區(qū)房顫患者卒中患病率的抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)，房顫患者卒中患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，40～49 歲、50～59 歲、60～69 歲以及≥70 歲房顫患者的卒中患病率分別為4.38%、8.02%、10.87%、11.65%。

多項(xiàng)大型隊(duì)列研究對(duì)大出血事件和血栓栓塞事件評(píng)估分析發(fā)現(xiàn)，85 歲以上房顫患者可以從抗凝治療中獲益[12-14]。此外，多項(xiàng)研究顯示口服抗凝藥可為老年房顫患者帶來(lái)更大的臨床凈獲益。2020 歐洲心臟病學(xué)會(huì)房顫管理指南提出，即使老年房顫患者抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)有所增加，合并癥及跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加，也不能抵消抗凝治療帶來(lái)的益處，大型隨機(jī)對(duì)照研究和隊(duì)列研究以及相關(guān)薈萃分析證據(jù)均支持老年房顫人群可以從抗凝治療中獲益[4,15]。

3 NOAC在預(yù)防老年房顫患者血栓栓塞中的作用

3.1 NOAC較VKA更安全有效

在已發(fā)表的比較NOAC（達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班）與華法林預(yù)防房顫患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)有效性和安全性的4 個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照研究中，合計(jì)有27 000 例老年房顫患者接受了NOAC抗凝治療[4,15-16]。老年房顫患者中，NOAC 與VKA相比可降低卒中發(fā)生率，且卒中風(fēng)險(xiǎn)下降[4,15]。Kim 等[17]的薈萃分析顯示，與華法林相比，NOAC可顯著降低≥75 歲房顫患者卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，標(biāo)準(zhǔn)治療劑量的NOAC 也可明顯降低＞80歲房顫患者的血栓栓塞事件和全因死亡率。對(duì)臺(tái)灣地區(qū)接受抗凝治療的房顫患者分析發(fā)現(xiàn)，與華法林相比，NOAC 顯著降低卒中、顱內(nèi)出血、大出血和其他不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，雖然在不同年齡組存在一定差異，但總體上NOAC 療效及安全性均仍?xún)?yōu)于華法林，即便是＞90 歲的房顫患者服用NOAC 也可獲益[18-19]。

2020 年ESC 房顫管理指南推薦對(duì)于房顫患者卒中預(yù)防首選NOAC，高齡房顫患者抗凝治療也應(yīng)首選NOAC[16]。亞洲房顫人群的卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)較高，NOAC 與華法林相比可能安全性更高，且療效相當(dāng)，因此2021 年歐洲心臟節(jié)律協(xié)會(huì)建議，NOAC 應(yīng)作為亞洲房顫患者抗凝治療的首選[4,15]

3.2 NOAC與華法林相比有利于延緩腎功能減退

老年房顫患者中腎功能不全者較常見(jiàn)。Fehrman-Ekholm 等[20]研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長(zhǎng)，腎單位數(shù)量減少，肌酐清除率逐步下降，研究中70 歲以上的老年人肌酐清除率以每年1.05 mL/min 的速率下降。Posch 等[21]回顧性分析結(jié)果顯示VKA 的應(yīng)用與房顫患者肌酐清除率下降相關(guān)。Chan 等[22]的研究中41 425 例進(jìn)行血透的NVAF 患者中，8.3%服用華法林抗凝治療，結(jié)果顯示華法林抗凝治療與死亡率增加27%有一定的關(guān)系。Brodsky 等[23]研究發(fā)現(xiàn)接受華法林抗凝治療的NVAF 患者，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞3 可能造成腎小球出血，進(jìn)而引起急性腎損傷，研究中相關(guān)患者腎臟活檢結(jié)果顯示，腎小球出血或持續(xù)的紅細(xì)胞管型加速慢性腎病進(jìn)展，長(zhǎng)期INR＞3 的患者連續(xù)腎臟活檢發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性腎臟間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮并伴有腎小管內(nèi)紅細(xì)胞管型閉塞。

在已發(fā)表的評(píng)估使用NOAC 預(yù)防房顫患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)有效性和安全性的4 個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究研究中，入選了15%～21%的中度腎功能不全（肌酐清除率30～49 mL/min）房顫患者，薈萃分析發(fā)現(xiàn)在腎功能中度受損的房顫患者中，標(biāo)準(zhǔn)劑量（達(dá)比加群）或適當(dāng)降低劑量的NOAC（利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班）帶來(lái)的抗凝獲益也優(yōu)于華法林[17]。Yao 等[24]回顧性分析服用NOAC 和華法林對(duì)腎功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與華法林相比，達(dá)比加群可降低急性腎功能損傷和肌酐清除率減少≥30%的風(fēng)險(xiǎn)，利伐沙班可降低急性腎功能損傷、血肌酐倍增和肌酐清除率減少≥30%的風(fēng)險(xiǎn)，但阿哌沙班沒(méi)有顯著降低腎臟不良事件的作用。在終末期腎?。◆宄剩?5 mL/min）房顫患者中，抗凝治療的獲益并不確定，有研究提示抗凝不減少卒中或死亡風(fēng)險(xiǎn)，卻增加出血住院率或顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[25]。

4 不同NOAC預(yù)防老年房顫患者血栓栓塞的有效性與安全性

4.1 達(dá)比加群酯

長(zhǎng)期抗凝治療試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)于＜75 歲的房顫患者，達(dá)比加群顱內(nèi)外出血風(fēng)險(xiǎn)低于華法林[26-27]，75 歲以上服用達(dá)比加群抗凝的房顫患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)也較華法林降低，顱外出血事件不減少（其中消化道出血風(fēng)險(xiǎn)增加）[26]，但在亞洲房顫患者中，達(dá)比加群與華法林相比并未增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)[27]。Chan 等[27]分析臺(tái)灣地區(qū)75 歲至84 歲老年房顫患者抗凝治療的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群與華法林相比可減少50%缺血性卒中、55%顱內(nèi)出血、41%大出血住院率，并可降低總死亡率51%?？傮w而言，達(dá)比加群預(yù)防卒中的療效與華法林相似（110 mg）或更優(yōu)（150 mg），但出血風(fēng)險(xiǎn)更低，尤其是顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。

4.2 利伐沙班

利伐沙班抑制Xa 因子，研究示利伐沙班減少老年房顫患者卒中或體循環(huán)栓塞事件的有效性與華法林相似，且顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較低[28]。該研究發(fā)現(xiàn)，75 歲以上房顫患者中利伐沙班與華法林相比非臨床相關(guān)大出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但兩者大出血的發(fā)生率沒(méi)有顯著差異[28]。日本四國(guó)島的1 項(xiàng)利伐沙班試驗(yàn)回顧性分析利伐沙班在80 歲以上房顫患者中的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)與小于80 歲房顫患者相比，兩組間卒中事件無(wú)明顯差異，雖然高齡組總出血事件增加，但兩組間顱內(nèi)出血和胃腸道出血事件無(wú)顯著差異[15]。Hanon 等[29]研究顯示，80 歲以上房顫患者利伐沙班治療組顱內(nèi)出血發(fā)生率明顯低于華法林治療組，缺血性卒中發(fā)生率兩組間無(wú)明顯差異。

4.3 阿哌沙班

Granger 等[30]的1 項(xiàng)阿哌沙班對(duì)于房顫患者卒中及其他栓塞作用的研究顯示，與VKA 相比，阿哌沙班減少卒中及其他栓塞事件21%，總的出血風(fēng)險(xiǎn)31%。ARISTOTLE 研究中超過(guò)75 歲的NVAF患者占31%，在75 歲以上NVAF 患者中，阿哌沙班減少卒中及其他栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)29%，總的出血風(fēng)險(xiǎn)36%[31-32]。此外，Shah 等[33]應(yīng)用Markov 狀態(tài)轉(zhuǎn)換模型評(píng)估房顫患者使用阿哌沙班和華法林相對(duì)未治療組在質(zhì)量調(diào)整生命年方面的凈獲益，結(jié)果顯示阿哌沙班在92 歲以上的房顫患者抗凝治療中產(chǎn)生的凈獲益最小，并且隨著年齡增長(zhǎng)，阿哌沙班在房顫患者抗凝治療的凈獲益降低，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加是影響老年房顫患者抗凝治療凈獲益的首要因素。多項(xiàng)臨床研究顯示阿哌沙班較其他NOAC 消化道出血風(fēng)險(xiǎn)更低[34-35]。關(guān)于NOAC 與顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，老年房顫患者應(yīng)用阿哌沙班或艾多沙班抗凝有顯著的臨床獲益，而應(yīng)用利伐沙班及達(dá)比加群獲益微小[32]。

4.4 艾多沙班

Kato 等[36]對(duì)下一代Xa 因子有效抗凝治療心房顫動(dòng)-心肌梗死溶栓研究結(jié)果顯示，75 歲以上房顫患者使用艾多沙班與華法林，卒中和血栓栓塞事件發(fā)生相似，艾多沙班組大出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于華法林組；此外，在80 歲或85 歲以上房顫患者中，艾多沙班較華法林的有效性和安全性與其他年齡段相似。ELDERCARE-AF 研究[37]入選80 歲以上因腎功能不全（肌酐清除率15～30 mL/min）、低體質(zhì)量（≤45 kg）、關(guān)鍵器官/部位出血或聯(lián)合應(yīng)用抗血小板/非甾體類(lèi)消炎止痛藥而不適合標(biāo)準(zhǔn)劑量口服抗凝藥物治療的老年房顫患者，評(píng)估每日艾多沙班15 mg 與安慰劑相比的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)低劑量艾多沙班預(yù)防卒中和體循環(huán)栓塞優(yōu)于安慰劑（HR＝0.34，95%CI：0.19～0.61，P＜0.001），大出血風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑增加，但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR＝1.86，95%CI：0.90～3.89，P＝0.09），低 劑量艾多沙班治療老年房顫患者的研究為不適合標(biāo)準(zhǔn)劑量抗凝治療的老年房顫患者，提供了一種治療選擇。

5 老年房顫患者腎功能與抗凝選擇

NVAF 患者肌酐清除率＞50 mL/（min?1.73m2），推薦使用利伐沙班每日1 次、次20 mg，艾多沙班每日1 次、每次60 mg，達(dá)比加群酯每日2 次、每次150 mg；NVAF 患者肌酐清除率30～49 mL/（min?1.73m2），推薦使用利伐沙班每日1 次、每次15 mg，艾多沙班每日1 次、每次30 mg 或達(dá)比加群酯每日2 次、每次150 mg 或每日2 次、每次110 mg；NVAF 患者肌酐清除率15～29 mL/（min?1.73m2），艾多沙班每日1 次、每次30 mg，慎用利伐沙班，禁用達(dá)比加群酯；NVAF 患者肌酐清除率＜15 mL/（min?1.73m2）及透析狀態(tài)，禁用利伐沙班、艾多沙班及達(dá)比加群酯。

6 老年房顫患者抗凝治療隨訪

食物或藥物等因素可影響抗凝藥物的血藥濃度和抗凝強(qiáng)度，口服抗凝藥治療的患者需定期監(jiān)測(cè)隨訪，評(píng)估患者是否有血栓栓塞事件及出血事件發(fā)生，了解血紅蛋白、凝血指標(biāo)及肝腎功能情況，并根據(jù)患者的肝腎功能情況合理調(diào)整抗凝藥物的劑量。對(duì)于有輕微出血的抗凝治療房顫患者需加強(qiáng)隨訪，在保證預(yù)防卒中的基礎(chǔ)上酌情調(diào)整藥物劑量或換用不同種類(lèi)的口服抗凝藥，一般不需要停用抗凝藥物。歐洲心臟節(jié)律協(xié)會(huì)建議，服用NOAC 的人群在肌酐清除率＜60 mL/min 時(shí)，重復(fù)評(píng)估腎功能的時(shí)間間隔應(yīng)為肌酐清除率除以10[38]，比如肌酐清除率為50 mL/min，那么重復(fù)評(píng)估肝腎功能的間隔時(shí)間為5 個(gè)月。

7 小結(jié)

目前已有多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示老年房顫患者遵循指南進(jìn)行血栓預(yù)防是安全的，可能提高生存率及減少血栓事件。華法林是傳統(tǒng)的口服抗凝藥，其血藥濃度受多種藥物和食物影響，需頻繁監(jiān)測(cè)INR。多項(xiàng)研究顯示NOAC 在房顫患者中抗凝治療的有效性不低于和優(yōu)于華法林，引起的出血風(fēng)險(xiǎn)尤其是顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)明顯低于華法林，老年房顫患者服用NOAC 抗凝治療獲益顯著，且NOAC 受藥物食物影響小，無(wú)需頻繁監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)。NOAC 與華法林相比也可減緩老年房顫患者腎功能的減退，另外有觀察性研究顯示，NOAC 與華法林相比可顯著降低房顫患者老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[39]，這還需更多大型前瞻性臨床研究證實(shí)。

對(duì)于老年房顫患者抗凝治療應(yīng)結(jié)合患者的具體情況綜合評(píng)估獲益與風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)已有的詢(xún)證醫(yī)學(xué)證據(jù)和指南推薦，選擇合適的口服抗凝藥物。大多數(shù)情況下NOAC 是首選，但還應(yīng)結(jié)合患者的個(gè)體特征調(diào)整藥物劑量，定期隨訪，監(jiān)測(cè)肝腎功能，評(píng)估出血和血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，為老年房顫患者提供最佳的抗凝治療方案。