沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭及其常見合并癥的研究進(jìn)展

魯 默，周 華

隨著人口老齡化加劇，心血管疾病發(fā)病率居首位，超過腫瘤和呼吸系統(tǒng)疾病[1]。《中國心血管健康與疾病報(bào)告2020》指出，心血管病現(xiàn)患人數(shù)約為3.3億例[2]。心血管疾病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素包括高血壓、血脂異常、糖尿病、慢性腎臟病等。隨著危險(xiǎn)因素的增加，多數(shù)心血管疾病可能發(fā)展為心力衰竭。目前的診療策略包括積極控制和預(yù)防危險(xiǎn)因素，但仍不能較好地控制心血管事件發(fā)生，延緩心力衰竭發(fā)展進(jìn)程。臨床研究顯示，心力衰竭病人并發(fā)高血壓、糖尿病、高尿酸血癥及心律失常概率越來越高[3]。綜述沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭與其各類常見合并癥之間的關(guān)系及沙庫巴曲纈沙坦對(duì)該類病人的治療效果，以期為臨床診療提供新思路。

1 心力衰竭的發(fā)生發(fā)展

心力衰竭是全球病人數(shù)增長(zhǎng)最快的心血管疾病，為心血管疾病的終末階段[4]，由于心室重構(gòu)、心功能異常、心肌損傷及循環(huán)障礙等，導(dǎo)致心臟收縮和(或)舒張功能障礙。心力衰竭主要的發(fā)病機(jī)制為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin-aldosterone system，RAAS)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、利鈉肽系統(tǒng)(NPs)等神經(jīng)激素代償機(jī)制的激活，發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制是病理性左心室重構(gòu)[5]，與左室收縮功能緊密相關(guān)[4]。

2 沙庫巴曲纈沙坦

沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，具有雙重作用的新型化合物[2]。沙庫巴曲纈沙坦是由沙庫巴曲、纈沙坦以1∶1等摩爾比組成[3]，不僅可抑制RAAS，同時(shí)還可減少血管擴(kuò)張肽的降解，如緩激肽、P物質(zhì)、C型利鈉肽和腎上腺髓質(zhì)，從而產(chǎn)生復(fù)雜的神經(jīng)-激素調(diào)節(jié)，與選擇性RAAS抑制相比可能具有較大的有益作用。有研究顯示，ARNI能治療射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭及其他心血管疾病[5]。沙庫巴曲經(jīng)肝臟酶作用產(chǎn)生活性的腦啡肽抑制劑，從而擴(kuò)張血管，利尿排鈉，抵抗心肌細(xì)胞增殖等[6]。另一主要成分纈沙坦是一種血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物，相較于血管緊張素Ⅱ 2型受體(AT2R)，纈沙坦對(duì)血管緊張素Ⅱ 1型受體(AT1R)具有較大的親和力，可抑制由AT1R介導(dǎo)的血壓升高和纖維化，從而抑制肥大生長(zhǎng)、細(xì)胞衰老、內(nèi)皮功能障礙、心血管和腎臟重塑，不干擾AT2R有益的降壓和心臟保護(hù)作用[7]。

3 心力衰竭常見的合并癥

3.1 心力衰竭合并高血壓 75%的心力衰竭病人合并不同程度高血壓。Framingham心臟研究顯示，男性高血壓病人發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)是正常受試者的2倍，女性是正常受試者的3倍[8]。長(zhǎng)期血壓控制欠佳的病人，常出現(xiàn)左室舒張功能不全，從而導(dǎo)致心室重構(gòu)；當(dāng)出現(xiàn)以壓力負(fù)荷為主的心室重構(gòu)時(shí)，壓力負(fù)荷持續(xù)增加，舒張功能張障礙進(jìn)行性加重，繼而導(dǎo)致射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭(HFpEF)[9]；出現(xiàn)以容量負(fù)荷為主的心室重構(gòu)時(shí)，容量負(fù)荷持續(xù)增加，左心室呈進(jìn)行性擴(kuò)張，進(jìn)而導(dǎo)致射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(HFrEF)[8]。由此可見高血壓是心力衰竭的原因之一。國內(nèi)外已有關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭的研究。在PARADIGM-HF亞分析中，沙庫巴曲纈沙坦組使N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)降低到≤1 000 pg/mL的概率是依那普利組的2倍；PARAGON-HF試驗(yàn)表明，治療第12周時(shí)，沙庫巴曲纈沙坦對(duì)NT-proBNP的降低程度大于纈沙坦[10]。多項(xiàng)研究表明，動(dòng)脈硬化和/或鹽敏感度較高的老年高血壓病人是心力衰竭的高危人群，應(yīng)用各類降壓藥對(duì)老年高血壓病人的降壓效果不理想，PARAMETER研究表明，相較于單用ARB類藥物的病人，沙庫巴曲纈沙坦治療脈壓較大的老年收縮期高血壓病人時(shí)，24 h內(nèi)可顯著降低收縮壓和脈壓[11-12]，且能優(yōu)先降低夜間血壓。有研究顯示，夜間血壓對(duì)心力衰竭病人具有重要的臨床意義，尤其與HFpEF密切相關(guān)[13]。PARAGON-HF試驗(yàn)顯示，HFpEF病人常合并難治性高血壓，沙庫巴曲纈沙坦治療HFpEF合并難治性高血壓的病人在降低收縮壓方面有突出的表現(xiàn)[14]?？傊硯彀颓i沙坦不僅能降低NT-proBNP，還可通過減低血壓，改善心室重塑，減慢心力衰竭進(jìn)程，降低心血管死亡率或心力衰竭住院率。

3.2 心力衰竭合并2型糖尿病 2型糖尿病是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一，30%～40%的心力衰竭病人合并2型糖尿病[15-16]。合并糖尿病的心力衰竭病人因糖脂代謝異常，從而誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，激活炎癥通路，進(jìn)而破壞代償性心肌細(xì)胞增生和肥大，引起病理性心肌重塑，加重心力衰竭的臨床癥狀[17]。有研究表明，同時(shí)患有心力衰竭和2型糖尿病病人的死亡率遠(yuǎn)高于單純心力衰竭病人[18]。HFPEF合并2型糖尿病病人死亡率增加了約2倍[19]。按照指南進(jìn)行藥物治療1年后，合并2型糖尿病病人心臟結(jié)構(gòu)和功能改善程度較非糖尿病病人差，主要是由于合并2型糖尿病病人心肌負(fù)荷更重，心肌缺血發(fā)生率更高，心肌脂肪和間質(zhì)纖維化組織含量更高及顯著的神經(jīng)體液和自主功能改變[20]，因此，聯(lián)合治療糖尿病和心力衰竭尤為重要。在PROVE-HF試驗(yàn)中2型糖尿病病人服用沙庫巴曲纈沙坦后，心肌重塑改善，生活質(zhì)量提高，主要原因是沙庫巴曲纈沙坦既能阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)，又能抑制腦啡肽酶。①通過抑制RAAS，增加血管緊張素Ⅱ活化，進(jìn)而減弱胰島素抵抗，阻斷血管緊張素Ⅱ 1型受體，可適當(dāng)提高胰島素敏感性，此機(jī)制調(diào)節(jié)葡萄糖代謝作用不顯著。②通過抑制腦啡肽酶增加利鈉肽，促進(jìn)多種血管活性肽分解，如生物活性利鈉肽、緩激肽、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ、胰高血糖素樣肽1等，增加血管活性肽濃度。不僅有助于控制血糖，還能增強(qiáng)脂肪組織的脂質(zhì)動(dòng)員、肌肉氧化能力和脂聯(lián)素釋放，其中脂聯(lián)素與糖尿病性心肌病的病理性心肌重塑呈負(fù)相關(guān)。2型糖尿病病人醛固酮水平升高，可抑制一氧化氮合酶，促進(jìn)炎癥/纖維化，并對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生直接的有害影響。ARB中的纈沙坦通過RAAS降低下游醛固酮的上調(diào)途徑，從而改善心肌損害。相關(guān)研究表明，ARB可抵消腦啡肽酶抑制引起的血管緊張素Ⅱ濃度升高，導(dǎo)致心力衰竭的重塑[20]。在PARADIGM-HF后續(xù)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦治療合并2型糖尿病的HFrEF，對(duì)病人血糖情況的改善優(yōu)于依那普利，表現(xiàn)為較低水平的糖化血紅蛋白[21]。一項(xiàng)為期3年的研究中，沙庫巴曲纈沙坦組中需要開始給予胰島素干預(yù)治療控制血糖的病人，結(jié)果表明，沙庫巴曲纈沙坦不僅顯示出對(duì)心力衰竭的益處，還有利于葡萄糖代謝。在PARADIGM-HF試驗(yàn)中顯示，沙庫巴曲纈沙坦對(duì)血糖控制有積極作用，但與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦未顯著降低新發(fā)糖尿病發(fā)生，這可能是由于該項(xiàng)分析中新發(fā)糖尿病病例數(shù)量較少[22]。沙庫巴曲纈沙坦對(duì)各類心力衰竭合并2型糖尿病病人的相關(guān)研究較少，仍需開展大量臨床研究，以期觀察沙庫巴曲纈沙坦對(duì)心力衰竭合并2型糖尿病病人的療效。

3.3 心力衰竭合并高尿酸血癥 尿酸與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有著緊密的聯(lián)系。心力衰竭合并高尿酸血癥病人心血管疾病發(fā)生率和死亡率呈升高趨勢(shì)[23]。另有研究表明，尿酸水平是全因死亡率、心血管死亡率和心血管事件發(fā)生率的重要預(yù)后指標(biāo)[24-25]。相關(guān)研究指出，慢性心力衰竭現(xiàn)階段主要的治療藥物為利尿劑、RAAS拮抗劑和β受體阻滯劑[26]。長(zhǎng)期大量使用利尿劑可競(jìng)爭(zhēng)性抑制尿酸排泄，導(dǎo)致血容量減少和尿酸重吸收增加。尿酸可增加氧化應(yīng)激，激活炎性細(xì)胞因子，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心室重構(gòu)，促使平滑肌細(xì)胞凋亡，加快慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展[27]，但高尿酸血癥誘發(fā)心力衰竭的機(jī)制尚未明確，其中炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激在心力衰竭的發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。黃嘌呤氧化酶是負(fù)責(zé)嘌呤堿基轉(zhuǎn)化為尿酸的關(guān)鍵酶，是循環(huán)中氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生的主要來源[28-29]。黃嘌呤氧化酶的過度激活可能是高尿酸血癥和心力衰竭病人死亡率、住院率增加的重要原因。高尿酸水平可誘導(dǎo)心肌胰島素抵抗，影響心肌收縮和舒張功能，因此，高尿酸血癥誘導(dǎo)胰島素抵抗可能是心力衰竭的重要病理機(jī)制。PARAGON-HF試驗(yàn)中沙庫巴曲纈沙坦組229例(9.5%)病人和纈沙坦組318例(13.3%)病人，另進(jìn)行了必要的降尿酸治療(包括黃嘌呤氧化酶抑制劑、促排藥物和秋水仙堿等)，表明應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦可在糾正心力衰竭的同時(shí)降低尿酸；應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦降尿酸效果不如使用堿化尿液、促排等藥物，因此，此藥不作為單純治療高尿酸血癥的主要方案[30]。目前，關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦治療各類型心力衰竭合并高尿酸血癥的研究較少，仍需大量臨床數(shù)據(jù)證實(shí)沙庫巴曲纈沙坦的治療價(jià)值。

3.4 心力衰竭合并室性心律失常 約50%的心力衰竭病人可能發(fā)生心源性猝死，常見的原因是發(fā)生室性心動(dòng)過速、心室纖顫，其次是發(fā)生心動(dòng)過緩和無脈電活動(dòng)。有研究顯示，對(duì)120例家庭監(jiān)測(cè)植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)超過18個(gè)月的病人，相較于ACEI/ARB治療，沙庫巴曲纈沙坦可減少室性期前收縮、非持續(xù)性室性心動(dòng)過速(VT)、室性心律失常等[28]。2021年心力衰竭相關(guān)指南將推薦非缺血性病因病人植入ICD的強(qiáng)度從Ⅰ級(jí)降低到Ⅱa級(jí)，并建議在植入設(shè)備前至少進(jìn)行3個(gè)月藥物治療[31]。相關(guān)研究支持了這一觀點(diǎn)，特別是沙庫巴曲纈沙坦對(duì)心臟重構(gòu)有良好的作用，若左室射血分?jǐn)?shù)增加到35%以上，可能無需進(jìn)行ICD[32]。一項(xiàng)小樣本研究證實(shí)沙庫巴曲纈沙坦可降低HFrEF病人發(fā)生室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，從而降低心力衰竭病人死亡率[25]。目前沙庫巴曲纈沙坦對(duì)心律失常的作用機(jī)制尚未明確，仍需研究加以驗(yàn)證。

4 小 結(jié)

沙庫巴曲纈沙坦的臨床價(jià)值已得到充分證實(shí)，其替代傳統(tǒng)藥物治療心力衰竭的療效得以佐證。沙庫巴曲纈沙坦對(duì)心力衰竭常見合并癥，如高血壓、2型糖尿病、高尿酸血癥、心律失常等有卓越的表現(xiàn)。隨著研究不斷深入與更新，沙庫巴曲纈沙坦在諸多方面表現(xiàn)出巨大潛力，有望在臨床實(shí)踐中取得廣泛應(yīng)用。