灸法治療原發(fā)性痛經(jīng)作用機(jī)制的研究進(jìn)展

金鑫悅，黃錦華，尤曉鳳

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建福州 350004）

原發(fā)性痛經(jīng)（Primary dysmenorrhea,PD）是指無器質(zhì)性病變的，在經(jīng)期或經(jīng)期前后發(fā)生的周期性疼痛，多為下腹劇痛，嚴(yán)重者可伴有惡心、嘔吐、出汗等[1]。由于社會生活環(huán)境的改變，近年來PD 的患病率呈逐漸增長的態(tài)勢。近年相關(guān)研究表明，女性在青春期的PD 發(fā)病率可達(dá)69%～84%[2]。作為女性常見病癥，痛經(jīng)給女性的工作生活帶來了嚴(yán)重的影響。國外有報道[3]稱：約有42%的年輕女性因痛經(jīng)造成日?；顒邮芟蓿?7%的女性每月因痛經(jīng)缺少1～2天正常的工作或?qū)W習(xí)。PD 的西醫(yī)治療多采用非甾體抗炎藥或注射前列腺素，但西醫(yī)的治療方式尚存在局限，因此部分西醫(yī)治療無效的患者未能得到及時有效的治療[4]。因此，有必要開展更多的高質(zhì)量基礎(chǔ)研究，探求PD 的病理生理機(jī)制，尋找更好、更安全的治療方法。在PD 的治療方面，傳統(tǒng)中醫(yī)技術(shù)具有獨(dú)特優(yōu)勢，灸法療效好、安全系數(shù)高，可操作性強(qiáng)、治療成本低，在臨床上已有較廣泛的應(yīng)用，但灸法治療PD 的作用機(jī)制尚未完全明確，國內(nèi)已開展一系列相關(guān)研究，本文將在總結(jié)常見的幾種類型灸法治療PD 臨床證據(jù)的基礎(chǔ)上，對灸法治療PD 的機(jī)制研究進(jìn)行綜述，以期為臨床灸法治療PD提供理論依據(jù)。

1 常見灸法

1.1 隔物灸 隔物灸通常是在皮膚和艾柱間隔諸如鹽、生姜、藥物等，然后于相應(yīng)穴位施灸發(fā)揮療效。曾芙英[5]的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)納入80 例患者，對照組使用痛經(jīng)寶顆粒，治療組在此基礎(chǔ)上采用神厥穴施隔鹽灸，于關(guān)元穴施隔姜灸的方式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組在總體有效率、VAS 評分降低程度、主要癥狀評分等方面均優(yōu)于對照組。鄭偉等[6]研究隔藥灸臍療法對于寒凝血瘀型PD 的療效，發(fā)現(xiàn)其能有效改善痛經(jīng)癥狀，緩解抑郁焦慮心境，隔藥灸同丹桂祛癥合劑聯(lián)合使用療效更優(yōu)，今后的研究還可從經(jīng)期不同階段探究隔藥灸對患者心理情緒的影響以及對于PD 其他中醫(yī)證型的療效。

1.2 熱敏灸 熱敏灸是以經(jīng)絡(luò)腧穴理論為指導(dǎo)的特殊灸法，通過刺激敏化態(tài)腧穴，能產(chǎn)生一種或多種特殊灸感，如透熱感、傳熱感、局部不熱遠(yuǎn)部熱等，達(dá)到經(jīng)氣傳導(dǎo)、提高療效的目的[7]。李俊等[8]一項(xiàng)前瞻性研究使用熱敏灸治療PD 患者，觀察患者COX 評分及生活質(zhì)量，治療組較對照組（黃體酮組）痛經(jīng)癥狀及生活質(zhì)量的改善效果更好。劉靜等[9]通過對比熱敏灸最常用的三個穴位（關(guān)元、三陰交、十七椎）的療效，發(fā)現(xiàn)三陰交穴起效最快，十七椎穴最慢，今后可繼續(xù)研究不同單穴或單穴結(jié)合多穴的療效比對，探尋熱敏腧穴的選穴規(guī)律與特性。張清松等[10]的一項(xiàng)研究，在PD 的治療上將熱敏灸與傳統(tǒng)懸灸的療效進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)熱敏灸療效優(yōu)于傳統(tǒng)懸灸，證實(shí)熱敏灸其熱敏化腧穴的擴(kuò)熱、傳熱之效在PD 的治療上具有明顯優(yōu)勢，值得推廣應(yīng)用。

1.3 雷火灸 雷火灸是利用由麝香、沉香、艾絨等多種中草藥制成的灸條進(jìn)行治療的一種懸灸治療形式，是灸法常見的一種。張維維等[11]的一項(xiàng)研究通過觀察治療有效率、患者VAS 評分及兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)論表明雷火灸安全系數(shù)高且能有效治療PD。周論平[12]將90 例PD 患者隨機(jī)分為3 組，采用周期序貫雷火灸的方式，即每個時期選取不同穴位進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)周期序貫雷火灸治療效果顯著，并且優(yōu)于單純雷火灸。未來可進(jìn)一步根據(jù)月經(jīng)周期不同時機(jī)，探尋灸法選穴規(guī)律，靈活擇穴，觀察治療效果。

1.4 督脈灸 督脈灸屬特殊隔物灸的一種，但在取穴上固定采用督脈段的大椎穴至腰俞穴，以施灸范圍廣為特色，可通過多途徑調(diào)動臟腑功能達(dá)到防病治病的目的。莫蘇秀等[13]采用督脈灸治療PD，樣本量84例，隨機(jī)分為兩組，對照組給予西醫(yī)治療及護(hù)理治療，干預(yù)組采用督脈灸治療，發(fā)現(xiàn)督脈灸治療PD 療效確切，且能提升護(hù)理滿意度，治療效果優(yōu)于西醫(yī)治療。羅運(yùn)環(huán)等[14]的一項(xiàng)研究，樣本量65例，干預(yù)組使用督脈灸聯(lián)合溫經(jīng)湯治療寒凝血瘀PD 患者，對照組使用溫經(jīng)湯聯(lián)合艾灸箱，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治療每周期治療后及停藥后3 個月，患者中醫(yī)癥候積分、VAS 評分、COX 評分均下降，干預(yù)組療效優(yōu)于對照組，提示督脈灸療效更高。

由此可見，各類灸法治療PD 已有較為明確的臨床療效，其方式種類靈活多變，安全有效且起效溫和、副作用少，值得推廣應(yīng)用。

2 灸法治療PD的不同機(jī)制

2.1 調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素

2.1.1 降低前列腺素與β-內(nèi)啡肽水平 前列腺素F2α（prostaglandin F2α,PGF2α）可作用于子宮平滑肌的螺旋小動脈，引發(fā)子宮平滑肌痙攣性收縮，導(dǎo)致子宮缺血缺氧而產(chǎn)生疼痛，前列腺素E2（prostaglandin E2,PGE2）則對子宮平滑肌具有松弛的效果，β-EP（β-endorphin,β-EP）是一種可結(jié)合嗎啡受體產(chǎn)生內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)的神經(jīng)激素，β-EP 的升高可舒張血管，緩解子宮肌肉痙攣[15]。林森森等[16]將60 例PD 患者分為A、B 組，兩組均以艾條灸關(guān)元穴，A 組為5次/周期（經(jīng)前5 天至經(jīng)前1 天），B 組為7 次/周期（經(jīng)前5 天至經(jīng)期第2天），結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治療前后PGF2α和PGE2的比值、PGF2α 水平均顯著降低，而PGE2的水平升高，但兩組之間的療效無差異。關(guān)琦等[17]一項(xiàng)研究，病例93 例，隨機(jī)分為兩組，對照組采用單純穴位敷貼，治療組在此基礎(chǔ)給予熱敏灸，結(jié)果證實(shí)隔藥灸治療痛經(jīng)效果顯著且安全性高；熱敏灸治療結(jié)束后，患者血清β-EP、子宮PGE2含量升高，PGF2α 含量降低。秦中銀等[18]的隔藥灸治療痛經(jīng)Wistar 大鼠的研究也得出了相同的結(jié)論。以上研究均體現(xiàn)了灸法治療PD的作用機(jī)制可能與灸法可以通過提高血清β-EP、子宮PGE2含量、降低PGF2α有關(guān)。

2.1.2 調(diào)節(jié)雌二醇與孕酮 現(xiàn)代眾多研究成果已證實(shí)，雌二醇（estradiol,E2）能促進(jìn)PGF2α 的合成并直接作用于子宮肌細(xì)胞，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，一系列分子電生理變化將會促進(jìn)子宮平滑肌收縮痙攣，降低神經(jīng)末梢對各種物理或化學(xué)刺激的痛閾，E2的生物學(xué)效應(yīng)強(qiáng)弱與靶細(xì)胞內(nèi)雌激素受體（estrogen receptor,ER）的水平有著密切的關(guān)系。孕酮（progesterone,PROG）可通過降低雌二醇的活性間接拮抗雌二醇對前列腺素PGF2α 的促進(jìn)合成作用，使PGF2α 生成減少從而緩解痛經(jīng)，同促進(jìn)鎮(zhèn)痛物質(zhì)于血循環(huán)中的合成釋放[19-20]。丁麗萍等[21]使用混元灸治療PD 患者，治療后VAS 評分降低，雌二醇水平降低，孕酮水平提高。范郁山等[22]建立了大鼠的痛經(jīng)模型，使用隔藥灸療法，選取大鼠命門穴，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明隔藥灸能降低痛經(jīng)大鼠雌激素受體ER 表達(dá)，增強(qiáng)的孕酮受體PR表達(dá)，降低E2的生物學(xué)效應(yīng)，提高PROG的生物學(xué)效應(yīng)，抑制子宮痙攣性收縮，減輕疼痛。

2.1.3 降低縮宮素與精氨酸加壓素水平 縮宮素（oxytocin,OT）又名“催產(chǎn)素”，主要具有促進(jìn)子宮平滑肌收縮的功能，從而引起痛經(jīng)，縮宮素亦可誘導(dǎo)前列腺素及細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣離子水平的提高，進(jìn)一步導(dǎo)致子宮平滑肌產(chǎn)生持續(xù)的、強(qiáng)烈的痙攣性收縮[23]。精氨酸加壓素（arginine vasopressin,AVP）與OT 的作用相當(dāng)，可促使子宮平滑肌痙攣性收縮，引發(fā)子宮缺血性疼痛的癥狀。張梅[24]分別在造模后、造膜中艾灸三陰交穴治療痛經(jīng)大鼠，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與對照組（鹽水組）相比，兩組治療均有效，兩組子宮組織中縮宮素受體（OTR）、加壓素受體（VPR）、mRNA 的異常表達(dá)均下降。劉珍珍等[25]艾灸寒凝血瘀痛經(jīng)大鼠三陰交、關(guān)元穴，結(jié)果證實(shí)艾灸可以有效降低痛經(jīng)大鼠子宮OTR的表達(dá)水平，進(jìn)而改善子宮痙攣活動，緩解痛經(jīng)癥狀。李新華等[26]研究不同時機(jī)灸法對痛經(jīng)大鼠的影響，按不同時間段將痛經(jīng)大鼠分為三組，分別為使用縮宮素前（造膜期間第8 天）、使用縮宮素即刻、使用縮宮素前至使用縮宮素即刻，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三個治療組大鼠子宮組織AVP 含量、PGF2α 及PGF2α/PGE2 比值均顯著降低，其中使用縮宮素即刻的效果最好，說明在痛經(jīng)發(fā)生時即可進(jìn)行艾灸，其緩解疼痛的效果最佳。

綜上所述，灸法能夠通過調(diào)節(jié)前列腺素、β-內(nèi)啡肽、E2、PROG 等激素，參與機(jī)體疼痛調(diào)節(jié)機(jī)制，達(dá)到緩解PD疼痛的目的。

2.2 改善免疫功能

2.2.1 調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞水平及比例 痛經(jīng)的產(chǎn)生與免疫系統(tǒng)存在關(guān)聯(lián)，其致痛機(jī)制為導(dǎo)致疼痛的外周損傷可刺激免疫細(xì)胞，免疫細(xì)胞可釋放細(xì)胞因子，細(xì)胞因子則進(jìn)一步對神經(jīng)末梢產(chǎn)生激動，最終中樞神經(jīng)閉合環(huán)路受影響而產(chǎn)生疼痛過敏[27]。孫炳義[28]的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，對PD 患者采用耳穴壓豆聯(lián)合艾灸的方式進(jìn)行干預(yù)，對照組采用單純耳穴壓豆，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治療前后CD4+、CD4+/CD8+均升高，CD8+較治療前下降，但兩組間療效存在差異（P＜0.05），聯(lián)合療法對痛經(jīng)改善效果更加顯著，該試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步表明艾灸治療能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞水平及比例而緩解痛經(jīng)的疼痛過敏。

2.2.2 增強(qiáng)NK 細(xì)胞活性 自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell,NK）廣泛存在于骨骼、脾、胸腺等機(jī)體組織，其是全身免疫系統(tǒng)的重要組成部分之一，同時NK 細(xì)胞還是參與鎮(zhèn)痛調(diào)節(jié)的主要成員之一，故可通過提升NK 細(xì)胞活性來降低機(jī)體的疼痛閾值。陳盼碧等[29]研究隔藥灸干預(yù)痛經(jīng)模型大鼠的療效，痛經(jīng)模型大鼠分為4 組，分別有模型組與空白組，還有隔藥灸和隔淀粉灸組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后隔藥灸和隔臍灸模型大鼠的NK 細(xì)胞水平較空白組顯著升高，模型組大鼠NK 細(xì)胞水平較對照組顯著降低，隔藥灸組的療效對比隔淀粉灸組NK 細(xì)胞升高效果更好。齊爽爽等[30]應(yīng)用艾灸療法干預(yù)痛經(jīng)大鼠模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示艾灸的兩組脾臟重量較空白組和模型組顯著增加，NK 細(xì)胞的活性也明顯提升，同時也發(fā)現(xiàn)灸關(guān)元穴比灸神厥穴的效果更好。上述研究均提示了痛經(jīng)的發(fā)生與NK 細(xì)胞水平有關(guān)，調(diào)節(jié)NK 細(xì)胞的活性可以影響神經(jīng)疼痛的緩解潛能。艾灸療法能通過有效提高機(jī)體NK 細(xì)胞活性，增強(qiáng)免疫力，發(fā)揮其鎮(zhèn)痛的潛能。

由此可見，灸法能夠通過調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)參與PD 的鎮(zhèn)痛過程，從淋巴細(xì)胞、NK 細(xì)胞層面的研究可以得出結(jié)論。

2.3 改善子宮微循環(huán) 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)部的大量微血管呈網(wǎng)絡(luò)狀分布，其在體外則表現(xiàn)為傳統(tǒng)中醫(yī)的經(jīng)絡(luò)分布，每個穴位點(diǎn)均為微循環(huán)開放或聚集之點(diǎn)[31]。相關(guān)研究表明，灸法可使穴區(qū)紅外線輻射軌跡（IRRTM）、微循環(huán)血流灌注量（MBPU）、動脈阻力指數(shù)（RI）、搏動指數(shù)（PI）等微循環(huán)指標(biāo)發(fā)生變化。許金森等[32]通過石墨烯理療設(shè)備灸臍的方式治療PD患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)灸臍可以使患者任脈線上紅外線輻射軌跡變長、變連貫，同時也能使關(guān)元穴區(qū)微循環(huán)血流灌注量升高，表明灸臍療法能夠改善任脈線的微循環(huán)狀況，對氣血不通的經(jīng)絡(luò)進(jìn)行疏通，增強(qiáng)血流通暢度，改善血液淤滯引起的疼痛。施凌佳等[33]應(yīng)用百笑灸治療PD 患者，治療后患者VAS 評分、動脈阻力及搏動、PGF2α 水平均下降，收縮期血液流速指標(biāo)升高。眾多研究顯示，灸法能夠通過經(jīng)絡(luò)上的穴位促進(jìn)PD 患者血管擴(kuò)張，使子宮微循環(huán)得到明顯改善，疏通經(jīng)絡(luò)，達(dá)到理氣通血、化瘀止痛的效果。

2.4 調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng) 馬鳳君等[34]研究臍灸法對痛經(jīng)大鼠的作用，測量穴區(qū)、下丘腦及脊髓的相關(guān)蛋白分子水平，發(fā)現(xiàn)臍灸穴位區(qū)組織的TLR2 蛋白和mRNA 的表達(dá)水平均上升，子宮和中樞神經(jīng)系統(tǒng)TLR2 蛋白及mRNA 的表達(dá)水平下調(diào)，該試驗(yàn)更加強(qiáng)調(diào)了灸法對于穴區(qū)的直接作用產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效果，即艾灸的靶點(diǎn)啟動效應(yīng)。周星辰[35]利用靜息態(tài)功能成像技術(shù)，觀察熱敏灸優(yōu)勢病種PD 患者的熱敏態(tài)關(guān)元穴在艾灸前后的腦部成像情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)熱敏灸對中樞神經(jīng)存在調(diào)控作用，觀察發(fā)現(xiàn)與情感鎮(zhèn)痛密切相關(guān)的前額葉系統(tǒng)最為活躍。以上研究從神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控方面探究艾灸療法的作用機(jī)制，中樞神經(jīng)調(diào)控的機(jī)制研究特別是從神經(jīng)影像學(xué)角度的研究目前關(guān)于還較少，仍有待今后進(jìn)一步深入探討。

2.5 調(diào)控相關(guān)離子通道 相關(guān)研究表明，艾灸發(fā)揮作用的機(jī)制可能是艾灸的物理溫度刺激影響了溫度敏感型瞬時受體勢（transient receptor potential,TRP）通道，而TRP 通道又是參與痛覺形成與傳導(dǎo)的重要離子通道[36]。有研究[37-38]測量艾灸后的痛經(jīng)大鼠子宮多種TRPV 蛋白水平及mRNA 水平，發(fā)現(xiàn)艾灸神厥穴能降低多種TRPV 蛋白及mRNA 在子宮組織中的病理性表達(dá)，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。同時研究[38]發(fā)現(xiàn)色甘酸鈉對穴區(qū)肥大細(xì)胞（mast cell,MC）的抑制作用減弱了灸法的鎮(zhèn)痛療效，說明MC在隔藥灸臍療下調(diào)TRPV的過程中具有重要作用。

3 總結(jié)

灸法簡單易行、副作用小、種類方式靈活多變、應(yīng)用廣泛，具有廣闊的應(yīng)用前景。本文闡述了灸法治療PD 的臨床證據(jù)，并在此基礎(chǔ)上對灸法治療PD的作用機(jī)制進(jìn)行了歸納總結(jié)，雖然已經(jīng)有了初步結(jié)論，但灸法治療PD 的機(jī)制學(xué)研究仍處在探索階段，未來仍有問題需要進(jìn)一步完善。

第一，對于前列腺激素的研究主要集中于PGF2α 和PGE2，對于其他幾種前列腺激素相關(guān)機(jī)制的研究還比較少；第二，信號通路、中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控特別是從影像學(xué)角度探討灸法治療PD 的機(jī)制學(xué)研究還比較少見；第三，大多數(shù)關(guān)于灸法治療PD 的臨床研究，不同類型灸法的選穴、用量、月經(jīng)周期節(jié)點(diǎn)均有所區(qū)別，尚未形成統(tǒng)一、規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)，因此對于灸法治療PD 機(jī)制研究也存在差異性。第四，在中醫(yī)證型的選擇上，大多數(shù)研究集中于寒凝血瘀型，缺乏對其他證型的辨證治療研究。

今后艾灸治療PD 的相關(guān)機(jī)制研究范圍可以更加寬泛，可從信號通路、蛋白分子水平、中樞神經(jīng)調(diào)控、神經(jīng)影像學(xué)等角度繼續(xù)深入研究；同時，在臨床試驗(yàn)方面可以繼續(xù)研究不同類型灸法間的療效對比，明確穴位搭配方案、療程、灸量、藥物選擇、辨證論治等相關(guān)因素，擴(kuò)大樣本量，為確定科學(xué)規(guī)范、行之有效的灸法治療方案和闡明其作用機(jī)制奠定基礎(chǔ)。