前列腺特異性膜抗原PET/MR 在前列腺癌診斷中的研究進(jìn)展

谷振勇 程超 左長(zhǎng)京

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200433

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性泌尿生殖系統(tǒng)的常見(jiàn)惡性腫瘤，最新的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在北美男性新發(fā)癌癥患者中，PCa 的發(fā)病率已經(jīng)躍居到第1 位[1]。盡管PCa 在我國(guó)男性癌癥患者中的發(fā)病率僅居第6 位，但是多數(shù)患者在首診時(shí)已處于中晚期，失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。隨著前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）篩查的積極開(kāi)展以及人口老齡化的加劇，我國(guó)PCa 的發(fā)病率呈逐步上升趨勢(shì)[2]。早期診斷和正確評(píng)估疾病分期對(duì)臨床治療方案的選擇和患者的遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要的臨床意義。

PSA 篩查、MRI、CT、經(jīng)直腸超聲等均是檢測(cè)和診斷PCa 的重要手段。盡管有研究結(jié)果顯示，單純依靠PSA 篩查會(huì)造成過(guò)度診療，影響患者整體生活質(zhì)量，且缺少總體生存率的獲益[3]，但PSA 篩查的確提高了PCa 的檢出率，尤其是對(duì)局限性、侵襲性較低的腫瘤類(lèi)型。多參數(shù)磁共振成像（multiparametric magnetic resonance imaging，mpMRI）的T2加權(quán)像上致密的腫瘤組織的典型表現(xiàn)為低信號(hào)，在彌散加權(quán)成像上為高信號(hào)，表觀彌散系數(shù)下降。CT 作為針對(duì)組織密度不同進(jìn)行成像的設(shè)備，在PCa 的成像對(duì)比度及病灶的檢出方面表現(xiàn)較差。對(duì)于淋巴結(jié)的評(píng)估，CT 及MRI主要通過(guò)其長(zhǎng)徑和形態(tài)間接評(píng)估淋巴結(jié)侵犯及分期，在檢測(cè)盆腔區(qū)域的陽(yáng)性結(jié)節(jié)時(shí)靈敏度較低[4]。經(jīng)直腸超聲也常用于PCa 的初步篩查，但其常與急慢性炎癥的低回聲區(qū)難以鑒別。PCa 的最終確診仍然取決于組織病理學(xué)檢查結(jié)果，即經(jīng)前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)第2.1 版（PI-RADS v2.1）系統(tǒng)評(píng)估后，在超聲或mpMRI 引導(dǎo)下行穿刺活檢術(shù)。

前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）作為一種新型的分子靶點(diǎn)，在超過(guò)90%的PCa 的原發(fā)和轉(zhuǎn)移性病灶中高度表達(dá)。隨著PET 的廣泛應(yīng)用，PSMA PET 顯像在臨床上的應(yīng)用越來(lái)越多，其對(duì)PCa 的檢出率可達(dá)到95%，并隨著腫瘤分期和分級(jí)的提高以及PSA 水平的升高而升高[5]。一體化 PSMA PET/MR 新技術(shù)的應(yīng)用，將PET 高靈敏度的功能信息與MRI 優(yōu)良的軟組織分辨率相結(jié)合，理論上具有優(yōu)于PET/CT 的潛在應(yīng)用價(jià)值。本文就PSMA PET/MR 在PCa 診斷中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 常用的PSMA 正電子顯像劑

PSMA 是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面均可表達(dá)，正常前列腺組織中PSMA 表達(dá)最低，其次是局限性PCa 和激素難治性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，表達(dá)最高的是PCa 局部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，PSMA 的表達(dá)與腫瘤的分期和分級(jí)以及復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)[6-7]。盡管PSMA也可在一些正常器官組織（如頜下腺、腮腺、十二指腸等）及某些其他腫瘤（如移行細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、結(jié)腸癌等）表面表達(dá)[8]，但在PCa 的主要關(guān)注區(qū)域（前列腺、淋巴結(jié)和骨骼）中有非常高的T/NT 值，可根據(jù)SUVmax等指標(biāo)來(lái)區(qū)分陽(yáng)性病灶與生理性攝取。PSMA 膜外化學(xué)基團(tuán)可連接功能不同的各種配體，膜內(nèi)基團(tuán)可啟動(dòng)細(xì)胞的內(nèi)吞反應(yīng)[9]，由于與PSMA 膜外基團(tuán)特異性相連的放射性配體的性質(zhì)各不相同，合成的顯像劑也表現(xiàn)出不同的代謝及顯像特點(diǎn)。

1.1 68Ga 標(biāo)記PSMA PET 顯像劑

68Ga 通常由68Ge/68Ga 發(fā)生器制備獲得，其物理性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定，但是由于發(fā)生器每日產(chǎn)能有限，且68Ga 的半衰期僅為68 min，臨床操作時(shí)間窗短，因此不適合遠(yuǎn)距離配送。目前臨床應(yīng)用最廣泛的PSMA 配體是68Ga-PSMA-11，也稱(chēng)68Ga-PSMA-HBED-CC（HBED-CC 為N,N'-雙[2-羥基-5-（羧基乙基）芐基]乙二胺-N,N'-二乙酸），它是一種非常有效和穩(wěn)定的放射性金屬螯合劑，可以在室溫下快速完成放射性標(biāo)記，且主要經(jīng)腎臟排泄。臨床研究結(jié)果表明，68Ga-PSMA-11在PCa 的病灶定位、淋巴結(jié)分期、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移檢測(cè)等方面均有較出色的表現(xiàn)[10]。但是HBED-CC 對(duì)治療用金屬核素的絡(luò)合穩(wěn)定性欠佳，而內(nèi)照射治療需要含有1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）環(huán)形螯合劑的PSMA-617和PSMA-I&T 配體，由于兩者具有與PSMA-11 相似的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和臨床表現(xiàn)[11]，且可被68Ga、177Lu 等診療一體化核素快速標(biāo)記，因此，在未來(lái)的放射性配體療法中具有較好的應(yīng)用前景[12]。

1.2 18F 標(biāo)記PSMA PET 顯像劑

18F 由回旋加速器生產(chǎn)，半衰期相對(duì)較長(zhǎng)（110 min），便于經(jīng)商業(yè)化集中生產(chǎn)后配送，且其能量適中，具有更好的固有空間分辨率，生成的PET 圖像較為柔和。2-（3-（1-羧基-5-（（6-18F-吡啶-3-羰基）-氨基）-戊基）-脲基）-戊二酸（2-(3-(1-carboxy-5-((6-18F-fluoro-pyridine-3-carbonyl)-amino)-pentyl)-ureido)-pentanedioic acid，18F-DCFPyL）作為18F-PSMA 的第二代顯像劑，較第一代顯像劑N-（N-（（S）-1,3-二羧基丙基）氨基甲?；?4-18F-L-半胱氨酸（18F-DCFBC）表現(xiàn)出更高的PSMA 親合力和更低的血池本底。在一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性PCa的多中心研究中，18F-DCFPyL 對(duì)PCa 的檢出率可達(dá)到59%～66%[13]。18F-PSMA-1007 是基于PSMA-617 改造合成的化合物。Zhou 等[14]的研究結(jié)果顯示，18F-PSMA-1007 較18F-FDG表現(xiàn)出一定的優(yōu)越性，PCa 對(duì)18F-PSMA-1007 的攝取比18F-FDG 顯著增加，因此18F-PSMA-1007 對(duì)PCa 的檢出率更高。在檢測(cè)PCa 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)方面，18F-PSMA-1007 也顯示出較高的靈敏度和特異度，Sprute 等[15]的研究結(jié)果顯示，18F-PSMA-1007 對(duì)于短徑＞3 mm 的PCa 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的檢測(cè)靈敏度為85.9%，特異度為99.5%，這與已發(fā)表的68Ga 標(biāo)記PSMA 顯像劑的現(xiàn)有數(shù)據(jù)相當(dāng)[16]。Kuten 等[17]對(duì)16 例中高風(fēng)險(xiǎn)PCa 患者同時(shí)行18F-PSMA-1007 及68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像，并行頭對(duì)頭比較，結(jié)果顯示2 種顯像劑對(duì)PCa 原發(fā)灶中的優(yōu)勢(shì)病灶均顯示良好，相比之下18F-PSMA-1007 的優(yōu)勢(shì)更明顯，其比68Ga-PSMA-11 多顯示了4 個(gè)高攝取病灶（根治性手術(shù)后的組織病理學(xué)檢查結(jié)果提示，其中3 個(gè)為Gleason評(píng)分為3 分的低級(jí)別PCa、1 個(gè)為慢性炎癥）。18F-PSMA-1007的排泄幾乎完全通過(guò)肝膽途徑，對(duì)泌尿系統(tǒng)的影響小，有助于評(píng)估PCa 對(duì)膀胱、尿道等周?chē)Y(jié)構(gòu)的侵犯情況[18]，這種獨(dú)特的代謝特性有助于減少泌尿系統(tǒng)顯像劑積聚對(duì)檢測(cè)復(fù)發(fā)性PCa 的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和貼近膀胱的局部復(fù)發(fā)的影響[19]。但是也正因?yàn)檫@樣的代謝特性，導(dǎo)致18F-PSMA-1007 在良性組織（如肝臟、自主神經(jīng)節(jié)等）中的異常濃聚可能造成假陽(yáng)性結(jié)果，影響正確判讀[20]。另外，肝臟生理性高攝取也可能會(huì)影響對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移灶的檢測(cè)，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性PCa 診斷的假陰性[21]。

2 PSMA PET/MR 在PCa 原發(fā)灶檢出中的價(jià)值

PSMA PET/MR 將PET 和MRI 的優(yōu)勢(shì)結(jié)合，可提供更優(yōu)的診斷信息。Metser 等[22]分別比較了18F-DCFPyL PET、mpMRI 和18F-DCFPyL PET/MR 對(duì)疑似PCa 患者的診斷效能，在55 例低風(fēng)險(xiǎn)患者中，18F-DCFPyL PET 的靈敏度較mpMRI高，但是特異度較低，18F-DCFPyL PET/MR 對(duì)前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（PI-RADS）評(píng)分≥3 分的臨床顯著性PCa 的診斷效能優(yōu)于mpMRI。Park 等[23]在前瞻性研究中對(duì)33 例擬行PCa 根治術(shù)的患者行mpMRI 與68Ga-PSMA-11 PET/MR顯像，結(jié)果顯示二者對(duì)PCa 原發(fā)灶檢測(cè)的靈敏度分別為79%和100%，并且證實(shí)了PCa 病灶對(duì)68Ga-PSMA-11 的攝取劑量與PSA 水平和腫瘤體積相關(guān)。由于超聲引導(dǎo)下活檢對(duì)臨床顯著性PCa 的診斷靈敏度欠佳，F(xiàn)erraro 等[24]評(píng)估了68Ga-PSMA-11 PET/MR 在檢測(cè)PCa 及引導(dǎo)穿刺中的價(jià)值，結(jié)果顯示68Ga-PSMA-11 PET/MR 對(duì)臨床顯著性PCa 有較高的檢出率（62%），基于病例角度分析的靈敏度、特異度、陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確率分別為96%、81%、93%、89%和90%。綜上，PSMA PET/MR 在未來(lái)可能成為PCa 定位和分期的最佳診斷手段，至于其是否能在某些情況下代替有創(chuàng)的穿刺活檢，則需要更多的前瞻性研究來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

3 PSMA PET/MR 在PCa 分期中的價(jià)值

PCa 腫瘤范圍和精囊腺侵犯的評(píng)估，對(duì)制定治療計(jì)劃及評(píng)估預(yù)后至關(guān)重要，因?yàn)榍傲邢侔ず途蚁偾址富颊咧委熀髲?fù)發(fā)以及淋巴結(jié)和骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高。有研究結(jié)果顯示，68Ga-PSMA PET 對(duì)精囊腺受累PCa 的檢測(cè)具有較高的準(zhǔn)確率（86%），在經(jīng)活檢證實(shí)的PCa 患者中，68Ga-PSMA PET識(shí)別前列腺與周?chē)芾劢M織的靈敏度和特異度分別為67%和92%[25]。然而Muehlematter 等[26]回顧性分析了40 例因疑似PCa 而接受mpMRI 及68Ga-PSMA PET/MR 顯像的患者，結(jié)果顯示68Ga-PSMA PET/MR 與mpMRI 在中高風(fēng)險(xiǎn)PCa 患者的局部分期中表現(xiàn)相似（AUC 分別為0.75 和0.67，P=0.08），68Ga-PSMA PET/MR 對(duì)精囊腺外疾病的檢測(cè)靈敏度較mpMRI 升高（分別為50%和35%），但68Ga-PSMA PET/MR的特異度略有降低（分別為94%和98%），結(jié)果的差異可能與2 項(xiàng)研究中的樣本量不同有關(guān)。為了明確PSMA PET/MR在PCa 分期中的診斷效能，仍需要進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究分析。

在淋巴結(jié)的檢測(cè)方面，PSMA PET/MR 比mpMRI 的準(zhǔn)確率更高，前者不僅能提供詳細(xì)的解剖信息，還可借助PET圖像為盆腔淋巴結(jié)清掃的具體范圍提供指導(dǎo)[27]。在骨轉(zhuǎn)移的診斷方面，Husseini 等[28]檢索分析了來(lái)自13 個(gè)PET/MR中心的關(guān)于PET/MR 在原發(fā)性惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移灶中應(yīng)用的文獻(xiàn)，結(jié)果顯示PET/MR 非常適合用于評(píng)估惡性腫瘤的骨骼受累情況。Grubmuller 等[10]發(fā)現(xiàn)，PSMA PET/MR 為原發(fā)性PCa 患者提供了可靠的TNM 分期，改變了約28.7%最初計(jì)劃進(jìn)行PCa 根治術(shù)的患者的臨床治療方案。

4 PSMA PET/MR 在PCa 生化復(fù)發(fā)中的應(yīng)用價(jià)值

一般將PCa 根治術(shù)后，在影像學(xué)檢查陰性的前提下，連續(xù)2 次PSA≥0.2 ng/ml 定義為PCa 根治術(shù)術(shù)后生化復(fù)發(fā)。MRI 作為PCa 局部復(fù)發(fā)的檢查方法，其靈敏度約為82%[29]。近年的研究結(jié)果表明，PSMA PET 比常規(guī)方法在PCa 復(fù)發(fā)檢測(cè)中具有更高的靈敏度和特異度，尤其是與PSA 水平具有很強(qiáng)的相關(guān)性，PSMA PET 在不同PSA 水平PCa 患者復(fù)發(fā)診斷中的靈敏度分別為55%～60% （PSA 為0.2～0.5 ng/ml）、72%～75% （PSA 為0.5～1.0 ng/ml）、93% （PSA 為1.0～2.0 ng/ml）和97%（PSA＞2.0 ng/ml），相較其他檢查，PSMA PET 在PSA水平非常低（＜0.2 ng/ml）的患者中的靈敏度也很高，約為44%[30]。對(duì)于淋巴結(jié)受累的評(píng)估，PET/MR 比PET/CT 的靈敏度略高，可能是因?yàn)镻ET/MR 的檢測(cè)時(shí)間延長(zhǎng)導(dǎo)致顯像劑積累時(shí)間更長(zhǎng)所致[31-32]。而在PSA＜0.5 ng/ml 的PCa 患者中，68Ga-PSMA-11 PET 使28%的生化復(fù)發(fā)PCa 患者的放療計(jì)劃發(fā)生變化，雖然這些接受治療的患者的長(zhǎng)期臨床結(jié)果仍需觀察，但是可以看出68Ga-PSMA-11 PET 是指導(dǎo)該組患者放療的重要工具[33]。目前PSMA PET 用于PCa 局部復(fù)發(fā)的檢測(cè)已經(jīng)被歐洲泌尿協(xié)會(huì)指南[34]推薦。Jansen 等[35]的研究結(jié)果表明，在放療后患者的隨訪中，盡管未達(dá)到生化復(fù)發(fā)的閾值，但是大多數(shù)（84%）患者利用PSMA PET 及早地檢測(cè)到了PCa 復(fù)發(fā)。

5 PSMA PET/MR 在PCa 治療反應(yīng)評(píng)估中的價(jià)值

PCa 作為一種進(jìn)展緩慢且極具異質(zhì)性的惡性腫瘤，不同疾病階段和病理類(lèi)型的PCa 可能需要選擇不同的治療方案，例如早期腺泡腺癌可選用PCa 根治術(shù)或局部放療，進(jìn)展期可選用內(nèi)分泌去勢(shì)治療；非腺泡腺癌就需要根據(jù)具體病理類(lèi)型來(lái)選擇治療方案。而且高達(dá)40%的早期PCa 患者可出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)甚至發(fā)展成為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗型前列腺癌（mCRPC），所能選用的治療方案包括免疫治療、激素（雄激素合成抑制劑、雄激素受體阻滯劑）治療、化療及放射性核素治療，由此可見(jiàn)評(píng)估PCa 的治療反應(yīng)非常重要且復(fù)雜，早期診斷、精準(zhǔn)分期并定期規(guī)范的復(fù)查將對(duì)PCa 患者的臨床管理起到重要作用。

傳統(tǒng)成像技術(shù)多在治療后懷疑復(fù)發(fā)時(shí)應(yīng)用（而不是治療反應(yīng)評(píng)估），且均存在一定的局限性，例如MRI 的特異度低、CT 對(duì)正常大小淋巴結(jié)的靈敏度低、全身骨掃描的空間分辨率低。目前關(guān)于PSMA PET/MR 評(píng)估PCa 治療反應(yīng)的早期數(shù)據(jù)相對(duì)較少。在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗型前列腺癌（mCRPC）患者中，PSMA 在侵襲性和轉(zhuǎn)移性PCa 中過(guò)度表達(dá)[36]的這一特征賦予了68Ga-PSMA-11 評(píng)估疾病進(jìn)展的能力。Bakht等[37]的研究結(jié)果表明，雄激素剝奪治療可以顯著增加PCa病灶PSMA 的表達(dá)，因此，核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師在對(duì)接受雄激素剝奪治療的患者進(jìn)行PSMA PET 顯像評(píng)估時(shí)，必須考慮這種上調(diào)因素，而何時(shí)可以正確評(píng)估激素治療反應(yīng)將需要進(jìn)一步的前瞻性研究來(lái)探索。在新藥療效評(píng)估方面，Tosco 等[38]對(duì)42 例中高危PCa 患者進(jìn)行了隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，采用PSMA PET/MR 分別評(píng)估了“新型雄激素抑制劑+促黃體激素釋放激素激動(dòng)劑”組和“安慰劑+促黃體激素釋放激素激動(dòng)劑”組治療前后的ROI 體積變化，結(jié)果證實(shí)了新型雄激素抑制劑+促黃體激素釋放激素激動(dòng)劑治療的抗腫瘤作用。在放療、化療和放射性核素治療中，PSMA 的表達(dá)與疾病狀態(tài)和治療效果直接相關(guān)，需要制定標(biāo)準(zhǔn)化PSMA PET/MR評(píng)估治療反應(yīng)的報(bào)告[39]。以上治療反應(yīng)的評(píng)估僅根據(jù)PSMA 配體攝取的增減，但還有一種情況是在治療過(guò)程中部分PCa 細(xì)胞PSMA 的表達(dá)減少[40]，并變得更加去分化。Chen 等[41]的研究結(jié)果表明，這種不表達(dá)PSMA 的病灶往往伴隨FDG 的明顯攝取并預(yù)示著不良的預(yù)后，需要及時(shí)修改治療方案。結(jié)合我們?cè)谂R床工作中遇到的不表達(dá)PSMA病灶的特點(diǎn)，在不考慮雙示蹤劑顯像的前提下，異常的MRI信號(hào)可以幫助我們檢測(cè)到不良預(yù)后病灶。綜上，盡管PSMA PET/MR 用于評(píng)估PCa 治療反應(yīng)具有巨大的潛力和令人鼓舞的初步結(jié)果，但仍需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，并改進(jìn)PET 和MRI 的定量算法[42-43]。

6 PSMA PET/MR 與PSMA PET/CT 的比較

在多項(xiàng)研究比較中，PSMA PET/MR 盡管與PSMA PET/CT 的陽(yáng)性檢出率的一致性很高，但無(wú)論是在分期還是再分期方面，前者均稍?xún)?yōu)于后者，且PET/MR 的有效劑量比PET/CT 低79.7%（72.6%～86.2%）[44-45]。Guberina 等[46]的研究結(jié)果顯示，PET/MR 檢測(cè)PCa 根治術(shù)后復(fù)發(fā)的靈敏度為98.8%，高于PET/CT（93.2%），這可能是因?yàn)槎鄠€(gè)MRI 序列信號(hào)可鑒別放射性顯像劑聚集的假陽(yáng)性。Domachevsky等[47]對(duì)140 例PCa 患者進(jìn)行前瞻性研究，評(píng)估了PSMA PET/MR 與PSMA PET/CT 在病灶檢出中的一致性，結(jié)果顯示二者對(duì)于前列腺內(nèi)病灶（K=0.85）、盆腔淋巴結(jié)（K=0.98）及骨轉(zhuǎn)移（K=0.76）的一致性均較好，而PSMA PET/MR 在前列腺包膜侵犯（K=0.25）及精囊腺受累（K=0.31）的檢出方面優(yōu)于PET/CT，這可能是因?yàn)镸RI 具有較高的軟組織分辨率。盡管PSMA PET/MR 在某些方面優(yōu)于PSMA PET/CT，但其成本較高、掃描時(shí)間較長(zhǎng)（約60 min）、肺部病變可見(jiàn)度低，另外在選擇時(shí)還需考慮患者舒適度及禁忌證等因素。Qin 等[48]的研究得出結(jié)論：建議所有患者先行PET/CT掃描，如發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)和（或）骨轉(zhuǎn)移，則可診斷為晚期PCa，無(wú)需再行PET/MR，否則需進(jìn)行盆腔PET/MR 延遲掃描，以進(jìn)一步評(píng)估前列腺、周?chē)M織受累及小淋巴結(jié)情況。

綜上所述，PSMA PET/MR 整合了PSMA 特異性PET探針和mpMRI 二者的優(yōu)勢(shì)，在PCa 的臨床研究中顯示出較高的診斷效能。目前，PSMA PET/MR 尚處于臨床探索階段，其臨床價(jià)值和優(yōu)勢(shì)還需要進(jìn)一步的、大樣本量的臨床研究數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明谷振勇負(fù)責(zé)命題的提出、文獻(xiàn)的查閱、綜述的撰寫(xiě)與修改；程超負(fù)責(zé)綜述寫(xiě)作框架的設(shè)計(jì)、綜述的審閱；左長(zhǎng)京負(fù)責(zé)命題的提出、綜述的審閱與最終版本的修訂