2型糖尿病骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制

易茜璐，張麗娟

（上海市松江區(qū)中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 201600）

糖尿病是一組以長期慢性高血糖為特征的臨床綜合征。長期高血糖可損害全身各個(gè)系統(tǒng)，患者可出現(xiàn)心腦血管、眼部、腎臟、神經(jīng)等多發(fā)病變，導(dǎo)致器官功能障礙和衰竭。近年來研究表明骨骼亦是糖尿病的受累器官之一。隨著社會(huì)發(fā)展和生活方式轉(zhuǎn)變，自20世紀(jì)80年代以來，我國成人糖尿病患病率急劇升高。2010年慢性病調(diào)查結(jié)果顯示，中國成年人中糖尿病患病率已達(dá)到11.6%，估計(jì)糖尿病患病例數(shù)高達(dá)1.14億，其中90%以上為2型糖尿病[1]。流行病學(xué)研究顯示，與普通人群相比，2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病率和骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)性明顯增加[2]。骨質(zhì)疏松患者臨床可表現(xiàn)為骨痛和肌無力，嚴(yán)重者可發(fā)生骨折，患者常有活動(dòng)受限，而糖尿病合并骨折者更易并發(fā)感染或器官衰竭而導(dǎo)致死亡。因此，2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松現(xiàn)已成為不容忽視的公共健康問題，亟需關(guān)注。引起2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松的原因復(fù)雜，涉及多種病理生理異常，本文就相關(guān)機(jī)制作闡述。

1 2型糖尿病骨質(zhì)疏松的可能機(jī)制

1.1 高血糖狀態(tài)正常成熟骨的代謝主要以骨重建的方式進(jìn)行，成骨細(xì)胞主導(dǎo)的骨形成和破骨細(xì)胞主導(dǎo)的骨吸收處在動(dòng)態(tài)平衡之中，當(dāng)骨吸收超過骨形成則會(huì)發(fā)生骨量減少以致骨質(zhì)疏松。2型糖尿病患者存在碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)的代謝紊亂，同時(shí)亦會(huì)導(dǎo)致包括鈣、磷代謝在內(nèi)的電解質(zhì)失衡。高血糖會(huì)引起滲透性利尿，使尿液中鈣、磷排泄增加，引起血鈣、血磷濃度降低，低血鈣可刺激甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素（PTH），而PTH分泌增加可加速骨轉(zhuǎn)換，降低骨密度。

另外，高糖毒性可直接影響成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的分化和功能。研究觀察到在2型糖尿病患者的血清中，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）向成骨細(xì)胞分化的過程受到抑制[3]。近期研究也顯示慢性高血糖可下調(diào)和抑制轉(zhuǎn)錄因子ETS1（ETS1）表達(dá)而影響成骨細(xì)胞的分化及增殖[4]。高血糖還會(huì)造成成骨細(xì)胞能力減弱，骨礦化質(zhì)量下降。一項(xiàng)在新診斷2型糖尿病患者中的研究顯示，糖尿病患者血清中I型前膠原蛋白氨基末端肽（PINP）、骨鈣素（OCN）水平較低，且與糖化血紅蛋白（HbA1c）水平呈負(fù)相關(guān)，提示高血糖可能導(dǎo)致成骨細(xì)胞成熟和骨形成受損[5]。破骨細(xì)胞的體外研究則顯示[6]，高血糖可減少破骨細(xì)胞數(shù)量、抑制破骨細(xì)胞生成，并降低其活性。上述改變可使骨轉(zhuǎn)換異常，骨微結(jié)構(gòu)紊亂，骨質(zhì)量下降，從而發(fā)生骨質(zhì)疏松乃至骨折。

1.2 晚期糖基化終末產(chǎn)物生成增加在持續(xù)高血糖環(huán)境影響下，過量葡萄糖通過非酶化反應(yīng)與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等大分子相互作用形成Schiff堿，后者經(jīng)過脫水、分子結(jié)構(gòu)重排等，產(chǎn)生穩(wěn)定的共價(jià)交聯(lián)產(chǎn)物，最終晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）大量產(chǎn)生和積蓄。AGEs參與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變等多種慢性并發(fā)癥的發(fā)病過程。研究表明AGEs亦是2型糖尿病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的重要原因。AGEs在骨基質(zhì)中的積蓄改變了其中蛋白質(zhì)的物理性能，如骨膠原蛋白、層粘連蛋白等，導(dǎo)致富有彈性的膠原蛋白纖維脆性增加，韌度下降，骨強(qiáng)度降低[7]。

其次，AGEs可通過抑制骨髓BMSCs增殖、分化，影響成骨和破骨細(xì)胞間的平衡穩(wěn)態(tài)，從而造成骨質(zhì)疏松。BMSCs具有多向分化潛能，BMSCs向成骨細(xì)胞分化過程中有多種細(xì)胞因子及信號通路參與調(diào)節(jié)，如絲裂原激活蛋白激酶通路、Wnt通路等。AGEs能夠抑制BMSCs增殖及分化。其通過直接作用和受體介導(dǎo)兩種途徑作用于BMSCs：直接作用可誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)分子結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變，受體介導(dǎo)則是AGEs發(fā)揮作用的主要途徑。體外研究發(fā)現(xiàn)AGEs通過與其受體（RAGE）相作用，經(jīng)Wnt/β-catenin信號通路抑制BMSCs成骨分化[8]。此外，AGEs可抑制成骨細(xì)胞的增殖、分化及礦化，誘導(dǎo)其凋亡，且可引起成骨細(xì)胞中RAGE表達(dá)增加。而下調(diào)RAGE表達(dá)，并抑制RAGE介導(dǎo)的線粒體通路，可防止AGEs誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞凋亡[9]。AGEs還可顯著減少核因子-κB（NF-κB）配體誘導(dǎo)的骨髓巨噬細(xì)胞中多核細(xì)胞的形成，且呈劑量依賴性，并抑制巨噬細(xì)胞中破骨細(xì)胞特異性基因表達(dá)，提示AGEs可能通過低骨轉(zhuǎn)化率導(dǎo)致骨質(zhì)量惡化及骨脆性增加[10]。因此未來AGEs拮抗劑可能是2型糖尿病抗骨質(zhì)疏松治療的新方向之一。

1.3 胰島素抵抗和胰島素缺乏胰島素抵抗及胰島素缺乏是2型糖尿病發(fā)病的重要病理生理基礎(chǔ)。2型糖尿病在病程早期可表現(xiàn)為胰島素抵抗為主，隨著病情進(jìn)展，胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰竭，疾病中后期胰島素缺乏的問題日益突出。胰島素是體內(nèi)促進(jìn)合成代謝的關(guān)鍵激素，胰島素及其信號通道對調(diào)節(jié)骨代謝的作用至關(guān)重要。

2型糖尿病早期患者體內(nèi)的胰島素水平不低，甚至升高，且常與伴隨的肥胖帶來的高體重指數(shù)對骨密度有正向作用，但近來多項(xiàng)研究表明胰島素抵抗對骨代謝有負(fù)面影響，使骨強(qiáng)度降低。骨小梁評分（TBS）是一種間接評估骨骼質(zhì)量的方法。低TBS反映了骨質(zhì)量降低和骨微結(jié)構(gòu)受損。在一項(xiàng)日本人群中開展的研究顯示，TBS與高血糖和胰島素抵抗負(fù)相關(guān)[11]。Razny等發(fā)現(xiàn)有胰島素抵抗的肥胖受試者Wnt信號抑制劑表達(dá)顯著增加并下調(diào)成骨細(xì)胞分化Wnt/β-catenin通路的關(guān)鍵因子[12]。胰島素抵抗是一種慢性炎癥狀態(tài)，脂肪組織、骨骼肌可分泌促炎癥因子，包括白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等。這些炎癥因子被認(rèn)為是骨代謝的負(fù)調(diào)控因子，可刺激破骨細(xì)胞成熟和活化而引起骨代謝異常，導(dǎo)致骨量流失[13]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，TNF-α可通過上調(diào)骨硬蛋白引起骨丟失[14]。骨硬蛋白主要由成骨細(xì)胞分泌，通過增強(qiáng)磷酸激酶-3磷酸化對Wnt/β-catenin信號通路起抑制作用，導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換水平下降。體外研究則發(fā)現(xiàn)TNF-α通過抑制Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（RUNX2）的表達(dá)而影響成骨細(xì)胞的分化成熟。肥胖及胰島素抵抗還和低脂聯(lián)素等脂肪因子水平異常相關(guān)。脂聯(lián)素是由脂肪組織產(chǎn)生的一種內(nèi)源性生物多肽。研究表明脂聯(lián)素在骨代謝中發(fā)揮重要作用，其可通過抑制NF-κB和p38信號通路而減少破骨細(xì)胞的生成和骨吸收[15]。但胰島素抵抗對骨代謝的負(fù)性作用可能會(huì)被高胰島素血癥及高體重指數(shù)所掩蓋。這或許是2型糖尿病患者骨微結(jié)構(gòu)受損，在較高骨密度下亦可發(fā)生骨折的原因之一。

隨著2型糖尿病病程的進(jìn)展，胰島素分泌不足逐漸凸顯。胰島素對成骨細(xì)胞有直接作用，在成骨細(xì)胞表面存在胰島素受體，胰島素可刺激成骨細(xì)胞分化與增殖，并促進(jìn)成骨細(xì)胞葡萄糖攝取、骨膠原產(chǎn)生及骨鈣素合成。故而當(dāng)胰島素缺乏時(shí)，成骨細(xì)胞數(shù)量減少且活性降低，骨基質(zhì)合成障礙，骨形成減少，可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。體外研究顯示，在成骨細(xì)胞中葡萄糖的攝取和氧化取決于胰島素依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Glut4），去除Glut4的表達(dá)影響成骨細(xì)胞的增殖和成熟[16]。胰島素還可抑制破骨細(xì)胞的功能。κB受體活化因子（RANK）與其配體（RANKL）相結(jié)合是巨噬/單核細(xì)胞系分化并活化為破骨細(xì)胞的重要通路。而骨保護(hù)素（OPG）通過阻止RANK與RANKL相結(jié)合而抑制破骨細(xì)胞活化引起的骨吸收。研究表明胰島素給藥后能夠顯著提高2型糖尿病骨質(zhì)疏松大鼠血清及骨組織中OPG表達(dá)水平，顯著降低RANKL的表達(dá)，提高模型大鼠的骨密度[17]。盡管認(rèn)為胰島素能促進(jìn)骨組織的合成代謝，但目前在2型糖尿病患者中外源性胰島素的使用并未觀察到對骨質(zhì)疏松有明顯的改善作用，甚至一些研究顯示使用胰島素治療的患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[18]。這可能歸因于治療過程中低血糖導(dǎo)致跌倒的風(fēng)險(xiǎn)增加，且使用胰島素治療的患者總體病情更加嚴(yán)重，包括更長的病程、更多的糖尿病慢性并發(fā)癥等，上述因素均可增加患者骨折的 風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 2型糖尿病慢性并發(fā)癥的影響微血管病變是2型糖尿病的慢性并發(fā)癥之一，其病理表現(xiàn)為毛細(xì)血管通透性增加、基底膜增厚、微血栓形成并導(dǎo)致微循環(huán)障礙。微血管病變可影響2型糖尿病患者視網(wǎng)膜、腎臟等器官的微循環(huán)，導(dǎo)致失明、腎衰竭等器官功能障礙。正常骨質(zhì)的更新與重塑有賴于血液循環(huán)提供的充足氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)，而微血管病變導(dǎo)致骨組織血流灌注減少，骨組織發(fā)生缺血缺氧及營養(yǎng)障礙，致使骨重塑活性降低及骨質(zhì)疏松發(fā)生。2型糖尿病伴有微血管病變的患者，橈骨遠(yuǎn)端皮質(zhì)骨體積、骨密度與皮質(zhì)骨厚度減低，且皮質(zhì)孔隙率增加[19]。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病微血管并發(fā)癥與骨質(zhì)疏松的密切聯(lián)系。相較于正常人群，2型糖尿病腎病患者松質(zhì)骨及皮質(zhì)骨的骨密度及骨礦含量均下降，且程度與病情的嚴(yán)重程度相關(guān)[20]。除了微循環(huán)障礙，該類患者存在鈣-PTH-維生素D軸的紊亂。腎臟所產(chǎn)生的1-α羥化酶是維生素D轉(zhuǎn)化為活性形式即1，25-雙羥維生素D的關(guān)鍵酶。2型糖尿病腎病時(shí)，1-α羥化酶活性降低，1，25-雙羥維生素D合成減少，從而導(dǎo)致腸道對鈣的吸收減少，骨鈣沉積下降，導(dǎo)致骨丟失。且糖尿病腎病時(shí)患者易于發(fā)生鈣磷代謝紊亂，并可繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，后者致溶骨作用增強(qiáng)，上述因素均參與了糖尿病腎病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生。2型患者合并視網(wǎng)膜病變時(shí)，β-膠原降解產(chǎn)物（β-CTX）、PINP水平顯著降低，且OCN和β-CTX水平的下降程度與糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[21]。而在中老年2型糖尿病人群中的研究發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病周圍神經(jīng)病變者相較于對照組腰椎 L2-L4、股骨頸骨密度下降，β-CTX、PINP水平更低，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)異常，提示上述人群有更高的骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)[22]。且合并視網(wǎng)膜病變及神經(jīng)病變的2型糖尿病患者因視力受損，感覺及平衡障礙更易發(fā)生跌倒等意外情況，從而導(dǎo)致骨折發(fā)生。

1.5 脂代謝紊亂2型糖尿病常伴有血脂代謝紊亂，高三酰甘油血癥及低密度脂蛋白（LDL-C）升高是2型糖尿病患者常見的血脂紊亂類型。近年來血脂代謝紊亂與骨質(zhì)疏松的關(guān)系受到關(guān)注和重視。一項(xiàng)在肥胖人群中的研究發(fā)現(xiàn)骨髓脂肪和血清三酰甘油正相關(guān)[23]，而骨髓脂肪是BMSCs分化的標(biāo)志，提示高三酰甘油血癥可能通過影響B(tài)MSCs分化而影響骨代謝。LDL-C可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙，是啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化病變的關(guān)鍵因子。一項(xiàng)在中國2型糖尿病人群中開展的研究顯示，LDL-C與2型糖尿病男性患者腰椎、股骨頸骨密度成負(fù)相關(guān)，與女性患者腰椎骨密度成負(fù)相關(guān)[24]。諸多研究表明LDL-C通過不同的方式影響骨代謝?？赡艿臋C(jī)制包括：①LDL-C可影響Runx2轉(zhuǎn)錄因子、Wnt/β-catenin、PPARγ等信號通路的表達(dá)，從而抑制BMSCs成骨分化，促進(jìn)成脂分化。②LDL-C可通過調(diào)節(jié)RANK/RANKL/OPG信號通路及增加炎癥因子釋放而促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，并導(dǎo)致骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)增加[25]。

1.6 性激素水平低下2型糖尿病男性患者常常伴有性腺功能減退，雄激素水平低下。而雄激素可刺激成骨細(xì)胞分化與增殖，并可抑制破骨細(xì)胞形成，降低其活性，對骨組織合成代謝起促進(jìn)作用。因此2型糖尿病合并性激素水平低下可能對骨健康造成更為嚴(yán)重的不良影響，導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。目前對于二者并存對骨代謝的研究有限。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并性腺功能減退癥的男性雖然骨密度未見明顯降低，但骨骼較小且骨轉(zhuǎn)化率顯著降低[26]。一種可能的機(jī)制為骨骼-胰腺之間的內(nèi)分泌反饋通路。胰島素信號通路可激活并促進(jìn)成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄增殖，并導(dǎo)致OCN增加，而OCN不僅是葡萄糖穩(wěn)態(tài)相關(guān)的重要骨源性因子，還可調(diào)節(jié)性激素水平。因此，在2型糖尿病發(fā)病過程中胰島素敏感性受損，可導(dǎo)致OCN水平低，并影響男性體內(nèi)睪酮含量，而后二者又可導(dǎo)致胰島素抵抗[27]。在上述人群中改善胰島素抵抗或是雄激素補(bǔ)充對骨代謝的作用還需要進(jìn)一步研究。

1.7 降糖藥物的影響噻唑烷二酮類藥物如吡格列酮、羅格列酮是過氧化物酶體增殖物激活受體γ激動(dòng)劑（PPARγ），這類藥物作為胰島素增敏劑用于治療2型糖尿病。但既往多個(gè)大型臨床研究顯示噻唑烷二酮類藥物會(huì)導(dǎo)致老年糖尿病女性骨量丟失和患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[28]。PPARγ表達(dá)于骨髓基質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，噻唑烷二酮類藥物會(huì)影響成骨細(xì)胞分化，增加骨髓脂肪生成而對骨形成有負(fù)面作用。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（SGLT-2i）包括達(dá)格利凈、卡格列凈等，該類藥物可通過抑制腎臟近端小管葡萄糖再攝取來改善血糖控制，并可幫助患者減輕體重，且臨床研究證實(shí)該類藥物對2型糖尿病患者有遠(yuǎn)期的腎臟及心血管獲益。但SGLT-2i可能會(huì)影響鈣和磷酸鹽的動(dòng)態(tài)平衡，而導(dǎo)致骨量丟失和骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加。在一項(xiàng)為期104周的研究中發(fā)現(xiàn)卡格列凈的使用與老年2型糖尿病患者全髖骨密度降低相關(guān)，而股骨頸、腰椎或前臂遠(yuǎn)端則未觀察到這種變化[29]。研究者認(rèn)為卡格列凈應(yīng)用后所觀察到的骨密度降低可能與體重減輕有關(guān)，而并非藥物本身所致。后續(xù)一項(xiàng)包含38項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）研究的薈萃分析（其中10項(xiàng)為卡格列凈，15項(xiàng)為達(dá)格列凈，13項(xiàng)為恩格列凈），未發(fā)現(xiàn)該類藥物與骨折的相關(guān)性[30]。未來需要更多隨機(jī)對照試驗(yàn)和真實(shí)世界研究來揭示SGLT-2i與骨代謝的關(guān)系。在骨質(zhì)疏松及骨折高風(fēng)險(xiǎn)的人群中，臨床醫(yī)師需仔細(xì)權(quán)衡上述藥物的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，審慎地作出臨床 決策。

2 總結(jié)與展望

本文探討了2型糖尿病骨質(zhì)疏松的可能機(jī)制，高血糖毒性作用、晚期糖基化終末產(chǎn)物堆積、胰島素缺乏及作用的缺陷，脂代謝紊亂、微循環(huán)障礙、性激素水平低下及降糖藥物的使用等多種因素均可影響骨代謝，從而造成2型糖尿病患者骨微結(jié)構(gòu)受損，骨強(qiáng)度下降，發(fā)生骨質(zhì)疏松乃至骨折。鑒于2型糖尿病在世界范圍流行的大趨勢及社會(huì)老齡化，2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松不僅影響患者個(gè)體的生活質(zhì)量及壽命，且會(huì)對社會(huì)公共衛(wèi)生系統(tǒng)造成沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。目前研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的骨密度不一定下降，但其骨折風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群[31]，而骨微結(jié)構(gòu)的評估需借助CT或MRI進(jìn)行，骨密度仍然是評估患者骨質(zhì)量的最佳指標(biāo)。因此在2型糖尿病患者尤其是老年及長病程的患者中應(yīng)定期開展骨密度檢查，以早期發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，早期治療及干預(yù)，避免骨折的臨床不良結(jié)局。目前尚缺乏2型糖尿病抗骨質(zhì)疏松治療的特異性界定值，推薦采用與非糖尿病人群相同的標(biāo)準(zhǔn)[32]。除此而外，恰當(dāng)控制血糖、血脂等代謝指標(biāo)，對糖尿病慢性并發(fā)癥的早期展開治療，選擇基于患者個(gè)體化的降糖藥物，適當(dāng)補(bǔ)充鈣質(zhì)及維生素D均是防治2型糖尿病性骨質(zhì)疏松的關(guān)鍵。

2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前尚未能完全闡明，未來仍需更多的研究來深入探討其機(jī)制并發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。