阿伐曲泊帕的臨床應(yīng)用進(jìn)展

郝曉靜 馬梁明

山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院（山西白求恩醫(yī)院山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院同濟(jì)山西醫(yī)院）（太原030032）

血小板減少癥在我國(guó)定義為血小板計(jì)數(shù)（platelets，PLT）＜100 × 109L-1［1］，歐美國(guó)家則通常定義為PLT ＜150 × 109L-1［2］。血小板生成減少、破壞或消耗過多以及分布異常是導(dǎo)致血小板減少的主要原因［1］。血小板由骨髓中的巨核細(xì)胞分化而來。血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是主要由肝合成和分泌，并釋放至血液循環(huán)的信號(hào)肽，其具有調(diào)控巨核細(xì)胞成熟和促血小板生成的作用，為機(jī)體內(nèi)促進(jìn)血小板生成最主要的細(xì)胞因子［3］。TPO 受體是由c-Mpl 基因編碼的635 個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，包括細(xì)胞外細(xì)胞因子結(jié)合區(qū)、跨膜結(jié)構(gòu)域和結(jié)合信號(hào)分子的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，包括Janus 激酶（JAKs）和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（STATs）等［4］。

促血小板生成藥物包括重組人白細(xì)胞介素-11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11）和血小板生成素受體激動(dòng)劑（thrombopoietin receptor agonists，TPO-RA，TRAs）。rhIL-11 有多種生理功能，在多種疾病中發(fā)揮作用，促血小板生成并非其單一效應(yīng)［5-6］。第1 代TRAs 藥物包括重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）和巨核細(xì)胞生長(zhǎng)和分化因子（megakaryocyte growth and differentiation factor，MGDF）。由于rhTPO 臨床試驗(yàn)結(jié)果不理想，PEG-rHuMGDF 會(huì)誘導(dǎo)抗TPO 的自身抗體的產(chǎn)生，西方國(guó)家已在2001年終止對(duì)兩者的研發(fā)［7］。第2 代TRAs 藥物包括3 類，TPO 肽類模擬物（羅米司亭，romiplostim），與TPO 結(jié)合在TPO-R 的相同；TPO 非肽類模擬物，與內(nèi)源性TPO并無序列同源性，包括艾曲泊帕（eltrombopag）、阿伐曲泊帕（avatrombopag）、蘆曲泊帕（lusutrombopag）、海曲泊帕（hetrombopag）；以及TPO 受體激動(dòng)劑抗體（TPO 微抗體，MA01G4G344），其中TPO 受體激動(dòng)劑抗體尚未見臨床研究，羅米司亭及TPO 非肽類模擬物是臨床上主要應(yīng)用的升血小板藥物，但由于部分人群對(duì)其無反應(yīng)或因副作用無法耐受而應(yīng)用受限，新的TRAs 藥物正在研究中，本文就阿伐曲泊帕的臨床應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

阿伐曲泊帕是一種口服生物有效的小分子TPO-RA，同其他TPO 非肽類模擬物相似，均結(jié)合于跨膜區(qū)，模擬內(nèi)源性TPO 刺激巨核細(xì)胞增值和分化，促進(jìn)血小板生成［3］，與內(nèi)源性TPO（結(jié)合于胞外區(qū)）不具有競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，兩者存在疊加效應(yīng)，羅米司亭給藥途徑為皮下注射，艾曲泊帕螯合鐵和鈣等多價(jià)陽(yáng)離子，海曲泊帕可能螯合鈣，兩者均需空腹口服，阿伐曲泊帕隨餐服用，蘆曲泊帕則不受進(jìn)食限制［8-11］。阿伐曲泊帕增加血小板計(jì)數(shù)，但并不影響血小板的活化及反應(yīng)性［12］，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究顯示其藥理活性強(qiáng)于艾曲泊帕［13］，在促血小板生成方面存在劑量和暴露依賴效應(yīng)［9］，慢性肝?。╟hronic liver disease，CLD）相關(guān)血小板減少癥患者在應(yīng)用最大推薦劑量阿伐曲泊帕治療時(shí)，平均QTc 的延長(zhǎng)效應(yīng)預(yù)計(jì)不會(huì)大于20 ms［9］。

阿伐曲泊帕分布容積約為180 L，與人血漿蛋白結(jié)合率＞96%，血漿峰濃度（Tmax）中位時(shí)間為5～6 h，平均半衰期（t1/2）為19 h，清除率（CL）為6.9L/h，主要在肝臟中通過細(xì)胞色素P450（CYP2C9、CYP3A4）進(jìn)行代謝，88%通過胃腸道代謝（其中未被代謝的占34%），6%經(jīng)腎臟代謝［9］。阿伐曲泊帕藥動(dòng)學(xué)變異性在隨餐服用時(shí)比在禁食狀態(tài)下降低40%～60%，與低或高脂肪膳食同服時(shí)，Tmax 會(huì)延遲0～2 h。年齡（18～86 歲）、體質(zhì)量、性別、種族、任何程度肝損傷及輕中度腎損傷（肌酐清除率≥30 mL·min-1）都不影響阿伐曲泊帕藥代動(dòng)力學(xué)。年齡（＜18 歲）和嚴(yán)重腎損害（肌酐清除率＜30 mL·min-1，Cockcroft-Gault）包括需要血液透析的患者目前尚不清楚［9］。

1 原發(fā)性免疫性血小板減少癥

原發(fā)性免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，以無明確誘因的孤立性外周血血小板計(jì)數(shù)減少為主要特點(diǎn)［14］。促血小板生成藥物是ITP 二線治療的首選推薦［14］。

在一項(xiàng)隨機(jī)、國(guó)際多中心的Ⅲ期試驗(yàn)［15-16］，分為核心研究期（6 個(gè)月）和開放標(biāo)簽擴(kuò)展期中，慢性ITP（cITP）患者隨機(jī)口服阿伐曲泊帕（n= 32）或安慰劑（n=17）治療。阿伐曲泊帕初始劑量為20 mg/d，然后根據(jù)反應(yīng)滴定至最小劑量5 mg/d 或最大劑量40 mg/d。研究結(jié)果及后期分析報(bào)告顯示兩組達(dá)到主要終點(diǎn)（累計(jì)PLT ≥50 × 109L-1且未發(fā)生出血性搶救）的時(shí)間為（12.4 周vs.0.0 周；P＜0.001），血小板應(yīng)答（PLT ≥50 × 109L-1）率或完全應(yīng)答（PLT ≥100 × 109L-1）率分別為第8 d（65.6%vs.0%；P＜0.001）或（37.5%vs.0%；反應(yīng)P＜0.001）；第28 d（84.4%vs.0%；P＜0.001）或（71.9%vs.0%；P＜0.001），第6 個(gè)月（87.5%vs.5.9%；P＜0.001）或（81.3%vs.5.9%；P＜0.001）。核心研究中的持久應(yīng)答者在延長(zhǎng)期訪視中分別達(dá)到96.1%的應(yīng)答和60.1%的完全應(yīng)答。出現(xiàn)持久的臨床相關(guān)反應(yīng)的患者（核心研究的最后8 周中有6 周PLT ≥30 ×109L-1）分別為64.0%和0%。超過一半（57.1%）的長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素服用患者減少或停用糖皮質(zhì)激素。

匯集兩項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)和兩項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)包括128 名接受為期29.1 周（中位數(shù)）的阿伐曲泊帕（2.5～40 mg/d）治療并進(jìn)行一次劑量后安全性評(píng)估的患者和22 名安慰劑對(duì)照者的數(shù)據(jù)。阿伐曲泊帕組和安慰劑組發(fā)生頻率≥10%的不良反應(yīng)包括頭痛（31%vs.14%）、疲勞（28%vs.9%）、挫傷（26%vs.18%）、鼻出血（19%vs.18%）、上呼吸道感染（15%vs.5%）、關(guān)節(jié)痛（13%vs.0%）、牙齦出血（13%vs.0%）、瘀點(diǎn)（11%vs.9%）和鼻咽炎（10%vs.0%）［9］。應(yīng)用阿伐曲泊帕治療的9 例患者（7%）共發(fā)生11 起血栓栓塞事件（動(dòng)脈或靜脈），其中2 例（1.6%）發(fā)生腦血管意外；1 例患者經(jīng)歷了3 次事件［17］。

總體來說，阿伐曲泊帕使大多數(shù)ITP 患者實(shí)現(xiàn)了臨床意義上持久的血小板計(jì)數(shù)提高，作為cITP患者的二線治療是有效的，且耐受性良好。FDA及EMA 目前批準(zhǔn)羅米司亭、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕用于ITP 的治療，我國(guó)尚未批準(zhǔn)阿伐曲波泊帕，但另有海曲泊帕。大量數(shù)據(jù)表明羅米司亭、艾曲泊帕治療ITP 的長(zhǎng)期療效及安全性良好，且總體療效相當(dāng)［18］，阿伐曲泊帕與兩者相比，血栓栓塞事件的發(fā)生率相當(dāng)，約為6%～7%，其中阿伐曲泊帕和艾曲泊帕與安慰劑相當(dāng)，羅米司亭可能高于安慰劑組［19］。國(guó)內(nèi)海曲泊帕的Ⅲ期臨床試驗(yàn)［20］顯示其療效及安全性良好，但目前數(shù)據(jù)較少?？傮w來說，阿伐曲泊帕相對(duì)于其他TRAs 副作用更少，或許是一種更好的選擇，但臨床上TRAs 的應(yīng)用也存在限制，因?yàn)椴⒉皇敲糠N藥都適用于所有患者，一部分患者對(duì)其無反應(yīng)或因不良反應(yīng)無法耐受，可轉(zhuǎn)換另一種TRAs［21-23］。

2 慢性肝病相關(guān)性血小板減少癥

CLD 相關(guān)血小板減少癥患者最常見的血液學(xué)并發(fā)癥。大約6%的慢性肝炎患者和78%的肝硬化患者會(huì)出現(xiàn)血小板減少［24］。重度血小板減少癥患者（PLT ＜50 × 109L-1）的主要治療手段是血小板輸注［24］，也可選擇給予TRAs，與血小板輸注相比，更加方便且并發(fā)癥較少［25］。

ADAPT-1 和ADAPT-2 是兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相同的多中心、隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床試驗(yàn)［26］，分別納入231 例和204 例擇期行手術(shù)的重度CLD 相關(guān)性血小板減少癥患者。根據(jù)平均基線血小板計(jì)數(shù)，分為低基線隊(duì)列（＜40 × 109L-1）和高基線隊(duì)列（40～50 ×109L-1），兩隊(duì)列均連續(xù)5 d 按2∶1 隨機(jī)口服阿伐曲泊帕（低基線隊(duì)列60 mg/d，高基線隊(duì)列40 mg/d）或安慰劑治療，在最后一次服藥后5～8 d 進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后隨訪4 周。主要終點(diǎn)為術(shù)后7 d 內(nèi)不需要輸注血小板或出血后進(jìn)行搶救，次要終點(diǎn)為基線期至手術(shù)當(dāng)天PLT ≥50 × 109L-1。結(jié)果顯示，阿伐曲泊帕組患者比安慰劑組患者到達(dá)主要終點(diǎn)的比例更高，在ADAPT-1 中，低基線隊(duì)列為（65.6%vs.22.9%）和高基線隊(duì)列為（88.1%vs.38.2%）；在ADAPT-2 中，低基線隊(duì)列（68.6%vs.34.9%）和高基線隊(duì)列（87.9%vs.33.3%），到達(dá)次要終點(diǎn)的比例同樣更高。

在2項(xiàng)研究安全性匯總分析中，兩組在治療期間出現(xiàn)的不良事件（treatment emergent adverse event，TEAE）的發(fā)生率相似（低基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列：56.0%vs.58.2%；高基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列：51.3%vs.50.8%），大多數(shù)事件為輕度至中度［27］；最常見的TEAE（≥3%）包括發(fā)熱、腹痛、惡心、頭痛、疲勞和外周水腫［9］。與安慰劑組（12.8%）相比，聯(lián)合阿伐曲泊帕組的治療相關(guān)TEAE（9.5%）更低。阿伐曲泊帕組和安慰劑組3 級(jí)TEAE 的發(fā)生率（10.9%vs.10.3%）相似，嚴(yán)重不良事件（serious adverse event，SAE）發(fā)生率為（7.3%vs.9.0%），包括胃腸道出血和低鈉血癥（各2 例），部分門靜脈血栓形成（portal vein thrombosis，PVT）（阿伐曲泊帕組1 例），以及急性心肌梗死和彌散性血管內(nèi)凝血/肺栓塞（安慰劑組各1 例）［27］。阿伐曲泊帕治療既沒有增加PVT風(fēng)險(xiǎn)，也沒有使肝功能惡化［27］。

阿伐曲泊帕和蘆曲泊帕治療CLD 相關(guān)血小板減少癥均在FDA、EMA 獲批。2 項(xiàng)關(guān)于蘆曲泊帕的Ⅲ期臨床試驗(yàn)［28-29］結(jié)果顯示L-PLUS-1 和L-PLUS-2到達(dá)主要終點(diǎn)（在術(shù)前不需要輸注血小板）的比例為（79.2%vs.12.5%，P＜0.0001），（64.8%vs.29.0%；P＜0.0001），TEAT 發(fā)生率為（8.3%vs.2.1%）和（47.7%vs.48.6%），與阿伐曲泊帕相比，兩者到達(dá)主要終點(diǎn)的比例相似，蘆曲泊帕的TEAE 發(fā)生率更低。

3 腫瘤治療相關(guān)血小板減少癥

腫瘤治療相關(guān)血小板減少癥（cancer therapyrelated thrombopenia，CTRT）是指由抗腫瘤治療導(dǎo)致的血小板生成減少或（和）破壞增加，臨床表現(xiàn)為外周血中血小板計(jì)數(shù)低于100 × 109L-1［30］。CTRT 主要干預(yù)措施包括輸注血小板和給予促血小板生成藥物（rhIL-11、TRAs 等）［31］。

3.1 化療所致血小板減少癥化療所致血小板減少癥（chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）是腫瘤患者接受骨髓抑制化療的常見并發(fā)癥［32］。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)［33］，旨在評(píng)估阿伐曲泊帕治療實(shí)體腫瘤（非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌）化療周期內(nèi)出現(xiàn)的CIT（血小板計(jì)數(shù)＜50 × 109L-1）的療效和安全性。研究納入122 例成年患者，57 名（47%）在開始當(dāng)前方案前未接受化療，94 名（77%）正在接受第1～2 次整體化療方案，隨機(jī)分配接受阿伐曲泊帕（n= 82）或安慰劑（n= 40），化療前后各5 d 接受阿伐曲泊帕（60 mg/d）或安慰劑治療，主要終點(diǎn)為不需要血小板輸注、化療藥物劑量減少（≥15%）或因血小板減少延遲給藥（≥4 d），中位隨訪時(shí)間為31 d（IQR：22-61）。兩組達(dá)到主要終點(diǎn)的患者比例相似（ITT：57/82［70%，95%CI：58～79］vs.29/40［73%，95%CI：56～85］；差異-3.0%（95%CI：-21.6～15.6）；P= 0.72；PP：51/60［85%，95%CI：73～93］vs.27/32［84%，95%CI：67～95］；0.6%（95%CI：20.8～22.1）；P= 0.96），但這可能是由于安慰劑組血小板計(jì)數(shù)自發(fā)恢復(fù)率高，而不是阿伐曲泊帕缺乏療效［34］。

兩組發(fā)生SAE 的比例為（15/82［18%］vs.8/40［20%］），其中血小板減少（4/82［5%］vs.4/40［10%］）。阿伐曲泊帕組包括血小板減少4 例（5%），全血細(xì)胞減少3 例（4%），貧血、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、白細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、口腔炎、肺炎、血乳酸脫氫酶升高、缺血性腦梗死、腔隙性梗死和毛細(xì)血管泄漏綜合征各1 例（1%）。安慰劑組包括4 例（10%）血小板減少，2 例（5%）貧血和中性粒細(xì)胞減少，1 例（3%）白細(xì)胞減少、肺炎和腦缺血［34］。其他包括出血事件（5/82［6%］vs.3/40［8%］），血栓栓塞事件（2/82［2%］vs.1/40［3%］）［34］。常見的3～4 級(jí)TEAE（≥10%）為中性粒細(xì)胞減少（22/82［27%］vs.16/40［40%］）、白細(xì)胞減少（19/82［23%］vs.5/40［13%］）、貧血（16/82［20%］vs.9/40［23%］）和血小板減少（16/82［20%］vs.14/40［35%］）［34］。

以上結(jié)果表明，阿伐曲泊帕提高了血小板計(jì)數(shù)，且安全性良好，但安慰劑組的結(jié)果也出乎意料的好，兩者相似。值得注意的是該研究并未納入嚴(yán)重持續(xù)性CIT 患者，或許在這類患者中，阿伐曲泊帕?xí)l(fā)揮更大的作用，對(duì)此進(jìn)一步的研究，可能會(huì)取得更好的結(jié)果。國(guó)外阿伐曲泊帕用于治療CIT 已獲得FDA 孤兒藥資格認(rèn)定，并正在研究其適應(yīng)癥［35］。國(guó)內(nèi)專家基于一項(xiàng)研究推薦TRAs 用于CTRT 的治療［30］，此試驗(yàn)納入101 例CIT 患者，連續(xù)口服阿伐曲泊帕5 d，或達(dá)到停藥指征（PLT ≥100× 109L-1或較基線上升≥50 × 109L-1），結(jié)果顯示在當(dāng)前化療周期內(nèi)，阿伐曲泊帕升血小板的有效率為87.1%，其中25 例患者接受血小板輸注，僅1 例患者發(fā)生出血事件，且未發(fā)現(xiàn)TEAE［36］。

3.2 靶向治療、放療及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療導(dǎo)致腫瘤患者血小板減少癥一個(gè)小樣本病例報(bào)道，阿伐曲泊帕治療使用多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑的患者，可以提高并維持其血小板計(jì)數(shù)［37］。1 例關(guān)于阿伐曲泊帕治療抗pd1 抗體誘導(dǎo)的獲得性巨核細(xì)胞性血小板減少癥（acquired amegakaryocytic thrombocytopenia，AAT）的報(bào)道結(jié)果也顯示其可增加血小板計(jì)數(shù)，不需要血小板輸注［38］。放療相關(guān)血小板減少癥則未見報(bào)道?？傮w上，阿伐曲泊帕治療在這方面的治療仍在嘗試性階段。

4 再生障礙性貧血

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是一種骨髓造血衰竭（BMF）綜合征［39］。血小板輸注是最常見的支持治療，但血小板周期短，且血小板輸注是移植失敗的危險(xiǎn)因素［40］。相比之下，TRAs 更具有優(yōu)勢(shì)，目前艾曲泊帕已廣泛用于對(duì)免疫抑制治療（IST）反應(yīng)不足或聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)IST 作為一線治療的重型再生障礙性貧血（severe aplastic anemia，sAA）患者。

一項(xiàng)旨在評(píng)估阿伐曲泊帕治療復(fù)發(fā)或難治性sAA 的療效和安全性2 期研究中［41］。另一項(xiàng)阿伐曲泊帕在非sAA 患者中的安全性和有效性的2/3期臨床試驗(yàn)正在國(guó)內(nèi)進(jìn)行中［42］。在一項(xiàng)小樣本研究中，8 例因肝腎功能異常不耐受強(qiáng)化IST 聯(lián)合艾曲泊帕治療的sAA 患者，換用阿伐曲泊帕治療后，獲得三系緩解，且耐受性良好［43］。

目前僅有艾曲泊帕治療AA 通過了FDA、EMA的批準(zhǔn)，既往關(guān)于艾曲泊帕治療AA 的療效和安全性的綜合分析其顯示療效顯著，然而同時(shí)也存在克隆進(jìn)化的風(fēng)險(xiǎn)，伴隨著不良事件［44］。國(guó)內(nèi)海曲泊帕治療sAA 已完成Ⅱ期臨床研究，結(jié)果顯示其療效和安全性良好，且已獲批，但仍未完成Ⅲ期臨床研究，且尚不明確是否導(dǎo)致克隆演變或加速其進(jìn)展［45］。阿伐曲泊帕與兩藥相似，且不良反應(yīng)較艾曲泊帕少，雖未明確后期克隆轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，可能也適用于sAA。

5 移植相關(guān)性血小板減少癥

造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是多種血液系統(tǒng)惡性疾病的重要治療手段，血小板減少是其常見并發(fā)癥［46］，如持續(xù)孤立性血小板減少癥（prolonged isolated thrombocytopenia，PIT）或繼發(fā)性血小板恢復(fù)失?。╯econdary failure of platelet recovery，SFPR）。目前，對(duì)于HSCT后血小板減少的患者，除血小板輸注外沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。

一項(xiàng)旨在評(píng)估阿伐曲泊帕聯(lián)合間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療異基因造血干細(xì)胞移植后血小板減少癥的療效和安全性的回顧性研究［47］納入16 例患者，其中13 例完全緩解（PLT ＞50 × 109L-1且連續(xù)7 d 不需要血小板輸注），中位時(shí)間為32（7～426）d，2 例部分緩解（20 × 109L-1≤PLT ＜50 ×109L-1且連續(xù)7 d 不需要血小板輸注），分別為治療后52 d 和230 d，總體療效良好，無明顯副作用。

關(guān)于TRAs 在HSCT 后血小板減少中的應(yīng)用，目前已有許多研究顯示TRAs 提升了血小板計(jì)數(shù)且減少了血小板輸注，整體上顯示羅米司亭對(duì)SFPR 的緩解率高于PIT，艾曲泊帕則相似，然而這些研究的總體質(zhì)量較差［48］，目前阿伐曲泊帕在這方面的數(shù)據(jù)較少，期待其更多的臨床研究。

6 總結(jié)

相比其他TRAs，阿伐曲泊帕更具有一些優(yōu)勢(shì)，例如羅米司亭有產(chǎn)生中和抗體的風(fēng)險(xiǎn)［49］，艾曲泊帕伴隨的一些不良事件，如白內(nèi)障，肝毒性，門靜脈血栓形成［8，50］。此外，羅米司亭及艾曲泊帕均有骨髓纖維化的風(fēng)險(xiǎn)［8，49］，阿伐曲泊帕是否與之相關(guān)，目前尚不清楚，仍需進(jìn)一步的研究。在治療成人cITP、擇期行侵入性檢查或手術(shù)的成人CLD 相關(guān)性血小板減少癥及CIT 患者中，阿伐曲泊帕已被證明具有良好的療效及安全性，為這些患者提供了新的可代替性治療選擇。在其他方面，已有小樣本數(shù)據(jù)顯示阿伐曲泊帕用于sAA、HSCT 后血小板減少癥的療效及耐受性良好，但仍需多中心、大樣本數(shù)據(jù)研究支持。新的臨床適應(yīng)癥包括HIV/AIDS，MDS，CTRT 導(dǎo)致的腫瘤患者血小板減少癥等正在探索中。