原發(fā)性肝癌手術(shù)治療進(jìn)展

陳健忠 賈長庫

原發(fā)性肝癌是中國最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率分別位列第4 和第2 位[1]，其中約90%為肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC，以下簡稱肝癌）。隨著現(xiàn)代外科技術(shù)、生物學(xué)技術(shù)和大數(shù)據(jù)技術(shù)的應(yīng)用，肝癌的治療方案已從單一的手術(shù)治療轉(zhuǎn)變?yōu)槎鄬W(xué)科綜合治療模式，但肝癌患者的預(yù)后仍不理想。外科治療（肝切除術(shù)和肝移植術(shù)）是目前可治愈肝癌的有效方式。傳統(tǒng)的肝切除術(shù)創(chuàng)傷面積大，并發(fā)癥發(fā)生率高。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，肝癌的手術(shù)治療在術(shù)式、適應(yīng)證方面不斷突破。本文就原發(fā)性肝癌外科手術(shù)治療的最新進(jìn)展作一綜述，為今后肝癌手術(shù)治療的術(shù)式選擇提供參考。

1 解剖性與非解剖性肝切除術(shù)

根據(jù)是否預(yù)先切斷病肝入肝血流，肝切除術(shù)分為解剖性肝切除（anatomical liver resection，AR）和非解剖性肝切除（non-anatomicalliver resection，NAR）。AR 又稱為規(guī)則性肝切除，是指預(yù)先阻斷病肝部分入肝血流后，再按相應(yīng)肝段、區(qū)、半肝范圍行肝切除術(shù)。AR 有3個(gè)共同特點(diǎn)，即游離患肝、解剖肝門阻斷需切除的入肝管道和沿解剖學(xué)界限切除病灶。AR 主要技術(shù)包括選擇性入肝血流阻斷和精準(zhǔn)斷肝兩種，前者綜合運(yùn)用鞘內(nèi)、外分離肝蒂技術(shù)阻斷入肝血流，后者根據(jù)肝解剖標(biāo)記（如第一肝門、腔靜脈陷窩、膽囊、Rex 隱窩、鐮狀韌帶、靜脈韌帶、Rouviere 溝等）和肝缺血線判斷病肝，或聯(lián)合術(shù)中超聲、熒光染色等技術(shù)，行術(shù)中導(dǎo)航，運(yùn)用各種器械斷肝。NAR 也稱不規(guī)則肝切除或局部肝切除，其特點(diǎn)是不預(yù)先阻斷入肝血流，以病灶為中心行肝切除，不考慮肝內(nèi)管道分布和解剖界限，其主要的術(shù)式有楔形切除術(shù)、局部切除術(shù)和病灶剜除術(shù)等，一般要求切緣距腫瘤邊界＞1.0 cm。

兩種術(shù)式各有利弊，如何選擇，目前仍有爭議。理論上，AR 較NAR 操作精細(xì)、解剖清楚、術(shù)中出血少、可去除更多潛在的轉(zhuǎn)移灶，進(jìn)而降低微血管侵犯的早期復(fù)發(fā)，提高患者術(shù)后早期的無瘤生存率，因而備受推崇。Liao 等[2]將84 例手術(shù)治療的HCC 患者分為AR組和NAR 組，比較發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)后1年總生存率（overall survival，OS）分別為91.5%和76.9%，1年復(fù)發(fā)率分別為22.0%和41.0%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。胡文豪等[3]比較了89 例HCC 患者手術(shù)治療及術(shù)后臨床表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，AR 組和NAR 組的住院時(shí)間、并發(fā)癥率（出血、感染、腹水和肝功能異常）及2年OS 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），但兩組手術(shù)時(shí)長分別為（155.9±48.1）min 和（115.4±34.6）min、術(shù)中出血量分別為（268.3±139.2）ml 和（344.9±160.6）ml、2年無病生存率（disease-free survival，DFS）分別為70.7%和48.5%，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。顯然，AR 的優(yōu)勢在于運(yùn)用段間的無血管解剖面減少術(shù)中出血，降低殘留失活的肝組織感染和膽瘺風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)清除同區(qū)域出現(xiàn)門靜脈衛(wèi)星轉(zhuǎn)移灶，更符合無瘤原則。但NAR 較AR 手術(shù)難度降低、手術(shù)時(shí)間縮短、可最大限度保護(hù)肝功能等也是影響肝癌預(yù)后的重要因素。運(yùn)用傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）篩選64 對單發(fā)Ⅰ/Ⅱ期肝癌患者，AR組和NAR組FDS中位數(shù)分別為33.8 和30.8 個(gè)月，肝內(nèi)復(fù)發(fā)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），提示術(shù)式并不是影響肝癌遠(yuǎn)期生存的獨(dú)立因素。一項(xiàng)前瞻性研究對546 例超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)（單個(gè)腫瘤最大徑≤5 cm 或多發(fā)腫瘤數(shù)＜3 個(gè)且最大直徑≤3 cm）的單發(fā)HCC患者行PSM分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AR 組和NAR 組的3年DFS 分別為28.5%和36.5%（P＞0.05），3年OS 分別為50.3%和57.5%（P＞0.05），復(fù)發(fā)率分別為59.9%和57.6%[4]，可見AR 對HCC 的遠(yuǎn)期生存并無優(yōu)勢。其可能原因包括不同中心對AR 缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，介入和射頻消融等治療一定程度彌補(bǔ)了NAR 的不足。值得注意的是，當(dāng)前中國及周邊亞洲國家肝癌及肝硬化的客觀實(shí)際顯示，采用NAR 可保證術(shù)后肝功能代償，因此建議腫瘤最大徑＞5 cm 的肝癌伴肝硬化且肝功能較差的患者行NAR，對于單發(fā)、最大徑＜2 cm 的腫瘤，由于其微血管侵犯的風(fēng)險(xiǎn)較低，采用AR 或NAR 治療效果相當(dāng)；腫瘤最大徑為2～5 cm時(shí)，肝腫瘤侵犯微血管的風(fēng)險(xiǎn)增加，肝功能儲備較好的患者，行AR 總體治療效果要好于NAR；而腫瘤最大徑＞5 cm 的患者則要根據(jù)其腫瘤位置（是否局限肝段、半肝、肝葉），結(jié)合肝剩余體積，肝硬化、肝功能情況等綜合考量，如果肝剩余體積足夠，肝功能良好可考慮解剖性半肝或極量肝切除術(shù)，否則建議行NAR。

雖然解剖性肝切除術(shù)在文獻(xiàn)報(bào)道中的效果較好，但實(shí)踐中還應(yīng)充分考慮肝病背景、腫瘤部位、與周邊脈管關(guān)系、大小、分期，并結(jié)合醫(yī)院設(shè)備及術(shù)者的手術(shù)能力等情況綜合分析，選擇合適手術(shù)方式。

2 腹腔鏡肝切除術(shù)（laparoscopic hepatectomy，LH）

早期LH 因?yàn)槌上窦夹g(shù)落后、術(shù)中出血控制困難和腫瘤切緣難以保證等缺陷，主要用于治療肝邊緣性腫瘤或良性腫瘤。隨著腹腔鏡設(shè)備的改良和技術(shù)的成熟，LH的適應(yīng)證越來越廣泛，安全性也有了明顯提高。研究顯示，與開腹肝切除（open hepatectomy，OH）手術(shù)相比，LH術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率顯著降低[5-6]。但OH 組和LH 組術(shù)后的1年OS 分別90%和96%，3年OS分別75%和80%，兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），提示LH 治療肝癌效果值得認(rèn)可[6]。

輸血量被認(rèn)為是影響HCC患者OS 和無復(fù)發(fā)生存率的獨(dú)立影響因子[7]。研究發(fā)現(xiàn)，LH較OH術(shù)中出血和輸血減少[8]，可能歸因于CO2氣腹壓的止血效果、腹腔鏡高清放大效應(yīng)、能量器械（超聲刀、雙極電凝、腹腔鏡多功能手術(shù)解剖器、直線切割閉合器等）的改良和止血措施（腔鏡下出、入肝血流阻斷技術(shù)）的進(jìn)步，這些優(yōu)勢一定程度上緩和了肝出血和止血的矛盾，也提示LH可減少術(shù)中輸血，改善HCC患者預(yù)后。

手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步得益于器械設(shè)備的發(fā)明和改進(jìn)。在三維重建技術(shù)聯(lián)合腹腔鏡[9]、熒光導(dǎo)引技術(shù)[10]、術(shù)中超聲技術(shù)[11]、3D腹腔鏡[12]和4K技術(shù)的幫助下，LH不斷發(fā)展進(jìn)步。相比缺血線法，應(yīng)用熒光顯影技術(shù)標(biāo)記肝段進(jìn)行LH 成功率明顯提高，術(shù)中可引導(dǎo)肝實(shí)質(zhì)的離斷，手術(shù)安全性和根治性得到提高[13]。綜合運(yùn)用這些技術(shù)將有助于實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的腹腔鏡肝切除術(shù)。

但要注意的是，LH學(xué)習(xí)曲線長，開展LH手術(shù)不僅需要豐富的肝臟手術(shù)經(jīng)驗(yàn)，更需要足夠的腔鏡技巧和手術(shù)實(shí)踐。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，肝膽外科醫(yī)師需要至少160 例手術(shù)的鍛煉，才能為患者實(shí)施安全有效的腹腔鏡肝切除術(shù)[14]。另一項(xiàng)研究顯示在篩選標(biāo)準(zhǔn)化患者后，醫(yī)師至少需要25 例手術(shù)的鍛煉，才能安全有效地為患者實(shí)施腹腔鏡下小肝癌（腫瘤最大徑≤5 cm）切除術(shù)[15-16]。即隨著規(guī)范化和同質(zhì)化的腹腔鏡培訓(xùn)的深入，未來腹腔鏡肝癌手術(shù)學(xué)習(xí)曲線可能會有所縮短。

3 機(jī)器人輔助腹腔鏡肝切除術(shù)（robot assisted-laparoscopy hepatectomy，RALH）

RALH 是近年來研究的熱點(diǎn)。RALH 借助達(dá)芬奇機(jī)器人的機(jī)械臂優(yōu)越性和3D 可視化特點(diǎn)，在縫合、打結(jié)、繞血管精細(xì)解剖和膽道重建等方面具有優(yōu)勢，克服了LH 入口儀器機(jī)動性差、二維成像缺乏視覺深度、感知功能下降等不足[17]。目前認(rèn)為RALH 優(yōu)點(diǎn)主要有：（1）機(jī)械臂可隨時(shí)調(diào)整，擁有7 個(gè)角度操作，最大限度拓展左手功能和牽拉固定，顯露肝臟更穩(wěn)定；（2）三維視野、放大6～10 倍、顯露更清晰；（3）動作精確、縫合細(xì)致，打破縫合空間和角度限制[18]。

就RALH 的安全性及治療效果而言，Chen 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，RALH 在治療合并肝硬化的腫瘤最大徑＞5 cm 的肝癌手術(shù)中中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)率為1.6%，并發(fā)癥發(fā)生率為4.4%；使用PSM 法分析RALH 組與OH 組，RALH 組中位手術(shù)時(shí)間[343（140～715）min]更長，中位住院時(shí)間[7.5（3，26）d]更短，術(shù)后患者自控鎮(zhèn)痛劑量（350 ng/kg）更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。但兩組3年DFS 率（72.2%比58.0%）、3年OS（92.6%比93.7%）相似，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）?？梢奟ALH 用于肝癌伴肝硬化患者，術(shù)后疼痛更少，住院時(shí)間更短，且不影響腫瘤學(xué)結(jié)果。郭毅等[18]對30 篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示與LH 組比較，RALH 組的手術(shù)時(shí)間更長，術(shù)中中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)率更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。另一項(xiàng)回顧性研究顯示，RALH 組與LH 組圍術(shù)期并發(fā)癥、失血量、手術(shù)時(shí)間和住院時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但相比LH組，RALH 組術(shù)后入住ICU 的概率較低（61.2%和43.9%），90 d 內(nèi)再入院概率低（28.5%和7.0%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）[19]。王曉穎等[20]回顧性分析了142 例行RALH 的患者發(fā)現(xiàn)，患原發(fā)性肝癌的62 例患者，1、3、5年OS 分別為97.8%、90.8%和76.2%，1、3、5年DFS 分別為81.4%、67.1%和67.1%?？偟膩碚f，RALH 治療肝癌是安全可行的，圍術(shù)期效果和腫瘤近期療效同傳統(tǒng)手術(shù)相當(dāng)，但在術(shù)中解剖精細(xì)操作和入住ICU 及再入院率方面有優(yōu)勢。

RALH 的適用范圍同LH。相比之下，LH 技術(shù)應(yīng)用于深部或后段肝癌仍具有挑戰(zhàn)性，而且由于空間狹小和操作不便，術(shù)者傾向于采取犧牲更多肝組織的策略，而RALH 的獨(dú)特優(yōu)勢理論上有助于克服這些困難，尤其是應(yīng)用于困難位置（Ⅰ、Ⅶ、Ⅷ及Ⅳa 段）的解剖性肝切除時(shí)，這些優(yōu)勢會更明顯[21]。Nota 等[22]使用PSM 法篩選出31 對后上段小肝癌患者，分為RALH組和OH 組，比較發(fā)現(xiàn)RALH 組中位住院時(shí)間為4（3，7）d，OH 組為8（6，10）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；但兩組中位手術(shù)時(shí)間[222（164，505）和231（19，301）min]、中位失血量[200（100，400）和300（125，750）ml]、并發(fā)癥發(fā)生率（3%和10%）和再入院率（10%和6%）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。提示RALH 應(yīng)用于后上段小肝癌治療安全可行，且住院時(shí)間較短。然而，Montalti 等[23]對手術(shù)治療上段肝癌的研究顯示，RALH 組與LH 組在失血量、住院時(shí)間、R0 切除率、死亡率和術(shù)后結(jié)局方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），但RALH 組比LH 組入肝血流阻斷時(shí)間明顯更長（77 和25 min），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。此種差異可能是術(shù)者開展RALH 初期技術(shù)不熟練及能量器械使用不足所致。

RALH 也存在缺陷，如術(shù)中體位固定，不能隨時(shí)調(diào)整；第2 肝門區(qū)域及肝臟裸區(qū)等部位難以顯露[18]；斷肝時(shí)主要使用超聲刀和雙極電凝鉗作為能量器械，而LH超聲外科吸引器、內(nèi)鏡切割閉合器和水刀等其他能量器械的應(yīng)用非常有限，故斷面出血時(shí)選擇器械的余地更少。另外，機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)完全無觸覺反饋，手術(shù)費(fèi)用昂貴[18]，現(xiàn)階段僅在各大型綜合醫(yī)院及專科研究中心投入使用，尚無法普及。

綜上，RALH 具有解剖精準(zhǔn)、操作穩(wěn)定等優(yōu)勢，是安全有效的術(shù)式，一定程度拓展了LH 的適應(yīng)證，不過仍需高級別的證據(jù)論證。隨著5G 技術(shù)進(jìn)步和儀器的改良，未來將有更多關(guān)于RALH 治療肝癌的報(bào)道，這也使得我們對RALH 充滿了期待。

4 聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein liagtion for staged hepatectomy，ALPPS）

ALPPS 的意義在于打破了剩余肝臟體積（future liver remnant，F(xiàn)LR）不足的限制，擴(kuò)大了肝癌手術(shù)的范圍，創(chuàng)造了再手術(shù)機(jī)會。一般而言，HCC 患者術(shù)前需要保留至少30%的FLR，而HCC 伴肝臟疾病，如慢性肝炎、肝硬化，肝功能不全等，則需要至少40%的FLR。故術(shù)前提升FLR 是極為重要的策略。門靜脈栓塞術(shù)（portal vein embolization，PVE）被認(rèn)為是一種可以增加FLR 的技術(shù)，但由于時(shí)間較長且增長率不甚理想，很多患者失去了二次手術(shù)機(jī)會。ALPPS 最大的優(yōu)點(diǎn)是可使肝臟在短時(shí)期內(nèi)迅速增生，從而能獲得更好效果。一項(xiàng)納入ALPPS 組和PVE 組治療肝硬化肝癌的研究發(fā)現(xiàn)，ALPPS 組 在6（4，22）d 內(nèi)FLR 增 長 了48.8%（8.5%，133.2%），PVE 組在31（14，264）d 內(nèi)增長了37.9%（-13.6%，170.0%）[24]，兩組日均FLR[7.4%（5.1%，81.0%）和1.6%（0.5%，6.3%）]和切除率（97.8%和67.7%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、5年OS 和5年DFS 比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），這也提示ALPPS 在提升FLR 方面效果顯著，是治療肝癌安全有效的術(shù)式。

國內(nèi)的ALPPS 研究起步較晚，但發(fā)展迅速[25]。早期因APLLS 技術(shù)不成熟導(dǎo)致短時(shí)間內(nèi)行二次手術(shù)創(chuàng)傷大、圍術(shù)期并發(fā)癥（如術(shù)后肝段的缺血、膽漏和腹腔感染等）發(fā)生率高，病死率也相對較高，近年來臨床實(shí)踐加快了對傳統(tǒng)APPLS 的改良和優(yōu)化，探索除了符合中國肝炎特色的APPLS。賈長庫等[26]對7 例HCC 患者先行選擇性肝動脈和門靜脈阻斷（不離斷肝實(shí)質(zhì)）、再行肝切除（4 例右半肝，2 例擴(kuò)大右半肝及1 例擴(kuò)大左半肝）術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第一次術(shù)后8～15 d FLR 平均增長147.9 ml，平均日增長15.9 ml，兩次圍術(shù)期無嚴(yán)重并發(fā)癥，無死亡病例，提示該術(shù)式安全有效。彭淑牖等[27]報(bào)道稱末梢門靜脈栓塞術(shù)融合APPLS 后，4 例HCC 并肝硬化患者第一次手術(shù)后2 周FLR 提升了33.1%～67.9%，獲得右半肝切除的機(jī)會。運(yùn)用微創(chuàng)外科技術(shù)可降低第一次手術(shù)腹腔粘連發(fā)生率，提高患者手術(shù)耐受性及安全性。戴衛(wèi)東等[28]對12 例一期手術(shù)全腹腔鏡肝實(shí)質(zhì)離斷和門靜脈阻斷術(shù)（其中1 例因出血中轉(zhuǎn)開腹）的研究顯示，術(shù)后7～14 d 后患者FLR 較術(shù)前提升了近1 倍，有助于二期OH術(shù)的安全進(jìn)行。蔡秀軍等[29]報(bào)道1 例完全腹腔鏡下行ALPPS 治療左肝癌伴硬化，使用“繞肝止血帶法”取代肝實(shí)質(zhì)離斷，第一次術(shù)后第9 天健肝體積較術(shù)前增加94.8%，二期行LH，此法既避免了一期術(shù)后膽漏的發(fā)生，又解決了二次開腹手術(shù)的創(chuàng)傷，圍術(shù)期效果良好。陳新等[30]報(bào)道3 例右肝腫瘤行腹腔鏡APPLS（其中2 例HCC），第一次術(shù)后2周內(nèi)FLR 提升了9.04%～16.08%，兩次圍術(shù)期無死亡病例，無明顯并發(fā)癥。

但APPLS 治療肝癌仍有不少爭議。APPLS 的最佳適應(yīng)證是轉(zhuǎn)移性肝癌，但肝癌并肝硬化后的特殊性使得大樣本量的肝癌APPLS 病例報(bào)道不多，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；短期再生的肝臟物理體積是否與功能體積同步增長也有待進(jìn)一步研究；目前國內(nèi)關(guān)于術(shù)式死亡病例的報(bào)道不多，但國外報(bào)道死亡率不低，故術(shù)前需謹(jǐn)慎選擇合適患者；此外，患者一期微創(chuàng)化手術(shù)已成為目前趨勢，但此類中晚期腫瘤二期行微創(chuàng)肝切除是否符合無瘤原則，還需要大型研究論證。

總之，APPLS 是一種新的二步肝切除技術(shù)，其治療中晚期肝癌的意義是肯定的，但ALPPS 仍處于探索階段，應(yīng)謹(jǐn)慎、合理地應(yīng)用于HCC 患者。

5 小結(jié)

手術(shù)是治療HCC 的主要手段，也是提高患者OS和無復(fù)發(fā)生存率、延長生存時(shí)間的可靠方式。臨床中需根據(jù)腫瘤的大小、分型、分期、位置，患者的肝病背景、肝功能狀況、肝剩余體積、經(jīng)濟(jì)條件，以及術(shù)者的技術(shù)能力、醫(yī)院硬件設(shè)施等綜合評估，選擇適合的治療方案，以更有效地改善患者預(yù)后。