紫杉類藥物致乳腺癌患者周圍神經(jīng)病變的研究進展

王軍偉 李湘奇

乳腺癌是當今世界發(fā)病率最高的女性惡性腫瘤，每年約有230 萬新發(fā)病例[1]。乳腺癌也是中國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤[2]。化療是乳腺癌主要治療手段之一，但也存在過敏反應、胃腸道反應、骨髓抑制、周圍神經(jīng)病變等毒副反應[3]?；熤轮車窠?jīng)病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）指應用化療藥物治療惡性腫瘤時致自主神經(jīng)或者周圍神經(jīng)產(chǎn)生損傷，從而導致一系列神經(jīng)功能紊亂癥狀和體征，臨床常見的引起CIPN 的化療藥物包括鉑類藥物（順鉑、奧沙利鉑）、長春新堿、免疫調(diào)節(jié)劑（沙利度胺）、蛋白酶體抑制劑（硼替佐米）和紫杉類藥物，不同種類化療藥物致CIPN 的機制及治療措施可能不同[4]。以紫杉醇為代表的紫杉類藥物常用于治療乳腺癌、腸癌、胃癌、食管癌、膀胱癌等多種惡性腫瘤[5]，其作用機制主要是影響細胞微管生成。微管由微管蛋白組成，是紡錘體的重要組成部分，在細胞有絲分裂中起重要作用[6]。臨床使用紫杉類藥物來抑制微管正常解聚，提高微管數(shù)量，阻斷紡錘絲和紡錘體形成，從而使癌癥細胞有絲分裂停滯在G2/M 期，即通過阻斷細胞復制增殖來促進細胞死亡[7]，在抑制腫瘤進展中成效顯著。但有研究顯示，在使用紫杉類藥物治療乳腺癌時，有60%～70%的患者會出現(xiàn)不同程度周圍神經(jīng)病變癥狀（paclitaxel-induced peripheral neuropathy，PIPN），并呈劑量限制[8]。本文就PIPN 發(fā)生率、機制、臨床表現(xiàn)及防治策略作一綜述，為緩解PIPN 提供參考。

1 PIPN發(fā)生

臨床常用的紫杉類藥物主要有紫杉醇、多西紫杉醇（多西他賽，docetaxel），紫杉醇脂質(zhì)體（paclitaxel liposome，L-PTX）及新型白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇，簡稱白蛋白紫杉醇）[9]。周圍神經(jīng)病變是紫杉類藥物常見的毒副反應，通常在治療幾天內(nèi)發(fā)生[10]。不同類型PIPN 的發(fā)生率、劑量和恢復程度不同，劑量閾值一般為＞300 mg/m2[11-12]。有研究發(fā)現(xiàn)，以135～175 mg/m2的劑量單純使用紫杉醇，CIPN 發(fā)生率為50%～70%，其中Ⅲ或Ⅳ級神經(jīng)病變發(fā)生率約為5%。當劑量增加到200～250 mg/m2時，Ⅳ級感覺神經(jīng)病變發(fā)生率為10%～12%[12]。Osmani 等[13]對69 例乳腺癌患者進行臨床和電生理評估，在使用紫杉醇治療的10 例患者中有7 例出現(xiàn)過四肢遠端伴有麻痹的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；而使用多西紫杉醇治療的56 例患者中有34 例出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，主要表現(xiàn)為四肢遠端癱瘓。目前紫杉類藥物的劑量與神經(jīng)毒性的關系及觸發(fā)神經(jīng)病變的最低劑量還無法確定，但可以知道的是使用紫杉醇致周圍神經(jīng)病變概率更高，癥狀也更加嚴重[8，11，13-14]。白蛋白紫杉醇是一種與白蛋白結合的紫杉醇，一般不會引起過敏反應，但更易導致CIPN 發(fā)生，Ⅰ、Ⅱ級CIPN 發(fā)生率分別為71%和56%，不過所引起的神經(jīng)癥狀大多很快恢復[3]。Chen 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白紫杉醇更容易產(chǎn)生周圍神經(jīng)病變，而多西紫杉醇更容易致中性粒細胞減少等血液毒性。因此應用白蛋白紫杉醇時需密切關注患者運動感覺神經(jīng)變化，在防治多西紫杉醇神經(jīng)毒性的同時，也要關注血液毒性。

2 PIPN機制

紫杉類藥物可穩(wěn)定神經(jīng)元微管，致腫瘤細胞有絲分裂終止[16]，同時致神經(jīng)元軸突運輸障礙，進而導致周圍神經(jīng)病變。PIPN 的發(fā)生、發(fā)展機制尚不清楚，對原代感覺神經(jīng)元或細胞系培養(yǎng)的體外研究、大鼠和小鼠模型的體內(nèi)研究以及嚙齒類動物的研究模型認為可能存在幾種觀點。

2.1 軸突損傷致運輸障礙和線粒體功能障礙 mRNA、蛋白質(zhì)、線粒體及其他細胞器的運轉都需要軸突轉運，而軸突轉運需要高度極化的背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion，DRG）感覺神經(jīng)元微管來維持。紫杉類藥物引起感覺神經(jīng)軸突尖端變性，抑制或降低順行軸突轉運，可能是其導致周圍神經(jīng)變性和CIPN 癥狀的原因[17]。Gornstein 等[18]認為，神經(jīng)元軸突富含微管，紫杉類藥物可增強微管穩(wěn)定性；紫杉醇影響軸突最遠端的微管可能是導致感覺神經(jīng)病變的原因。Vermeer 等[19]發(fā)現(xiàn)接受紫杉醇治療的小鼠中，遠端神經(jīng)節(jié)段比近端神經(jīng)節(jié)段更易出現(xiàn)退化的神經(jīng)纖維，表明軸突遠端是藥物致軸突損傷的主要部位。紫杉類藥物可引起神經(jīng)纖維軸突中線粒體腫脹和空泡樣變，可能通過降低復合物Ⅰ和Ⅱ的活性而導致線粒體功能障礙，減少ATP生成，從而引起能量供應不足[19-20]，而線粒體功能障礙可能是CIPN中軸突退化的共同機制。Bobylev等[21]認為線粒體改變的潛在原因包括紫杉醇導致神經(jīng)纖維遠端軸突中編碼線粒體裂變或融合機制的mRNA缺失。

2.2 鈣離子（Ca2+）的變化、相關離子通道的激活和神經(jīng)生長因子的變化 Ca2+穩(wěn)定對神經(jīng)纖維軸突至關重要。線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是Ca2+儲存器，有研究表明紫杉類藥物致儲存器Ca2+釋放，進入細胞內(nèi)的Ca2+增多，從而激活強效蛋白酶calpain，觸發(fā)軸突變性[17]。電壓門控鈣離子通道是DRG 神經(jīng)元興奮傳導的關鍵調(diào)節(jié)因子，應用紫杉類藥物后DRG 神經(jīng)元過度興奮，產(chǎn)生自發(fā)活動，從而產(chǎn)生痛覺過敏[21-22]。瞬時受體電位陽離子通道（transient receptor potential，TRP）在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達，是傳導疼痛信號的關鍵。研究發(fā)現(xiàn)，紫杉類藥物致DRG 神經(jīng)元非選擇性陽離子通道TRPV1 和TRPA1 的表達增加，導致機械過敏、冷過敏或熱過敏，這些陽離子通道的改變可能是CIPN 的重要組成部分[23]。神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，不僅在感覺神經(jīng)元生長、發(fā)育、損傷修復以及維持其正常功能方面扮演至關重要的角色，同時還參與痛覺和神經(jīng)性疼痛進程。鄭璐等[24]發(fā)現(xiàn)NGF是神經(jīng)損傷與修復過程中的重要神經(jīng)營養(yǎng)因子，紫杉醇致周圍神經(jīng)細胞損傷時，NGF 表達下調(diào)；張賢平等[25]認為雪旺細胞對周圍神經(jīng)損傷修復至關重要，NGF 促進雪旺細胞分裂增殖，神經(jīng)軸突及髓鞘再生，使得損傷的周圍神經(jīng)得以修復；Nakahashi 等[26]研究發(fā)現(xiàn)NGF 與NGF 高親和力的酪氨酸激酶受體（trinity kinase rescue，trk）A 結合，這一通路可能參與了紫杉類藥物誘導的疼痛等周圍神經(jīng)癥狀的傳導，但并不是疼痛傳導的唯一原因，給予trk 抑制劑k252a 可緩解疼痛，提示這一通路可能是治療紫杉類藥物致神經(jīng)痛的一個重要靶點。

2.3 免疫系統(tǒng)激活、免疫細胞增殖及炎癥介質(zhì)的表達 研究認為，紫杉類藥物參與免疫系統(tǒng)誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變，關鍵中介是跨膜蛋白中的具有識別作用的Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）。其中TLR4 在神經(jīng)元和免疫細胞中同時表達，紫杉類藥物增加DRG 中TLR4 信號，從而誘發(fā)痛覺過敏；紫杉類藥物還會激活TLR4 上調(diào)外周神經(jīng)系統(tǒng)的促炎細胞因子表達，產(chǎn)生C-C 基序趨化因子配體2（CCL2，也稱為單核細胞趨化蛋白1）及其受體CCR2 這種小的DRG（類似痛覺感受器）；在紫杉醇誘導下DRG 中CCL2 增加間接導致巨噬細胞增多，巨噬細胞可促進炎癥介質(zhì)的釋放，使IL-1和TNF-α 水平升高，這些炎癥介質(zhì)在熱刺激和機械刺激下產(chǎn)生痛覺過敏[19，27]。也有報道稱紫杉醇引起的疼痛等急性神經(jīng)癥狀可能與紫杉醇在治療過程中釋放P物質(zhì)有關[28]，P 物質(zhì)是已知的參與痛覺和神經(jīng)性疼痛調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)。

2.4 神經(jīng)膠質(zhì)細胞的變化 神經(jīng)膠質(zhì)細胞也參與了紫杉醇誘導的周圍神經(jīng)病變。雪旺細胞是周圍神經(jīng)系統(tǒng)中髓鞘膠質(zhì)細胞，構成神經(jīng)纖維髓鞘。研究認為紫杉類藥物可以使雪旺細胞去分化，神經(jīng)生長因子受體p75 以及半乳糖凝集素3 表達上調(diào)，神經(jīng)脫髓鞘改變，導致周圍神經(jīng)發(fā)生病變[29]，這可能也是PIPN的原因之一。

3 PIPN的評價

3.1 臨床表現(xiàn) PIPN 癥狀大約在使用紫杉藥物治療后20～30 d 開始，具體取決于個體使用藥物的劑量及時間表[12]。紫杉醇和多西紫杉醇都可誘發(fā)急性疼痛性神經(jīng)病變，在輸注后約3 d 達到峰值[30]，臨床上主要表現(xiàn)為持久、遠端分布、雙側對稱的感覺周圍神經(jīng)病變，常伴有神經(jīng)性疼痛，癥狀常起始于手足部，主要包括感覺遲鈍、缺失或異常，麻木、刺痛、“襪套樣分布”的感覺麻木[28，31]。紫杉類藥物也可引起運動神經(jīng)病變，但是癥狀均較輕，常表現(xiàn)為遠端肌肉無力，步態(tài)障礙、精細運動受損[32]；心律失常等自主神經(jīng)癥狀也有發(fā)生，但頻率較低。

3.2 檢查手段 神經(jīng)電生理檢查對PIPN 具有重要診斷價值，由于侵襲性較小，臨床常用神經(jīng)傳導檢測（nerve conduction study，NCS）作為PIPN 的電生理學檢查。在紫杉醇引起的神經(jīng)病變中，感覺神經(jīng)電位波幅降低或消失，感覺傳導速度降低，運動傳導速度輕度降低；在多西紫杉醇引起的神經(jīng)病變中，檢測出低波幅的感覺和運動電位，但傳導速度一般是正常的[33]，由于尚未確定參考值，NCS 并不能明確給出PIPN 的診斷。MR 有助于判讀中樞神經(jīng)是否受到侵害，以便確認脊髓后索損傷病變，但對PIPN 診斷作用有限[34]，即PIPN 目前還未有統(tǒng)一的診斷標準。臨床上PIPN 的診斷需結合患者的主觀癥狀、陽性臨床查體結果、神經(jīng)影像學以及神經(jīng)電生理學等檢查綜合研判；尤其在患者同時患有糖尿病等多種基礎疾病時，明確診斷將更加棘手。

3.3 評估標準 國家癌癥研究所不良事件通用術語標準第4 版按照化療藥物致運動和感覺神經(jīng)毒性的嚴重程度將PIPN 分為0～5 級；美國東部腫瘤協(xié)作組評分根據(jù)藥物對深腱反射、感覺、運動損傷程度等方面進行評估。這些評估標準共同的優(yōu)點是使用廣泛，臨床操作方便快捷；但也存在局限，如評分范圍較窄，神經(jīng)客觀性檢查較少，缺乏神經(jīng)損傷部位、類型的區(qū)分，無法區(qū)別并細化損傷類型和嚴重分級[34]。相比之下總神經(jīng)病變評分（total neuropathy score，TNS）包含信息更加全面且分級更為細致，是一種綜合患者主觀癥狀及客觀檢查的評估工具，可以對周圍神經(jīng)功能情況進行綜合評定[3]。歐洲癌癥研究和治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）針對CIPN 的生活質(zhì)量問卷（chemotherapy-induced peripheral neuropathy-20，CIPN-20）被用來評估CIPN 癥狀嚴重程度，該問卷是包含20 項CIPN 特異性問卷，包括評估感覺癥狀（9 項）、運動癥狀（8 項）和自主癥狀（3項），結合經(jīng)典的CIPN 量化評定表，可全面評估CIPN在腫瘤患者中的性質(zhì)、頻率和嚴重程度[35]。

4 PIPN最新防治策略

紫杉類藥物的神經(jīng)毒性是累積性的，可能導致功能障礙；停藥后，輕度或中度感覺神經(jīng)癥狀通常會改善，重度感覺神經(jīng)癥狀絕大多數(shù)會改善，但有部分患者神經(jīng)癥狀是不可逆的[36]，嚴重影響患者生活質(zhì)量，因此有效預防PIPN 及對癥治療是PIPN 研究中的重要基礎。

4.1 藥物防治 目前尚無有效控制CIPN 的標準治療方法，也沒有任何藥物被批準用于預防PIPN[8，19]。美國臨床腫瘤學會指南推薦的CIPN 唯一預防策略是減少劑量，并建議使用度洛西汀治療PIPN[37]。由于缺乏實驗及臨床數(shù)據(jù)驗證，抗抑郁藥、抗驚厥藥、非阿片類藥物和阿片類陣痛藥僅在小規(guī)模實驗驗證可能有效，還未大規(guī)模應用于臨床。Zang 等[32]發(fā)現(xiàn)，相比普通紫杉醇制劑，紫杉醇脂質(zhì)體可延緩CIPN 癥狀進展，這為優(yōu)化紫杉醇配方、降低化療并發(fā)癥提供了新的方法。維生素E 在減輕紫杉類藥物引起的周圍神經(jīng)性疼痛作用中的意見不統(tǒng)一，但維生素C 和維生素E 組合使用可增強陣痛作用[38]。Ghoreishi 等[39]的一項雙盲實驗證實，具有神經(jīng)保護、抗炎等作用的十二碳六烯酸和二十碳五烯酸的omega-3 脂肪酸可顯著降低PIPN 的發(fā)生率，但其療效仍需要大量臨床實驗來評估[40]。乙酰左旋肉堿是線粒體抗氧化劑，一項隨機、雙盲、對照臨床試驗表明，乙酰左旋肉堿未能改善PIPN 癥狀，甚至加劇癥狀[41]。另一項隨機、雙盲的實驗發(fā)現(xiàn)，給予乙酰左旋肉堿3 000 mg/d 治療2年，周圍神經(jīng)病變加劇[42]?？梢娨阴Ｗ笮鈮A治療PIPN 的療效有待進一步評估。此外，二甲胺四環(huán)素、N-乙酰半胱氨酸和二十碳五烯酸已被報道可以改善PIPN 癥狀[43-44]；盡管三環(huán)類抗抑郁藥對治療神經(jīng)性疼痛有益處，但只有少數(shù)臨床試驗顯示抗抑郁藥在改善PIPN 癥狀有明顯的效果。在Kawashiri 等[45]的雙盲實驗中發(fā)現(xiàn)，去甲替林和阿米替林在改善紫杉醇引起的神經(jīng)性疼痛中沒有差異，紫杉醇治療后，脊髓背角中星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞被激活，米諾環(huán)素通過抑制脊髓這些細胞的激活來減弱PIPN，并抑制神經(jīng)損傷。有研究顯示，抑制IL-20 生成并沒有降低紫杉類藥物在體內(nèi)外治療癌癥的療效，同時，IL-20 靶向藥可通過抑制神經(jīng)炎癥和恢復Ca2+穩(wěn)態(tài)，改善紫杉醇誘導的周圍神經(jīng)病變[46]。因此，推測抗IL-20 單克隆抗體在預防和治療PIPN 上具有一定治療前景。度洛西汀可以抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素被攝取，可有效減輕多西紫杉醇導致的神經(jīng)疼痛[47]，已被美國臨床腫瘤學會指南推薦用于治療PIPN。與維生素B12相比，度洛西汀能明顯改善患者麻木和疼痛癥狀[48]；普瑞巴林有更強大的抗驚厥、止痛作用，通過抗氧化與抑制炎癥介質(zhì)促進NGF 產(chǎn)生，減輕軸突退變、髓鞘松解和神經(jīng)內(nèi)膜水腫，明顯改善PIPN 癥狀[49]；Salehifar 等[50]的一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，與度洛西汀相比，普瑞巴林在改善PIPN 的分級和評分上表現(xiàn)更優(yōu)。

4.2 非藥物防治 低強度超聲開啟了物理治療PIPN的嘗試。有研究顯示，低強度超聲可促進雪旺細胞增生，上調(diào)NGF 分泌，促進神經(jīng)軸突及髓鞘生長從而促進神經(jīng)恢復[51]。Hsieh 等[52]發(fā)現(xiàn)，激光針灸可明顯緩解冷痛及機械性疼痛，并降低CIPN 的發(fā)生率以及嚴重程度；許煒茹等[53]在合谷、太沖、足三里、氣海、曲池等穴位針刺，CIPN 癥狀改善明顯，其中對中、重度感覺神經(jīng)障礙療效最佳。運動（有氧訓練、耐力訓練和感覺運動訓練）在改善乳腺癌患者PIPN 癥狀、提高患者生存質(zhì)量方面發(fā)揮重要作用，其機制可能是通過改善周圍神經(jīng)水平的血管功能和代謝活動、上調(diào)保護性神經(jīng)營養(yǎng)因子或減少炎癥來緩解PIPN 癥狀，從而使患者完成紫杉醇化療周期[54]。研究還發(fā)現(xiàn)運動可顯著降低老年患者PIPN 的嚴重程度[55]。低溫可能通過降低血流速度、減少紫杉醇的吸收來減慢神經(jīng)傳導，從而改善PIPN[56]。Beh 等[57]將溫度設置為24 ℃，90 min后在坐骨神經(jīng)上輸注紫杉醇，紫杉醇誘導的神經(jīng)和組織損傷可得到抑制?？梢娎鋬霪煼蓮闹饔^、客觀兩方面降低PIPN 的發(fā)生率及嚴重程度[58]，但也存在耗時、費用高、患者對低溫不耐受等問題，因而臨床難以大范圍開展。Tsuyuki 等[59]發(fā)現(xiàn)局部壓迫療法可能通過減慢局部血管血流、降低周圍神經(jīng)的化療藥物濃度、減少化療藥物的吸收來降低PIPN 的發(fā)生。非藥物防治為不能耐受藥物治療PIPN 的患者提供了可替代的方案；藥物及非藥物共同防治PIPN 時是否有疊加效應，仍需臨床試驗進一步驗證。

5 總結與展望

化療作為當前惡性腫瘤的主要治療手段，帶來巨大臨床效益的同時也很大概率導致CIPN，但導致CIPN 的發(fā)生機制尚不清楚。紫杉醇引起的神經(jīng)性疼痛和感覺異常可能在治療后持續(xù)數(shù)月或數(shù)年，是一種長期存在的并發(fā)癥，輕度癥狀通常隨劑量的減少而改善[10，60]。PIPN 影響患者生活質(zhì)量，隨著生存率的提高，也必然導致更高的發(fā)病率。目前尚無針對CIPN 的有效治療方法，且PIPN 是一個涉及多學科的研究領域，因此，在保證有效治療腫瘤的基礎之上，全面了解并分析PIPN，進而采取有效的預防和治療措施對提高患者生活質(zhì)量至關重要。