精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代治療外周T細(xì)胞淋巴瘤的新型藥物研究進(jìn)展

周曉麗 胡順鳳 王 欣，2，3，4

1.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院血液科，山東 濟(jì)南 250021；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012；3.國家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心分中心，山東 濟(jì)南 250021；4.國家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院），江蘇 蘇州 251006

外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一類來源于胸腺后不同階段T淋巴細(xì)胞的惡性腫瘤，約占所有非霍奇金淋巴瘤的10% ～15%［1］。2022年世界衛(wèi)生組織將PTCL 分為30余種亞型［2］，不同亞型的PTCL在發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、臨床表現(xiàn)及預(yù)后方面具有高度異質(zhì)性。此外，PTCL具有高度的侵襲性和耐藥性，確診時(shí)多為晚期且進(jìn)展迅速，為PTCL 患者的臨床診斷及治療帶來了極大的挑戰(zhàn)。

由于PTCL的發(fā)病機(jī)制及分子特征具有高度異質(zhì)性［3］，目前臨床上仍缺乏高效、特異的針對(duì)PTCL的精準(zhǔn)靶向治療方案，其臨床治療策略仍遵循侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的化療方案，如環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和強(qiáng)的松（CHOP）方案［4］，客觀緩解率（objective response rate， ORR）為70% ～ 80%，但仍有50% ～ 70% 的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展（progressive disease， PD），PTCL 患者的五年總生存率不足30%，臨床亟待安全、高效的個(gè)體化精準(zhǔn)診療方案以改善PTCL患者的預(yù)后。

近年來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念的提出及高通量多組學(xué)測(cè)序的發(fā)展，對(duì)PTCL 發(fā)病機(jī)制及生物學(xué)行為的認(rèn)識(shí)逐漸加深，多種靶向關(guān)鍵致病基因的新型藥物應(yīng)運(yùn)而生，展現(xiàn)出較好的治療效果及耐受性。目前，已有多種新型藥物獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration， FDA）批準(zhǔn)用于PTCL 患者的臨床治療，包括普拉曲沙（pralatrexate）、羅米地辛、貝利司他、維布妥昔單抗等［5］。本篇綜述將重點(diǎn)介紹精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代下治療PTCL 新型藥物的研究進(jìn)展及最新臨床研究數(shù)據(jù)，為建立新型PTCL個(gè)體化精準(zhǔn)治療方案提供思路。

1 已獲批的新型藥物

1.1 普拉曲沙

普拉曲沙是首個(gè)用于治療PTCL的二氫葉酸還原酶抑制劑，2009 年9 月獲美國FDA 批準(zhǔn)上市［6］，2020年8月28日在我國上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性外周T 細(xì)胞淋巴瘤（relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma ， R/R PTCL）患者。普拉曲沙對(duì)葉酸多聚谷氨酸合成酶（folylpolyglutamate synthase，F(xiàn)PGS）具有很高的親和力，不僅能完全抑制二氫葉酸還原酶的活性［7］，還能競(jìng)爭性地抑制FPGS 的功能，阻斷胸腺嘧啶及其他依賴單碳轉(zhuǎn)移的生物分子合成，從而干擾腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA 的生成，在PTCL中發(fā)揮顯著的抗腫瘤作用［8］。

在一項(xiàng)多中心國際Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT00364923）中，共納入115 例R/R PTCL 患者接受普拉曲沙治療，同時(shí)補(bǔ)充維生素B12和葉酸，連續(xù)6周靜脈注射普拉曲沙30 mg/m2，每8 ～ 10周肌肉注射維生素B121 mg，每天口服葉酸1 ～ 1.25 mg，7 周為1個(gè)周期。對(duì)109例患者進(jìn)行療效分析，對(duì)111例患者進(jìn)行安全性評(píng)估，研究顯示，患者ORR 為27%（29/109），12%（13/109）的患者反應(yīng)持續(xù)時(shí)間≥14 周，其中6 例患者獲得完全緩解（complete response， CR），6 例患者獲得部分緩解（partial response， PR），1 例患者為未證實(shí)的CR；最常見的3級(jí)和4級(jí)不良事件（adverse events， AEs）為血小板減少（32%，36/111）、黏膜炎（21%，23/111）、中性粒細(xì)胞減少（20%，22/111）和貧血（17%，19/111）［9］。該研究表明，給予普拉曲沙的基礎(chǔ)上補(bǔ)充維生素B12和葉酸的治療方案，在R/R PTCL 患者的臨床治療中具有良好的臨床療效及安全性，為普拉曲沙獲得FDA 批準(zhǔn)奠定了理論基礎(chǔ)。一項(xiàng)美國開展的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT01947140）共納入29 例患者，包括3例霍奇金淋巴瘤患者、1例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者、1 例伯基特淋巴瘤患者、5 例惰性B 細(xì)胞淋巴瘤患者、1 例漿細(xì)胞樣樹突狀淋巴瘤患者和18 例T細(xì)胞淋巴瘤患者，接受普拉曲沙和羅米地辛聯(lián)合治療，分別靜脈注射普拉曲沙10 ～ 25 mg/m2和羅米地辛12 ～ 14 mg/m2。對(duì)23 例患者進(jìn)行療效分析，在29 例患者中進(jìn)行安全性評(píng)估，研究顯示，患者ORR為57%（13/23），CR 率為17%（4/23），PR 率為39%（9/23）；大多數(shù)AEs為1級(jí)或2級(jí)，最常見的1 ～ 2級(jí)AEs 為惡心（66%，19/29）、疲勞（52%，15/29）、厭食（24%，7/29）、腹瀉（24%，7/29）和發(fā)燒（24%，7/29）［10］。該研究表明，普拉曲沙聯(lián)合羅米地辛治療淋巴瘤患者具有良好的耐受性及安全性，相關(guān)的Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行中（NCT01947140）。

1.2 組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetylase inhibitor，HDACi）

表觀遺傳學(xué)修飾是指在不改變DNA 序列的基礎(chǔ)上對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)方式，包括甲基化修飾、乙?；揎椉胺蔷幋aRNA 等。組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）和組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶共同維持細(xì)胞內(nèi)乙?；揎椀钠胶鉅顟B(tài)。根據(jù)蛋白結(jié)構(gòu)及同源性分析，HDAC 可分為4 類（Ⅰ-Ⅳ類）。研究表明，HDAC 的過度激活可促進(jìn)多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展［11］，而HDACi可通過增加細(xì)胞內(nèi)組蛋白的乙?；揎椝絹硪种颇[瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞分化和凋亡［12］，從而發(fā)揮顯著的抗腫瘤作用。

1.2.1羅米地辛（romidepsin） 羅米地辛是一種選擇性強(qiáng)的雙環(huán)組蛋白去乙?；敢种苿?，可抑制Ⅰ類HDACs的活性［13］，在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性［14］。2009年，羅米地辛獲FDA批準(zhǔn)用于治療皮膚T 細(xì)胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma，CTCL）患者［5］，2011 年獲FDA 批準(zhǔn)用于治療PTCL患者。

一項(xiàng)美國Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT01998035）納入了25例PTCL 患者，接受羅米地辛聯(lián)合5-氮雜胞苷（5-azacytidine，AZA）治療，第1 ～ 14 天每天口服AZA 300 mg，第8、15 和22 天 靜 脈 注 射 羅 米 地 辛14 mg/m2，35 d 為1 個(gè)周期。對(duì)23 例患者進(jìn)行療效分析，在25 例患者中進(jìn)行安全性評(píng)估，結(jié)果顯示，ORR 為61%（14/23），CR 率為48%（10/23）；所有患者的中位無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為8.0個(gè)月；最常見的3級(jí)和4級(jí)AEs為血小板減少（48%，12/25）、中性粒細(xì)胞減少（40%，10/25）、淋巴細(xì)胞減少（32%，8/25）和貧血（16%，4/25）［15］。該研究表明，AZA 和羅米地辛的聯(lián)合方案在PTCL的治療中具有顯著的臨床效果。

1.2.2西達(dá)本胺（chidamide） 西達(dá)本胺是苯酰胺類HDAC亞型選擇性抑制劑，主要抑制Ⅰ類HDACs中的1、2、3 亞型和Ⅱb 類HDACs 中的10 亞型的活性［16］。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，西達(dá)本胺不僅可以直接抑制腫瘤細(xì)胞生長，還可以調(diào)節(jié)機(jī)體中的細(xì)胞免疫活性，誘導(dǎo)和增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell， NK）和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用［17-18］，從而發(fā)揮顯著的抗腫瘤效果。2014年12 月，西達(dá)本胺獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration， NMPA）批準(zhǔn)上市，用于治療既往至少接受過1 次全身化療的R/R PTCL患者［19］。

為了評(píng)估西達(dá)本胺在R/R PTCL 患者中的安全性、有效性和生存獲益，186個(gè)中國研究中心聯(lián)合開展了一項(xiàng)觀察性研究，這項(xiàng)研究納入了548 例R/R PTCL 患者，研究顯示，在261 例接受西達(dá)本胺單藥治療（西達(dá)本胺30 mg/m2，每周2次）的患者中，ORR為58.6%（153/261），CR 率為21.1%（55/261），中位總生存期（overall survival， OS）為433 d；在287例接受基于西達(dá)本胺的聯(lián)合治療（西達(dá)本胺20 ～ 30 mg/m2，每 周2 次）的 患 者 中，ORR 為73.2%（210/287），CR 率為25.4% （73/287），中位OS 為463 d；所有患者的ORR 為66.2% （363/548），CR 率為23.4% （128/548），中位OS 為15.1 個(gè)月；所有患者最常發(fā)生的AEs均為1 ～ 2級(jí)［20］。該研究表明，基于西達(dá)本胺的聯(lián)合治療的ORR 明顯高于西達(dá)本胺單藥治療，在R/R PTCL 患者中具有良好的臨床療效、生存獲益和安全性。

1.2.3貝利司他（belinostat） 貝利司他是一種對(duì)所有鋅依賴性去乙酰化酶具有廣泛抑制作用的HDACi［21］，2014 年獲 美 國FDA 批準(zhǔn)用 于 治 療R/R PTCL患者［22］。

一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT00274651）納入了24例R/R PTCL 和29例CTCL 患者，連續(xù)5 d靜脈注射貝利司他1 000 mg/m2， 21 d 為1 個(gè)周期，研究顯示，PTCL 患者的ORR 為25%（6/24），CR 率為8.3%（2/24）；CTCL 患者的ORR 為14%（4/29），CR率為10.3%（3/29）；所有患者最常發(fā)生的AEs 為惡心（62.3%，33/53）、疲 勞（26.4%，14/53）、便秘（26.4%，14/53）、嘔 吐（26.4%，14/53）、發(fā) 熱（20.8%，11/53）和頭暈（20.8%，11/53）［23］。該研究表明，貝利司他單藥治療R/R PTCL 的耐受性及安全療效良好。另一項(xiàng)在美國、歐洲、加拿大、以色列和南非開展的大型國際多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，納入了129 例R/R PTCL 患者，給予貝利司他單藥治療，連續(xù)5 d 靜脈注射1 000 mg/m2， 21 d 為1 個(gè)周期。對(duì)120 例患者進(jìn)行療效分析，在129 例患者中進(jìn)行安全性評(píng)估，研究顯示，ORR 為25.8%（31/120），CR 率為10.8%（13/120），PR 率為15%（18/120），中位緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR）為13.6 個(gè)月，中位PFS 和OS 分別為1.6 個(gè)月和7.9 個(gè)月；最常見的3 級(jí)和4 級(jí)AEs 為貧血（10.8%，14/129）、血小板減少（7.0%，9/129）、呼吸困難（6.2%，8/129）和嗜中性粒細(xì)胞減少（6.2%，8/129）［24］。該研究進(jìn)一步證實(shí)了貝利司他單藥治療在R/R PTCL患者中的良好療效及安全性。

1.2.4伏立諾他（vorinostat） 伏立諾他是一種泛HDAC 抑制劑，可抑制I 類HDACs 和II 類HDACs 的活性。2006 年10 月獲美國FDA 批準(zhǔn)用于治療CTCL患者［25］。

一項(xiàng)美國IIb 期臨床試驗(yàn)（NCT00091559）納入了74例R/R CTCL患者，每天口服伏立諾他400 mg。該研究顯示，患者ORR 為29.7%（22/74），中位疾病進(jìn)展時(shí)間為4.9 個(gè)月；最常見的AEs 為腹瀉（48.6%，36/74）、疲 勞（45.9%，34/74）、惡 心（43.2%，32/74）和厭食（25.7%，19/74）［26］。該研究表明，伏立諾他在R/R CTCL 患者的治療中具有良好的臨床療效及安全性。另一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT00972842）采用來那度胺聯(lián)合伏立諾他和地塞米松的方案治療8例PTCL患者，第1 ～ 21天口服伏立諾他400 mg/d，第1、8 和15 天口服地塞米松40 mg/d，第1 ～ 21 天口服來那度胺（劑量遞增，分別為10，15，20，25 mg/d），28 d 為1 個(gè)周期，研究顯示，總體ORR 為25%（2/8），其中1 例患者獲得CR，1 例患者獲得PR，1 例患者為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），4 例患者發(fā)生PD，中位PFS 為2.2 個(gè)月，中位OS 為6.7 個(gè)月［27］。該研究表明，聯(lián)合方案治療PTCL 患者的可行性不佳，仍需進(jìn)一步開展大樣本臨床研究以評(píng)估基于伏立諾他的其他聯(lián)合治療方案的臨床療效。

1.3 維布妥昔單抗（brentuximab vedotin，BV）

BV 是一種靶向CD30 的抗體偶聯(lián)藥物［28］，由抗CD30 抗體brentuximab（cAC10）、單甲基澳瑞他?。╩onomethyl auristatin E， MMAE）和二肽（Val-Cit）類可裂解連接區(qū)3 部分組成。BV 與腫瘤細(xì)胞表面的CD30結(jié)合后，通過胞吞作用內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞，釋放出來的MMAE 與細(xì)胞內(nèi)微管蛋白結(jié)合并破壞微管網(wǎng)絡(luò)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期的G2/M期阻滯和細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用［29］。2011 年，BV 首次獲得美國FDA 批準(zhǔn)用于治療R/R PTCL 患者，2017 年獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療R/R CTCL患者［30］，2020年5 月首次在中國獲批用于治療成人CD30+的R/R 系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（systemic anaplastic large cell lymphoma，sALCL）和R/R 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者，2021 年4 月，中國NMPA 已正式批準(zhǔn)BV 用于治療CD30+的既往接受過系統(tǒng)性治療的原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤（primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma， pcALCL）或蕈樣真菌病成人患者。

一項(xiàng)Ⅲ期多中心研究（NCT01777152）納入了來自17 個(gè)國家和地區(qū)的452 例初治CD30 陽性PTCL患者［31］，按照1∶1 隨機(jī)將患者分為2 組，一組給予BV 聯(lián)合環(huán)磷酰胺、多柔比星和潑尼松（A+CHP）方案，另一組給予CHOP 方案［32］。該研究顯示，A+CHP 組和CHOP 組的5 年P(guān)FS 率分別為51.4%和43.0%，5年OS率分別為70.1%和61.0%，中位PFS分別為48.2個(gè)月和20.8個(gè)月；3級(jí)及以上AEs分別為66%（147/223）和65%（146/226）。該研究結(jié)果表明，對(duì)于CD30+ PTCL患者，A+CHP與CHOP相比具有較好的PFS 和OS 獲益，且安全性可控，因此需要開展進(jìn)一步的臨床研究以評(píng)估該聯(lián)合方案的可行性。

1.4 地尼白介素抗體（remitoro）

地尼白介素抗體是一種包含白喉毒素活性域和白細(xì)胞介素-2（interleulin-2，IL-2）蛋白序列的基因工程融合蛋白，該抗體的IL-2部分與腫瘤細(xì)胞表面的IL-2受體特異性結(jié)合，介導(dǎo)白喉毒素進(jìn)入腫瘤細(xì)胞并抑制蛋白質(zhì)合成，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。2021 年3 月，地尼白介素抗體獲日本厚生勞動(dòng)省（Ministry of Health， Labour and Welfare， MHLW）批準(zhǔn)用于治療R/R CTCL和R/R PTCL患者［33］。

一項(xiàng)在日本開展的多中心Ⅱ期臨床研究（NCT02676778）納入了37 例患者，包括17 例PTCL患者，19 例CTCL 患者和1 例鼻型結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴 瘤（extranodal natural killer/T-cell lymphoma，ENKTCL）患者，連續(xù)5 d 靜脈注射地尼白介素抗體9 μg/（kg·d），21 d為1個(gè)周期。該研究顯示，總ORR為36%（13/37），PTCL 患者和CTCL 患者的ORR 分別為41%（7/17）和31%（6/19），中位PFS 分別為2.1個(gè)月和4.2 個(gè)月；常見的AEs 為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（89.2%，33/37）升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（86.5%，32/37）升高、低白蛋白血癥（70.3%，26/37）、淋巴細(xì)胞減少（70.3%，26/37）和發(fā)熱（51.4%，19/37）［34］。該研究表明地尼白介素抗體在R/R CTCL和R/R PTCL患者的臨床治療中具有良好的療效和安全性。

1.5 米托蒽醌（mitoxantrone）

米托蒽醌是一種蒽醌類的抗腫瘤藥物，可與DNA分子結(jié)合并抑制核酸合成［35］。2022年1月，多恩達(dá)（鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體注射液，PLM60）獲中國NMPA 批準(zhǔn)用于治療既往接受過一線治療的R/R PTCL患者。

一項(xiàng)在中國開展的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03776279）納入了108例R/R PTCL和ENKTCL患者，靜脈注射PLM60 20 mg/m2，4 周為1 個(gè)周期。對(duì)98例患者進(jìn)行療效分析，在108例患者中進(jìn)行安全性評(píng)估，該研究顯示，ORR 為54.0% （27/50），CR率為20.0% （10/50），中位PFS 為8.0 個(gè)月；最常見的3級(jí)及以上AEs為白細(xì)胞減少（50.0%，54/108）和中性粒細(xì)胞減少（45.4%，49/108）［36］。該研究結(jié)果證實(shí)了PLM60 在R/R PTCL 和ENKTCL 患者中的良好療效和安全性，為該藥的獲批上市奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

1.6 DARVIAS（darinaparsin，SP-02）

SP-02 是一種具有抗癌活性的有機(jī)砷藥物，可通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗癌作用。2022 年6 月，日本MHLW 首次批準(zhǔn)SP-02 用于治療R/R PTCL患者［37］。

2 項(xiàng)Ⅰ期 臨 床 研 究（NCT01435863 和NCT01689220）共納入17 例日本和6 例韓國R/R PTCL患者。日本的Ⅰ期研究分為3種劑量方案：方案1 為連續(xù)5 d 靜脈注射SP-02 200 mg/m2，4 周為1個(gè)周期；方案2 為連續(xù)5 d 靜脈注射SP-02 300 mg/m2，4 周為1 個(gè)周期；方案3 為連續(xù)5 d 靜脈注射SP-02 300 mg/m2，3 周為1 個(gè)周期。韓國的研究采用方案2 和方案3。對(duì)14 例患者進(jìn)行療效分析，在23 例患者中進(jìn)行安全性評(píng)估，研究顯示，CR 率為7% （1/14），PR 率為21% （3/14）；最常見的3級(jí)及以上AEs 為淋巴細(xì)胞減少（9%，2/23），中性粒細(xì)胞減少（9%，2/23）和血小板減少（9%，2/23）［38］。該研究表明，SP-02 的臨床耐受性及安全性良好，在R/R PTCL 的治療中具有一定的潛力。另一項(xiàng)亞洲的Ⅱ期研究納入了65 例R/R PTCL 患者（37 例日本患者、19例韓國患者、8例中國臺(tái)灣患者和1例中國香港患者），連續(xù)5 d靜脈注射SP-02 300 mg/m2，3周為1個(gè)周期。對(duì)57例患者進(jìn)行療效分析，在65例患者中進(jìn)行安全性評(píng)估，研究顯示，ORR 為19%（11/57），CR 率為8.8%（5/57），PR 率為10.5%（6/57）；常見的3 級(jí)及以上AEs 為貧血（15%，10/65）、血小板減少（12%，8/65）、中性粒細(xì)胞減少（12%，8/65）、淋巴細(xì)胞減少（9%，6/65）和白細(xì)胞減少（9%，6/65）［39］。該研究表明，SP-02 在R/R PTCL 患者中具有良好的臨床療效和耐受性，為SP-02 的臨床獲批奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

1.7 伐美妥司他（EZHARMIA，valemetostat）

EZH1和EZH2是多梳蛋白復(fù)合物的重要組分，具有甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性，可通過調(diào)節(jié)組蛋白的甲基化修飾參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展［40］。研究表明，EZH2在PTCL中高表達(dá)，且與較高的腫瘤增殖率和較差的臨床預(yù)后密切相關(guān)［41-42］。伐美妥司他是一種靶向EZH1和EZH2的雙重抑制劑，2022年9月獲日本MHLW 批準(zhǔn)用于治療成人T 細(xì)胞白血病/淋巴瘤（adult T-cell leukemia-lymphoma，ATL）患者［43］。

為了評(píng)估伐美妥司他的有效性和安全性，一項(xiàng)日本的多中心單臂II期研究（NCT04102150）納入了25例R/R ATL患者，這些患者既往接受過莫加珠單抗治療或至少1 次全身化療，且無同種異體造血干細(xì)胞移植史，每天給予伐美妥司他200 mg，研究顯示，ORR 為48%（12/25），CR 率為20%（5/25），PR 率為28%（7/25）；常見的3 級(jí)及以上AEs 包括血小板減少（80%，20/25）、貧血（52%，13/25）、淋巴細(xì)胞減少（24%，6/25）、白細(xì)胞減少（20%，5/25）和中性粒細(xì)胞減少（28%，7/25）［44］。研究結(jié)果證實(shí)了伐美妥司他在R/R ATL 患者治療中具有較好的安全性和藥物耐受性。

2 正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物

2.1 磷脂酰肌3- 激 酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K）抑制劑

PI3K 是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，由調(diào)控亞基p85 和催化亞基p110 構(gòu)成，催化亞基可分為α、β、δ、γ 4 種類型［45］。PI3K 信號(hào)通路在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中出現(xiàn)異常激活，可促進(jìn)腫瘤的生長和侵襲，是一個(gè)有潛力的分子治療靶點(diǎn)。

2.1.1杜韋利西布（duvelisib） 杜韋利西布是一種PI3K 抑制劑［46］，能夠抑制PI3K-δ 和PI3K-γ 的活性，獲美國FDA 批準(zhǔn)用于治療既往接受過至少2種療法的R/R 慢性淋巴細(xì)胞白血病患者，或既往對(duì)至少2種全身療法耐藥的濾泡性淋巴瘤患者，在PTCL患者中的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行（包括NCT04803201和NCT05010005）。 一項(xiàng)美國Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03372057）評(píng)估了杜韋利西布在R/R PTCL 中的療效，共納入了78 例R/R PTCL 患者［47］。該研究結(jié)果顯示，ORR 為50% （39/78），CR 率為32.1%（25/78）；最常見的3級(jí)及以上AEs 為中性粒細(xì)胞減少（38.5%，30/78）、ALT（24.4%，19/78）升高、AST（21.8%，17/78）升高、皮疹（7.7%，6/78）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（7.7%，6/78）和敗血癥（6.4%，5/78）［48］。該研究結(jié)果表明，杜韋利西布在R/R PTCL 患者的臨床治療中有良好的臨床療效和可靠的安全性。一項(xiàng)杜韋利西布聯(lián)合羅米地辛治療R/R PTCL 的Ⅰ期研究納入了66例患者，包括55例PTCL患者和11 例CTCL 患者，在第1、8、15 天，給予杜韋利西布75 mg，羅米地辛10 mg/m2，28 d 為1 個(gè)周期。對(duì)64例患者進(jìn)行療效分析，在59例患者中進(jìn)行安全性評(píng)估，研究顯示，ORR 為55%（35/64），CR 率為34%（22/64）；在PTCL 患者中，ORR 為58% （31/53），CR率為42% （22/53）；在CTCL 患者中，ORR 為36%（4/11）；常見AEs 為中性粒細(xì)胞減少（36%，21/59）、腹瀉（15%，9/59）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶升高（14%，8/59）、血小板減少癥（10%，6/59）和感染（10%，6/59）［49］。該研究表明，杜韋利西布聯(lián)合羅米地辛治療R/R PTCL 安全有效，還需進(jìn)一步開展大規(guī)模臨床試驗(yàn)以評(píng)估聯(lián)合用藥方案的臨床療效。

2.1.2林普利塞（linperlisib） 林普利塞是一種口服高選擇性的PI3K-δ 抑制劑［47］，可與p110δ 亞基特異性結(jié)合并降低下游信號(hào)分子AKT的磷酸化水平，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。一項(xiàng)在中國進(jìn)行的Ib 期臨床試驗(yàn)（NCT04108325）納入了43 例至少接受過1次全身治療的PTCL患者，每天口服林普利塞80 mg，28 d 為1 個(gè)周期。對(duì)41 例患者進(jìn)行療效分析，在43例患者中進(jìn)行安全性評(píng)估，研究顯示，ORR為61.0% （25/41），CR率為34.1% （14/41），PR率為26.8% （11/41）；大多數(shù)AEs 為1 級(jí)和2 級(jí)，3 級(jí)及以上AEs 為中性粒細(xì)胞減少（16.3%，7/43）［50］。該研究表明，林普利塞在PTCL 患者中的臨床療效及安全性良好。

2.2 JAK抑制劑

JAK/STAT 通路是一條由細(xì)胞因子刺激而激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［51］，可將細(xì)胞外信號(hào)傳遞到細(xì)胞核內(nèi)的基因啟動(dòng)子上，從而調(diào)節(jié)DNA 的轉(zhuǎn)錄水平，參與腫瘤的生長、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等重要的生物學(xué)過程。研究表明，JAK/STAT 信號(hào)通路可在PTCL 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［52-53］，是PTCL 精準(zhǔn)治療中有潛力的分子靶點(diǎn)。

戈利昔替尼（golidocitinib，DZD4205）是一種口服有效的JAK1 特異性抑制劑［47］，在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均顯示出較好的抗T細(xì)胞淋巴瘤活性。目前正在開展的一項(xiàng)國際多中心、I/II 期臨床試驗(yàn)（NCT04105010， JACKPOT8）納入了47例R/R PTCL患者，每日給予DZD4205 150 mg（31 例患者）或250 mg（16例患者）。對(duì)42例患者進(jìn)行療效分析，在47 例患者中進(jìn)行安全性評(píng)估，研究顯示，接受150 mg DZD4205治療的患者中，ORR為51.9%（14/27），CR 率為22.2%（6/27）；接受250 mg DZD4205 治療的患者中，ORR為40.0%（6/15）；最常見的3級(jí)以上AEs 為血小板減少（23.4%，11/47）、中性粒細(xì)胞減少（17.0%，8/47）和肺炎（12.8%，6/47）［54］。該研究表明，戈利昔替尼在R/R PTCL 中顯示出良好的抗腫瘤療效和藥物耐受性。

2.3 XPO1抑制劑

塞利尼索（selinexor， ATG-010）是全球首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)上市的口服選擇性核輸出蛋白抑制劑，可與核輸出蛋白1 可逆性結(jié)合，抑制細(xì)胞核內(nèi)抑癌分子的胞漿轉(zhuǎn)移，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，且不影響正常細(xì)胞的生物學(xué)功能［55-56］。

一項(xiàng)Ib 期臨床研究（NCT04425070）納入24 例確診為R/R PTCL 或ENKTL 的中國患者，20 例患者接受ATG-010 聯(lián)合Gemox 治療方案，4 例患者接受ATG-010聯(lián)合ICE治療方案，在第1天和第8天給予ATG-010 60 mg，3 周為1 個(gè)周期，若前2 ～ 6 個(gè)周期達(dá)到緩解，則繼續(xù)接受每周60 mg 的ATG-010 維持治療。目前研究結(jié)果僅公布了ATG-010聯(lián)合Gemox方案的療效，在17 例可評(píng)估的患者中，ORR 為52.9% （9/17），CR 率為35.3% （6/17），中位PFS 和DOR分別為2.9個(gè)月和3.1個(gè)月［57］。以上研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了ATG-010 聯(lián)合Gemox 方案在臨床治療中的顯著療效，為R/R PTCL 及ENKTL 患者的臨床治療提供了新選擇。

3 展 望

近年來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對(duì)PTCL分子亞型和發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深入，越來越多的新型分子靶向藥物獲批用于PTCL 的臨床治療中，尤其是針對(duì)不同分子亞型PTCL 患者的個(gè)體化治療藥物。2020年2月，日本MHLW批準(zhǔn)安圣莎（阿來替尼）用于治療R/R間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因陽性ALCL 患者，2021 年1月，美國FDA 批準(zhǔn)賽可瑞（克唑替尼）用于治療R/R ALK陽性ALCL兒童和青少年患者。多種新型藥物和聯(lián)合治療方案的不斷涌現(xiàn)，顯著提高了PTCL 患者的臨床治療效果，也改善了患者預(yù)后，為PTCL的臨床治療提供了新的選擇。目前，仍需要進(jìn)一步開展深入的基礎(chǔ)研究、臨床前研究及大規(guī)模臨床試驗(yàn)，完善PTCL 的分子亞型并探索新型分子靶向藥物的抗腫瘤作用及機(jī)制，從而建立新型PTCL 個(gè)體化精準(zhǔn)診療方案，全面提高PTCL 患者的臨床獲益及生命質(zhì)量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突