飲食在痤瘡發(fā)病機制中的作用

李巖峰 房祥芳 王忠永

【摘 要】痤瘡是臨床上常見的皮膚病之一，臨床表現(xiàn)為面部粉刺、丘疹、膿皰，反復(fù)發(fā)作會遺留色素沉著或瘢痕，嚴重影響患者的生理、心理和社會交往。目前，臨床關(guān)于痤瘡的發(fā)病機制尚未完全明確，普遍認為皮脂腺分泌過度、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常、痤瘡丙酸桿菌及炎癥與免疫因素是主要病機。而飲食與痤瘡的關(guān)系尚存在爭議，因此本文結(jié)合現(xiàn)有相關(guān)文獻，介紹了飲食對胰島素樣生長因子-1、皮脂腺、炎癥、皮膚微生物群以及痤瘡丙酸桿菌的影響，旨在為痤瘡患者的正確、合理飲食和預(yù)防提供指導(dǎo)。

【關(guān)鍵詞】痤瘡；飲食；痤瘡丙酸桿菌；皮膚屏障

中圖分類號：R758.73+3 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1004-4949（2023）02-0147-04

The Role of Diet in the Pathogenesis of Acne

LI Yan-feng， FANG Xiang-fang， WANG Zhong-yong

（Department of Dermatology and Venereal Diseases， Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256600， Shandong， China）

【Abstract】Acne is one of the common skin diseases in clinic. The clinical manifestations are facial acne， papules and pustules. Repeated episodes will leave pigmentation or scars， which seriously affect the patient’s physiological， psychological and social interaction. At present， the clinical pathogenesis of acne is not completely clear. It is generally believed that excessive secretion of sebaceous glands， abnormal keratinization of hair follicle sebaceous ducts， Propionibacterium acnes， inflammation and immune factors are the main pathogenesis. However， the relationship between diet and acne is still controversial. Therefore， this article introduces the effects of diet on insulin-like growth factor-1， sebaceous glands， inflammation， skin microbiota and Propionibacterium acnes based on the existing literature， aiming to provide guidance for the correct and reasonable diet and prevention of acne patients.

【Key words】Acne； Diet； Propionibacterium acnes； Skin barrier

痤瘡（ance）是一種全球范圍內(nèi)好發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，其發(fā)病率高達9.4%，對患者的外貌及心理產(chǎn)生較大影響。發(fā)病地域上，西歐、高收入亞太地區(qū)和東亞地區(qū)的發(fā)病率更高；在發(fā)病年齡上，青春期的男性發(fā)病率更高，且發(fā)生重度痤瘡的幾率更大。目前認為痤瘡發(fā)病機制主要包括皮脂分泌過多、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常、痤瘡丙酸桿菌等毛囊微生物增殖及炎癥和免疫反應(yīng)等[1]。此外，飲食、運動、職業(yè)、氣候、生活方式等環(huán)境暴露因素在痤瘡發(fā)病中的作用也逐漸引起人們的重視。相關(guān)研究顯示[2]，超過50%的痤瘡患者與飲食相關(guān)，且痤瘡的嚴重程度與面部皮脂分泌有關(guān)；痤瘡的發(fā)生與飲食有密切的關(guān)系，推測高脂或高碳水化合物的食物可能會通過增加血脂水平或產(chǎn)生較少的皮脂來產(chǎn)生更多粉刺，從而加重痤瘡。但是飲食對痤瘡的發(fā)生、發(fā)展的影響還存在爭議，需要臨床進一步探究證實。本文對飲食在痤瘡發(fā)病機制中的作用作一綜述，以期為臨床痤瘡防治提供一定理論參考。

胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）是痤瘡發(fā)病的核心因子。Laron綜合征是一種IGF-1的產(chǎn)生不足的先天性綜合征，該病患者青春期痤瘡發(fā)生率較正常人降低，而接受雄激素及IGF-1的治療后，其患痤瘡幾率明顯增加。IGF-1能夠通過多種作用途徑影響?zhàn)畀彽陌l(fā)生、發(fā)展。IGF-1與IGF-1受體結(jié)合后，激活PI3K-AKT通路，使結(jié)核菌素磷酸化，導(dǎo)致TSC2從溶酶體膜分離，引起大腦中富含RAS同源物（RHEB）的激活，最終激活哺乳動物雷帕霉素復(fù)合物靶點1（mechanistic target of rapamycin complex1，mTORC1）[3]。當(dāng)前已有免疫組化證據(jù)顯示[4，5]，痤瘡患者皮膚中FoxO1、mTORC1的表達較健康人明顯增加。mTORC1能夠進一步刺激過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（sterol regulatory element binding protein-1，SREBP1）的表達，促進細胞生長和增殖來改變皮脂腺平衡。mTORC1還能夠通過激活激酶S6K1，在胰島素受體底物磷酸化水平負調(diào)控胰島素信號傳導(dǎo)參與胰島素抵抗的發(fā)生。IGF-1通過上調(diào)ARs激活配體的數(shù)量和親和力來刺激AR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，IGF-1也會增加雄激素水平，雄激素在毛囊中能夠誘導(dǎo)IGF-1分泌，進而增加IGF-1的內(nèi)源性水平，形成一個增加皮脂生成的正反饋回路。當(dāng)前多項研究證實[6，7]，不同飲食可以影響胰島素樣生長因子的分泌狀態(tài)。

長期的高GI飲食可引起胰島素過量分泌造成低血糖，進而反射性誘發(fā)肝臟釋放糖原儲備來恢復(fù)血糖水平。而胰腺長期不規(guī)律分泌大量胰島素會導(dǎo)致靶器官對胰島素的敏感性降低，造成胰島素抵抗。為了對抗胰島素抵抗，胰腺增加了胰島素的分泌量，引起高胰島素血癥。高胰島素血癥會刺激游離IGF-1分泌增加，進而能夠促進痤瘡發(fā)生。牛奶的攝入可提高兒童生長激素（GH）水平和成人生長激素的峰值水平，進一步誘導(dǎo)GH信號通過GH受體（GHR）和牛奶蛋白衍生的氨基酸（特別是色氨酸、蛋氨酸和精氨酸）增加，增強肝臟IGF-1的合成和分泌，從而進一步增強IGF-1的一系列反應(yīng)。臨床試驗表明[8]，食用蔬菜、沙拉等LGL飲食組與健康對照組相比，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1（insulin-like growth factor binding protein-1，IGFBP-1）、性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）數(shù)值明顯降低，考慮低脂飲食能夠阻斷雄激素介導(dǎo)的肝糖原糖原釋放引起的胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，進而減少高胰島素血癥及IGF-1的升高，增加了核FoxO1，減少了SREBP-1c、mTORC1，進而對痤瘡的發(fā)生起負向調(diào)控作用。

皮脂腺分泌異常及皮脂腺導(dǎo)管異常角化是當(dāng)前明確的痤瘡病因。飲食主要通過作用于調(diào)節(jié)皮脂腺分泌、代謝及相關(guān)受體結(jié)合等多方面因素對痤瘡產(chǎn)生影響。在皮脂分泌方面，Chalyk N等[9]研究表明，持續(xù)數(shù)天攝入黑巧克力能夠使皮膚表面的脂滴增大。維生素D與維生素D受體的結(jié)合也可以刺激皮脂細胞的增殖，抑制皮脂細胞的分化和脂質(zhì)合成。在一項動物研究中證實[10]，高脂飲食能引起雄性大鼠出現(xiàn)脂質(zhì)代謝紊亂，而皮脂的正常分泌有助于維持正常功能的皮膚屏障。皮脂代謝紊亂在痤瘡發(fā)病中起著重要作用?？紤]高脂飲食誘導(dǎo)性肥胖SD雄性大鼠下丘腦-垂體-睪丸軸代謝活動發(fā)揮了抑制作用，表現(xiàn)為血清GnRH、LH、T、cFT、SHBG明顯降低，而E2明顯升高[11]；奶及乳制品中含有的類固醇及肽類激素（性腺激素、腎上腺激素、垂體激素、下丘腦促垂體激素等），能夠影響皮脂分泌。其中雄激素還能夠通過與核雄激素受體（ARs）結(jié)合調(diào)節(jié)皮脂腺功能。人體皮膚中ARs密度最高的部位是皮脂腺，皮脂腺的免疫組化均能檢測到大量ARs。在皮脂腺中，ARs大量存在于基底和分化的皮脂細胞中，提示雄激素參與了細胞增殖和脂肪生成的調(diào)節(jié)。巧克力、可可粉引起痤瘡加重可能是其中的類黃酮起作用。此外，肉類、牛奶及乳制品還能夠引起mTORC1的過度激活，而mTORC1也是合成代謝和脂肪生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，mTORC1能夠刺激PPARγ和SREBP-1c的表達，促進皮質(zhì)細胞的皮脂生成。SREBP-1c能夠上調(diào)硬脂酰輔酶A-和Δ6-去飽和酶，提高皮脂中單不飽和脂肪酸的比例，而單不飽和脂肪酸合成量的增加在痤瘡發(fā)病中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

當(dāng)前，研究認為[8]，痤瘡為慢性炎癥性疾病，飲食在痤瘡炎癥的發(fā)生中也起到重要作用。西方飲食中常用的黃油，以及常見快餐，其中的飽和脂肪棕櫚酸酯和不飽和脂肪酸能夠介導(dǎo)mTORC1激活棕櫚酸酯驅(qū)動的炎癥體激活，進而促進痤瘡的發(fā)病。此外，在許多水果、蔬菜中廣泛存在的槲皮素已被證實能夠抑制THP-1中IL-1、IL-8和TNF-α的產(chǎn)生、顯著抑制IL-6和IL-8的表達，且能降低THP-1細胞中促炎細胞因子mRNA的表達水平[12]。ω-3能夠抑制mTORC1、SREBP-1c、減少促炎性二十烷酸a抑制NRLP3炎性體激活。粟麗雷[13]研究中發(fā)現(xiàn)，痤瘡患者每天攝入EPA+DHA 5周后，炎癥病灶數(shù)量顯著減少；而ω-3、EPA、DHA 5可以從海洋魚類尤其是深海魚中獲得的。由此可見，痤瘡慢性炎癥加劇了皮膚屏障功能的損傷，影響角質(zhì)層維持皮膚屏障完整性，增大痤瘡發(fā)生風(fēng)險。故良好的飲食習(xí)慣對痤瘡的預(yù)防和治療具有重要的作用。臨床痤瘡患者應(yīng)節(jié)制飲食，例如應(yīng)避免食用油膩、辛辣等食物，以減輕或抑制刺激炎癥體激活，誘發(fā)痤瘡發(fā)生。

人體皮膚表面常見的定植菌主要包括棒狀桿菌、丙酸桿菌和葡萄球菌3大類。正常狀況下常見寄生菌通常不致病，但當(dāng)皮膚的微生物菌群失衡或者機體免疫功能降低時，這些微生物，尤其是痤瘡丙酸桿菌與金黃色葡萄球菌，將會在痤瘡的發(fā)病中起到重要作用。高脂飲食引起脂質(zhì)代謝紊亂，皮脂的過度分泌能夠促進痤瘡丙酸桿菌的生長。痤瘡丙酸桿菌可通過群體感應(yīng)系統(tǒng)增加甘油三酸酯的水解，分泌油酸、棕櫚酸等游離脂肪酸，正反饋作用于自身增加丙酸桿菌活性；同時痤瘡丙酸桿菌增加群體感應(yīng)信號分子AI-2的產(chǎn)生，影響生物膜的形成并上調(diào)自身的毒力活動。根據(jù)Chalyk N等[9]的研究，持續(xù)4周攝入黑巧克力， 10 g/d，使用BPAS量表評估的表皮能夠發(fā)現(xiàn)革蘭陽性菌明顯增加；RSSC顯微鏡分析表面微生物尤其是革蘭氏陽性微生物的增加較對照組明顯增加；抗菌肽hCAP-18被認為有廣譜的體內(nèi)外抗菌活性，維生素D及起衍生物被確定為抗菌肽表達的主要調(diào)節(jié)因子。經(jīng)維生素D處理的皮脂細胞中hCAP-18的基因和蛋白質(zhì)表達增加，用VDR-siRNA阻斷維生素D受體導(dǎo)致培養(yǎng)的皮脂細胞中抗菌肽的表達降低。每日補充治療量的維生D能夠使皮膚表面hCAP-18的基因表達明顯增加[14]。有研究表明[15]，在海洋生物體內(nèi)廣泛存在的長鏈多不飽和脂肪酸對革蘭氏陽性細菌具有強大的抗菌活性。角質(zhì)層提供的通透性屏障下的脂類主要由神經(jīng)酰胺、膽固醇和含有20個或20個以上碳的飽和脂肪酸組成。同時，譚小琦等[16]研究證實，20碳以上的脂肪酸具有抗菌作用。因此，皮膚表面FAs可以通過食物吸收-脂質(zhì)轉(zhuǎn)移自動合成或獲得，例如常見的植物油、海洋魚油、谷物等能夠促進機體攝取足夠的脂肪酸。

高脂飲食能夠促進痤瘡丙酸桿菌的增殖，痤瘡丙酸桿菌是痤瘡發(fā)病過程中重要的細菌，可通過激活炎癥細胞、角化細胞、單核細胞和皮脂細胞，誘導(dǎo)其分泌促炎細胞因子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等[17]。痤瘡丙酸桿菌還能激活單核細胞分泌促炎細胞因子痤瘡患者的皮膚活檢中皮脂腺附近的真皮周圍散在分布表達IL-17的細胞，但在正常志愿者中不存在。而痤瘡丙酸桿菌是人類PBMC中Th17和Th1的有效誘導(dǎo)劑，痤瘡丙酸桿菌能夠刺激Th17表達包括IL-17A、ROR、RORc、IL-17RA和IL-17RC等多種細胞因子，這些細胞因子與許多炎癥及自身免疫性疾病的發(fā)病機制有關(guān)。而另有研究顯示[18，19]，維生素A和維生素D及其衍生物能夠有效抑制痤瘡丙酸桿菌誘導(dǎo)的Th17分化，且規(guī)律服用維生素D后，痤瘡患者培養(yǎng)的皮脂細胞中IL-6、IL-8、MMP-9的表達降低，MMP-1和MMP-3的表達增加，并且可發(fā)現(xiàn)皮脂細胞產(chǎn)生的抗菌肽。

此外，痤瘡丙酸桿菌可通過群體感應(yīng)系統(tǒng)增加甘油三酸酯的水解，分泌油酸、棕櫚酸和月桂酸等游離脂肪酸。這些游離脂肪酸充當(dāng)危險相關(guān)分子模式激活Toll樣受體2和受體4，引起選擇性Th細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。當(dāng)前已經(jīng)有試驗[20]在人體痤瘡病變體內(nèi)和體外角質(zhì)形成細胞中直接檢測到痤瘡丙酸桿菌誘導(dǎo)的TLR2和TLR4表達，表明痤瘡可能通過TLR2和TLR4的不同激活、確定的危險信號和促炎細胞因子的表達而導(dǎo)致炎癥。痤瘡丙酸桿菌誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的另一個可能的機制是通過QS增加脂肪酶的產(chǎn)生，從而增加FFAs、TLR2和TLR4。痤瘡丙酸桿菌還可增加群體感應(yīng)信號分子AI-2的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)與細菌生理學(xué)、毒力和生物膜形成相關(guān)的基因表達。此外，綠茶、漿果（白藜蘆醇）姜黃素中的富含天然mTORC1抑制劑和FoxO1增強子的植物產(chǎn)品和香料能夠抑制mTORC1激活核FoxO1抑制痤瘡桿菌生物膜[8]。

有研究顯示[18]，痤瘡患者每天攝入的氯化鈉顯著增加，痤瘡患者飲食中的氯化鈉含量與痤瘡發(fā)病年齡呈負相關(guān)，含鹽食物對早期發(fā)病和痤瘡嚴重程度具有一定的負面影響。但是氯化鈉含量或辛辣程度與痤瘡的持續(xù)時間或嚴重程度均無顯著相關(guān)。還有臨床試驗統(tǒng)計顯示[20]，純素食飲食與痤瘡發(fā)病無明顯相關(guān)性。故飲食在痤瘡發(fā)病機制中的作用可能參與多個途徑，但是具體的途徑還未完全明確，需要臨床不斷的探究證實。

綜上所述，飲食偏嗜、不良的生活習(xí)慣是導(dǎo)致痤瘡的主要機制，并且飲食在痤瘡發(fā)病的各個階段都發(fā)揮著重要作用。其中，高GI飲食、高糖、高脂、攝入過多的巧克力、牛奶制品能夠促進痤瘡的發(fā)生發(fā)展；而相對應(yīng)的，以堅果、蔬菜水果、魚類、橄欖油為主的地中海飲食、低GI/GL飲食以及攝入足量維生素D等可以對痤瘡的產(chǎn)生抑制作用。因此，飲食對痤瘡的影響有局限性，可通過調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)，進而避免這種因素所致的皮膚屏障的損傷。故臨床皮膚科醫(yī)師可通過對指導(dǎo)患者飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整，改變飲食習(xí)慣，例如減少奶制品、巧克力、高糖、高GI飲食的攝入，控制痤瘡發(fā)生、減少皮疹數(shù)量及嚴重程度。

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編輯 扶田