初級保健和內(nèi)分泌臨床中非酒精性脂肪肝診斷和治療的臨床實踐指南要點與解讀

牛春燕 陳躍 宋用強

南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科（南京211200）

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一個重大公共衛(wèi)生問題，與肥胖和2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的流行密切相關(guān)。終末期肝病和原發(fā)性肝癌是合并肝硬化的NAFLD 患者的最常見死亡原因，而心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）和肝外惡性腫瘤是非晚期疾病的最主要死亡原因［1］。鑒于以上聯(lián)系，內(nèi)分泌學(xué)家和初級保健醫(yī)生在識別高危人群以預(yù)防肝硬化和并發(fā)癥方面處于重要地位［2］。雖然目前尚無美國食品和藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的NAFLD 治療藥物，但通過管理可以使這些患者受益，包括改變生活方式以促進能量消耗從而達到減輕體質(zhì)量；對于肥胖合并T2DM 和非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）患者考慮減肥手術(shù)，以及一些糖尿病藥物，使用減肥藥物，如吡格列酮和胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（glucagonlike peptide-1 receptor agonists，GLP-1RAs）。此外，管理目標(biāo)還應(yīng)達到促進心臟代謝健康、降低與其相關(guān)心血管風(fēng)險的目的。為此，由美國臨床內(nèi)分泌學(xué)協(xié)會和美國肝病研究協(xié)會（AASLD）共同發(fā)起，制定了本指南，發(fā)表在《Endocrine Practice》（2022年5月）［3］。現(xiàn)就其中要點內(nèi)容做一簡要解讀。

1 成人NAFLD 的診斷

1.1 哪些NAFLD 成人患者應(yīng)被視為有臨床意義的顯著纖維化（F2-F4 期）“高危”和肝硬化危險人群？

1.1.1 對于肥胖和（或）代謝綜合征、糖尿病前期或T2DM、任何影像學(xué)證實有肝臟脂肪變和/或血清轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)升高（超過6 個月）者，臨床醫(yī)生應(yīng)將其視為“高危”人群，并且進行NAFLD 和晚期纖維化篩查［4］。

1.1.2 對外科減肥手術(shù)患者應(yīng)當(dāng)評估是否存在NASH 及其嚴(yán)重程度，手術(shù)過程中應(yīng)進行肝活檢。如果術(shù)前分層提示肝纖維化風(fēng)險不確定或較高，則推薦進行肝活檢［5］。

1.2 哪些血液檢測（例如，診斷模型和特定生物標(biāo)記物）可用于診斷成人中具有臨床意義的纖維化（F2-F4 期）NAFLD？

1.2.1 臨床醫(yī)生應(yīng)使用肝纖維化預(yù)測模型評估NAFLD 伴肝纖維化的風(fēng)險。首選的無創(chuàng)模型是FIB-4（fibrosis-4 index，纖維化-4 指數(shù)）［6］。

1.2.2 對于FIB-4 評分不確定或較高的屬于“高?！比后w的人群，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮進一步實施肝臟硬度測量（liver stiffness measuremen，LSM）或增強肝纖維化（enhanced liver fibrosis，ELF）檢測。

1.3 哪些影像學(xué)檢查可被用于診斷NAFLD 合并臨床意義的纖維化（F2-F4 期）?對NAFLD 患者的纖維化風(fēng)險進行分期，臨床醫(yī)生應(yīng)首選振動控制瞬時彈性成像（vibration-controlled transient elastography，VCTE），因為VCTE 是識別晚期疾病和預(yù)測肝臟相關(guān)結(jié)果的最佳驗證方法?？梢钥紤]替代成像方法，包括剪切波彈性成像（確證效果欠佳）和（或）磁共振彈性成像（最精確，但成本高，可用性有限；如果由肝臟專家指定用于選擇性病例則最佳）［7］。

1.4 所有糖尿病患者均需篩查NAFLD 相關(guān)臨床意義的纖維化（F2-F4 期）嗎？

1.4.1 對T2DM 患者，即使肝酶水平正常，臨床醫(yī)生也應(yīng)考慮使用FIB-4 進行臨床意義的纖維化（F2-F4 期）篩查。

1.4.2 對T1DM 患者，臨床醫(yī)生可考慮使用FIB-4篩查具有臨床意義的纖維化（F2-F4 期）的NAFLD，前提是存在肥胖、代謝綜合征特征、血漿轉(zhuǎn)氨酶水平升高（＞30 U/L）或影像學(xué)證實的肝脂肪變性等危險因素。

1.4.3 臨床醫(yī)生應(yīng)使用FIB-4、彈性成像和/或ELF檢測進一步對有心臟代謝危險因素和/或血漿轉(zhuǎn)氨酶水平升高（＞30 U/L）的T2D 或T1D 患者進行風(fēng)險分層［8］。

1.5 成人NAFLD 患者何時應(yīng)轉(zhuǎn)介給胃腸病學(xué)家/肝病學(xué)家進行治療？

1.5.1 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平持續(xù)升高和（或）肝臟脂肪變性的影像學(xué)和基于血液檢測和（或）影像學(xué)的不確定風(fēng)險（FIB-4 1.3～2.67；LSM 8～12 kPa；或ELF 試驗7.7～9.8）或高風(fēng)險（FIB-4 ＞2.67，LSM ＞12 kPa；或者ELF 試驗＞9.8），應(yīng)咨詢胃腸病學(xué)家或肝臟病學(xué)家進行進一步評估，包括肝活檢。

1.5.2 臨床醫(yī)生應(yīng)將有晚期肝病臨床證據(jù)（腹腔積液、肝性腦病、食管靜脈曲張或肝合成功能障礙證據(jù)）的患者轉(zhuǎn)診給胃腸病學(xué)家或肝病學(xué)家，以獲得進一步治療［9］。

本節(jié)闡述了NAFLD 和晚期纖維化高危人群的定義；推薦肝活檢用于評估是否存在NASH、纖維化風(fēng)險及其嚴(yán)重程度；推薦FIB-4 模型、彈性檢查LSM 或ELF 及影像學(xué)方法VCTE 和剪切波彈性成像和（或）磁共振彈性成像用于纖維化風(fēng)險評估。對于糖尿病患者，推薦以FIB-4 進行纖維化（F2-F4 期）篩查，以FIB-4、彈性成像和（或）ELF 檢測進行風(fēng)險分層，并提出向胃腸病學(xué)家或肝臟病學(xué)家轉(zhuǎn)診的指征。

2 成人NAFLD 的管理

2.1 NAFLD 患者的心臟代謝風(fēng)險和其他肝外并發(fā)癥應(yīng)如何處理？

臨床醫(yī)生必須根據(jù)當(dāng)前的治療標(biāo)準(zhǔn)，對NAFLD 患者進行肥胖、代謝綜合征、糖尿病前期、血脂異常、高血壓和心血管疾病的治療［10］。

2.2 對于NAFLD 成人，應(yīng)推薦哪些生活方式調(diào)整（飲食干預(yù)和運動）？

2.2.1 臨床醫(yī)生應(yīng)建議過度肥胖和NAFLD 患者調(diào)整生活方式，目標(biāo)為體質(zhì)量減輕至少5%，最好≥10%，因為根據(jù)個體化風(fēng)險評估，更多的體質(zhì)量減輕通常與更大的肝臟組織學(xué)和心臟代謝益處相關(guān)。臨床醫(yī)生必須推薦參加系統(tǒng)性減肥計劃，如果可能，根據(jù)個人的生活方式和個人偏好量身定制［11］。

2.2.2 臨床醫(yī)生必須推薦NAFLD 患者進行飲食調(diào)整，包括減少大營養(yǎng)素含量以導(dǎo)致能量逆差（限制飽和脂肪、淀粉和添加糖），并采用更健康的飲食模式，如地中海飲食［12］。

2.2.3 對于NAFLD 患者，臨床醫(yī)生必須推薦能夠改善身體成分和心臟代謝健康的體育活動。在可能的情況下，應(yīng)根據(jù)個人的生活方式和個人偏好，推薦參加系統(tǒng)性鍛煉計劃［13-14］。

2.3 被證明對治療NAFLD 或NASH 相關(guān)的肝病和心臟代謝疾病有效的藥物有哪些？

2.3.1 a 推薦吡格列酮和GLP-1RAs 用于合并T2DM和活檢證實的NASH 治療。

2.3.1 b 當(dāng)血漿轉(zhuǎn)氨酶水平升高和無創(chuàng)檢測提示NASH 發(fā)生可能性升高時，臨床醫(yī)生必須考慮使用吡格列酮和（或）GLP-1RAs 治療糖尿病。

2.3.2 臨床醫(yī)生必須考慮使用GLP-1RAs、吡格列酮或SGLT2 抑制劑進行治療，以使T2DM 和NAFLD 患者心臟代謝受益；然而，沒有證據(jù)表明使用SGLT2 抑制劑治療NASH 有益［15］。

2.3.3 由于缺乏療效證據(jù)，二甲雙胍、阿卡波糖、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑和胰島素不推薦用于治療NASH（對肝細胞壞死或炎癥無益），但可根據(jù)需要繼續(xù)用于治療T2DM 和NAFLD 或NASH 患者的高血糖［16］。

2.3.4 維生素E 可以考慮用于治療非T2DM 患者的NASH，但目前沒有足夠證據(jù)推薦用于T2DM 或晚期纖維化患者。

2.3.5 由于缺乏可靠的臨床療效證據(jù)，目前不能推薦其他藥物治療NASH 患者。

2.4 已證明對治療成人NAFLD 或NASH 相關(guān)的肝病和心臟代謝疾病有益的肥胖藥物有哪些？

2.4.1 臨床醫(yī)生應(yīng)推薦使用肥胖藥物治療作為肥胖和NAFLD 或NASH 患者生活方式改變的輔助治療，目標(biāo)為體質(zhì)量減輕至少5%，最好≥10%，因為如果僅通過生活方式改變無法有效實現(xiàn)，減重通常與更大的肝組織學(xué)和心臟代謝獲益相關(guān)。

2.4.2 對于體質(zhì)指數(shù)≥27 kg/m2和NAFLD 或NASH的個體的長期體質(zhì)量管理，臨床醫(yī)生應(yīng)首選塞馬魯肽2.4 mg/周（最佳證據(jù)）或利拉魯肽3 mg/d［17］。

2.4.3 臨床醫(yī)生必須考慮肥胖癥藥物治療［首選塞馬魯肽2.4 mg/周（最佳證據(jù)）或利拉魯肽3 mg/d］，作為肥胖和NAFLD 或NASH 患者生活方式調(diào)整的輔助治療，以促進心臟代謝健康，治療或預(yù)防T2DM、CVD 和其他肥胖終末期表現(xiàn)［18］。

2.5 減肥手術(shù)對成人NAFLD 或NASH 相關(guān)的肝病和心臟代謝狀況有何影響？

2.5.1 對于NAFLD 同時體質(zhì)指數(shù)≥35 kg/m2（亞洲人群≥32.5 kg/m2）、特別是存在T2DM 患者，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮將減肥手術(shù)作為治療NAFLD 和改善NAFLD患者心臟代謝健康的一種選擇。對于體質(zhì)指數(shù)30～34.9 kg/m2（亞洲人群27.5～32.4 kg/m2）的人群，也應(yīng)將其視為一種選擇。

2.5.2 對于NASH 和代償性肝硬化患者，臨床醫(yī)生在推薦減肥手術(shù)時應(yīng)謹(jǐn)慎，如果在經(jīng)驗豐富的中心進行實施，應(yīng)高度個性化。對于失代償性肝硬變患者，由于證據(jù)有限且可能造成傷害，不應(yīng)推薦減肥手術(shù)［19］。

2.5.3 由于證據(jù)不足，不建議NAFLD 患者使用內(nèi)窺鏡減肥和代謝療法以及經(jīng)口攝入裝置。

本節(jié)針對成人NAFLD 合并肥胖、代謝綜合征、糖尿病前期、糖尿病、血脂異常、高血壓和心血管疾病風(fēng)險患者推薦了生活方式、飲食、藥物、手術(shù)治療策略。強調(diào)對肝硬化患者應(yīng)體現(xiàn)高度個體化原則。

3 兒童NAFLD 的診斷和管理

3.1 誰應(yīng)該接受NAFLD 和共病篩查？

3.1.1 任何年齡段的兒童和青少年患有肥胖或T2DM（非T1DM）者均應(yīng)使用血清ALT篩查NAFLD。

3.1.2 臨床醫(yī)生應(yīng)使用血清ALT 篩查患有多囊卵巢綜合征的青春期女性是否患有NAFLD。

3.1.3 如果空腹血糖水平≥100 mg/mL 或糖化血紅蛋白（HbA1c）水平在糖尿病前期范圍內(nèi)（5.7%～6.4%），臨床醫(yī)生應(yīng)使用口服葡萄糖耐量試驗篩查患有NAFLD 的兒童和青少年是否患有糖尿病前期或T2DM［20］。

3.2 哪些測試可以用來診斷兒童NAFLD？

3.2.1 臨床醫(yī)生應(yīng)使用血漿轉(zhuǎn)氨酶檢測NAFLD 高危兒童。

3.2.2 兒童NAFLD 可以通過成像（超聲或磁共振成像質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)）或肝活檢進行診斷，并排除肝脂肪變性的非NAFLD 原因，如Wilson′s 病、線粒體疾病和藥物。

3.2.3 目前可用于診斷成人晚期纖維化的肝纖維化預(yù)測計算和專有生物標(biāo)志物不應(yīng)用于兒童，因為它們不準(zhǔn)確，需要進一步驗證。

3.3 兒童NAFLD 的生活方式、藥物或外科治療選擇是什么，為內(nèi)分泌疾病開發(fā)的藥物療法在兒童NAFLD 治療中的作用是什么？

3.3.1 臨床醫(yī)生應(yīng)建議NAFLD 兒童改變生活方式，提倡采用飲食改變來造成能量逆差，減少糖攝入作為一線生活方式改變，增加體力活動以優(yōu)化體質(zhì)指數(shù)。

3.3.2 臨床醫(yī)生可以考慮將GLP-1RAs 用于治療兒童肥胖和T2DM，盡管FDA 未批準(zhǔn)該適應(yīng)證，這也可能對兒童NAFLD 有益［21］。

本節(jié)針對兒童NAFLD 提出了診斷方法，主要以ALT 進行兒童和青少年合并肥胖、T2DM、多囊卵巢綜合征青年女性的NAFLD 篩查；口服葡萄糖耐量試驗進行NAFLD 合并糖尿?。ɑ蚯捌冢┖Y查；超聲或磁共振成像質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)）或肝活檢進行NAFLD 診斷。治療策略包括生活方式和飲食調(diào)整、增加運動，GLP-1RAs 治療兒童肥胖和T2DM。

4 NAFLD 的全面管理

本節(jié)針對NAFLD 的高風(fēng)險人群提出了定義，并且對NAFLD 所涉及的各伴發(fā)?。ǚ逝?、糖尿病、高血壓、血脂異常、心血管疾病、肝硬化）及不同風(fēng)險級別管理分別推薦了預(yù)防、治療和轉(zhuǎn)診的總體策略和具體措施（圖1～5）。

圖1 NAFLD 的管理流程圖Fig.1 Management algorithm for NAFLD-overview

圖2 NAFLD 患者中肝硬化的預(yù)防Fig.2 Cirrhosis prevention in NAFLD

圖3 NAFLD 患者中的體重管理Fig.3 Weight management in NAFLD

圖4 NAFLD 患者中的糖尿病管理Fig.4 Diabetes management in NAFLD

圖5 NAFLD 患者中的高血壓管理Fig.5 Hypertension management in NAFLD

NAFLD 已成為全球慢性流行性疾病，伴發(fā)病和肝硬化、終末期肝病的發(fā)生風(fēng)險同步升高，兒童和青少年NAFLD 同樣也在迅速增加。如果早期識別高風(fēng)險人群并及時干預(yù)和管理，則可防治終末期肝病的發(fā)生發(fā)展，很大程度節(jié)約醫(yī)療資源、提高患者生存治療。但迄今仍缺乏最佳診斷和治療方案。本指南為內(nèi)分泌學(xué)、初級保健醫(yī)生以及胃腸肝病醫(yī)生在NAFLD 管理方面提供了新的選擇。由于本指南搜集到的文獻中存在樣本量較小、研究設(shè)計不均質(zhì)、種族差異、觀察周期不一致等不足，指南中的內(nèi)容有待在臨床實踐中進一步完善和更新。

【Author contributions】NIU Chunyan：methodology，writing-original draft，writing - review &editing.CHEN Yao：investigation.SONG Yongqiang：investigation.All authors read and approved the final manuscript as submitted.