腸道菌群微生物對骨重建與骨質(zhì)疏松癥的影響

摘 要：腸道菌群微生物作為人體內(nèi)的一個重要的微環(huán)境系統(tǒng)，因其強(qiáng)大的功能，被稱為人體的第二基因庫，在免疫功能、營養(yǎng)吸收、宿主細(xì)胞的各種活動以及人類疾病中發(fā)揮著重要作用。骨重建在機(jī)體骨骼發(fā)育過程起著至關(guān)重要的作用，而骨重建的失衡，即成骨細(xì)胞主導(dǎo)的骨形成與破骨細(xì)胞主導(dǎo)的骨吸收之間的動態(tài)平衡被打破，就會造成許多種骨科疾病，諸如骨質(zhì)疏松癥，就是其中一種。骨質(zhì)疏松癥是成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間失衡，以骨質(zhì)減少，骨的脆性增加為主要特征的疾病。研究表明腸道菌群微生物在骨重建與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展過程具有很重要的作用，通過閱讀大量文獻(xiàn)，對腸道菌群與破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞間充質(zhì)干細(xì)胞之間的關(guān)系作一闡述，以期望為臨床研究骨質(zhì)疏松癥提供一定的思路。

關(guān)鍵詞：腸道菌群；骨重建；骨質(zhì)疏松癥

中圖分類號：R681

腸道微生物參與了多種影響骨骼健康的機(jī)制。腸道微生物與遺傳變異密切相關(guān)，基因調(diào)控在骨質(zhì)疏松等骨骼相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。腸道菌群微生物通過間接刺激或抑制成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，破壞骨形成和骨吸收之間的平衡。骨質(zhì)疏松癥主要是引起的骨折成為了全世界普遍關(guān)注的問題，是世界嚴(yán)重的衛(wèi)生事件之一。

1 腸道菌群的生物學(xué)特性

腸道菌群是對于寄居在人體腸道內(nèi)的具有分解代謝功能的微生物群的統(tǒng)稱。據(jù)研究顯示寄居于人體腸道內(nèi)腸道細(xì)菌大約有40×1012個，其基因總數(shù)約為人自身基因數(shù)目的150倍[1]。因其具有如此龐大的群體，因此將這樣一個龐大的群體稱為“人體的第二基因組”“第二大腦”“腸腦”。這些腸道菌群寄居于宿主的體內(nèi)，與宿主共生，參與到宿主的各種生命活動中[2]。腸道菌群在機(jī)體中主要扮演著飲食物的消化吸收、人體必需維生素的合成、免疫系統(tǒng)的刺激與調(diào)節(jié)、入侵病原體的排出、致癌及有毒物質(zhì)的清除、腸道的營養(yǎng)支持等角色，可以說是在為機(jī)體的正常運(yùn)轉(zhuǎn)源源不斷的提供動力。寄居于機(jī)體內(nèi)部的腸道菌群在一般情況下是可以和宿主及外部環(huán)境建立起一種動態(tài)的生態(tài)平衡，可是一旦一些原因致使腸道菌群發(fā)生紊亂，平衡遭到破壞，會引發(fā)宿主多種功能喪失，如屏障功能喪失，炎癥和免疫功能喪失等，從而誘發(fā)疾病。所以說，保護(hù)腸道菌群，使其穩(wěn)態(tài)是一件非常重要的事情。

2 腸道菌群微生物在骨重建中的作用

在機(jī)體骨組織的形成過程中，骨形成與骨吸收是兩個相互伴行的過程，倘若在人體的發(fā)育過程中破骨細(xì)胞占主導(dǎo)的骨吸收強(qiáng)于成骨細(xì)胞占主導(dǎo)的骨形成，向著骨吸收方向傾斜，就會造成骨流失的增加，最終骨代謝性疾病的發(fā)生，最嚴(yán)重的就屬骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生有許多的機(jī)制，在諸多骨質(zhì)疏松形成機(jī)制中，骨重建失衡學(xué)說已經(jīng)被學(xué)者廣泛接受[3]。骨重建是通過“骨多細(xì)胞單位”進(jìn)行的，其中活性破骨細(xì)胞和活性成骨細(xì)胞在空間和時間上耦合。位于BMU背面的成骨細(xì)胞重新填充新骨的速度既取決于成骨細(xì)胞的數(shù)量，也取決于它們的分泌活動。腸道菌群在骨質(zhì)疏松的發(fā)生過程中的重要作用也日益被研究者所重視。鈣是構(gòu)成骨骼的所有礦物質(zhì)里面的主要成分，而用來調(diào)節(jié)骨骼的鈣主要是在小腸里吸收的。然而，隨著研究的進(jìn)一步深入，發(fā)現(xiàn)腸道及其微生物組的調(diào)節(jié)可以影響各種動物模型（斑馬魚、嚙齒動物、雞）和人類的骨密度和強(qiáng)度[4]。腸道菌群主要是在成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞以及骨髓間充質(zhì)細(xì)胞方面影響骨重建。

2.1 腸道菌群與破骨細(xì)胞

破骨細(xì)胞（OC）來源于造血干細(xì)胞，主要來源于造血干細(xì)胞的髓系譜系，局部微環(huán)境決定髓系前體細(xì)胞是否會產(chǎn)生，造血干細(xì)胞也能產(chǎn)生免疫細(xì)胞，其中免疫細(xì)胞CD4+T細(xì)胞可以根據(jù)它們產(chǎn)生的細(xì)胞因子的類型大致分為Th1（IFN）、Th2（IL-4）和Th17（IL-17）[5]。而Th17細(xì)胞就屬于破骨細(xì)胞，被認(rèn)為與自身免疫性關(guān)節(jié)炎的骨破壞階段有關(guān)。值得注意的是Th17細(xì)胞的發(fā)育特別受腸道微生物群的影響，通過研究發(fā)現(xiàn)與常規(guī)小鼠相比，無菌小鼠脾臟中CD4+T數(shù)量較少，也就是說無菌小鼠因?yàn)镃D4+T細(xì)胞減少，相對來說Th17細(xì)胞，產(chǎn)生IL-17的能力就會下降，這就說明了腸道細(xì)菌可以調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞，從而來調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞。骨組織的表面也分布有破骨細(xì)胞。短鏈脂肪酸是由腸道微生物群分解產(chǎn)生的分解產(chǎn)物中的最具代表性的一類。組蛋白脫乙?；甘强梢宰饔糜谄乒羌?xì)胞[6]。研究表明，靶向組蛋白脫乙?；甘钦{(diào)節(jié)人單核細(xì)胞和破骨細(xì)胞炎癥和分解代謝過程的一種有效方法，而短鏈脂肪酸可以通過抑制靶向組蛋白脫乙?；傅幕钚詮亩种破乒羌?xì)胞的分化[6]。研究顯示短鏈脂肪酸可以直接通過抑制破骨細(xì)胞分化從而延緩骨質(zhì)的吸收[7]。血清TRAP-5b是破骨細(xì)胞的一種標(biāo)志酶，通過對無菌小鼠和正常飼養(yǎng)的小鼠血清學(xué)檢測，結(jié)果顯示無菌小鼠血清TRAP-5b水平顯著升高，破骨細(xì)胞數(shù)量增加[8]。SPF小鼠的牙槽骨表面表明，宿主免疫應(yīng)答機(jī)制介導(dǎo)了與共生口腔微生物群的穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)了基礎(chǔ)的低級別炎癥狀態(tài)支持破骨細(xì)胞生成，導(dǎo)致健康牙周組織中自然發(fā)生的牙槽骨丟失。綜上所述，腸道菌群可以通過不同的途徑，直接或間接地影響破骨細(xì)胞，從而對骨重建造成影響。

2.2 腸道菌群與成骨細(xì)胞

成骨細(xì)胞（OB）來源于多能間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞，分布于骨膜內(nèi)表面的成骨細(xì)胞，在骨骼形成過程中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)腸平滑肌和腸毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（nitric oxide synthase， iNOS），而一氧化氮合酶（NOS）是一種生物合成一氧化氮（NO）的限速酶[9]。維生素D在骨骼的形成過程當(dāng)中具有舉足輕重的作用，維生素D作為內(nèi)皮細(xì)胞NOS的直接轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，可以正向調(diào)節(jié)NO，反過來NO也可以與維生素D發(fā)生相互作用，影響成骨細(xì)胞的數(shù)量。另一方面血漿NO濃度的變化也會影響骨血流量的變化，這也可能會影響骨穩(wěn)態(tài)[10]。微生物可以驅(qū)動致病菌或細(xì)菌脂多糖誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子核因子（NF-kB）與iNOS啟動子結(jié)合，從而上調(diào)iNOS的轉(zhuǎn)錄。所以說腸道菌群可以通過調(diào)節(jié)NO的釋放從而來調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞，可以作為研究骨質(zhì)疏松癥的一條路徑。一項(xiàng)研究通過觀察無菌小鼠與正常小鼠的報(bào)道，指出共生菌群對體外培養(yǎng)的成骨細(xì)胞可以產(chǎn)生直接的影響，并在SPF小鼠中顯示了抗合成代、謝抑制成骨細(xì)胞生成。骨鈣素被認(rèn)為是成熟成骨細(xì)胞的特定標(biāo)記物，通過對常規(guī)飼養(yǎng)和無菌飼養(yǎng)的小鼠進(jìn)行牙槽提取液骨鈣素的水平分析，結(jié)果顯示無菌小鼠的明顯高于常規(guī)小鼠，并且無菌的小鼠顱骨成骨細(xì)胞與常規(guī)小鼠成骨細(xì)胞相比，骨鈣素表達(dá)明顯增強(qiáng)[11]。一項(xiàng)研究通過探討蘑菇發(fā)酵產(chǎn)物對人成骨細(xì)胞的影響，結(jié)果顯示它們的提取物可以增強(qiáng)成骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)成骨[12]。5-羥色胺是一種快樂的遞質(zhì)，大部分在中樞合成，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的主要合成部位是腸道，由腸嗜鉻細(xì)胞和黏膜肥大細(xì)胞產(chǎn)生。益生元是短鏈碳水化合物，以一種有益的方式改變腸道菌群的組成或代謝。在過去的20年里，許多研究已經(jīng)確定了益生元在礦物質(zhì)代謝方面的有益作用，特別是在嚙齒動物和人類中提高鈣的吸收[13]。綜上所述，腸道菌群可以通過調(diào)節(jié)NO、骨鈣素、5-羥色胺以及鈣的吸收來影響骨重建。

2.3 腸道菌群與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（hBMSCs）是一類具有多向分化潛能的干細(xì)胞，在特定環(huán)境下可誘導(dǎo)分化成為成骨細(xì)胞，調(diào)控骨的生長發(fā)育。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞也可以分化為骨髓脂肪細(xì)胞，有明顯促進(jìn)局部和全身代謝的潛力。骨髓脂肪組織（MAT）積累發(fā)生在衰老和其他臨床條件下，包括骨質(zhì)疏松。在克羅恩病中，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能通過直接細(xì)胞-細(xì)胞接觸對抗原特異性T細(xì)胞起到免疫調(diào)節(jié)作用。這種通過抑制異體抗原特異性反應(yīng)和有絲分裂原誘導(dǎo)的增殖，可以防止細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生。同時CD8+T細(xì)胞分泌IFN-γ，進(jìn)而作用于骨髓間充質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)這些細(xì)胞釋放造血細(xì)胞因子，尤其是IL-6，而IL-6不但能調(diào)節(jié)髓系發(fā)育所必需的轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，而且能促進(jìn)周圍髓系細(xì)胞的聚集。這可能是由于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在損傷區(qū)分化為結(jié)腸基質(zhì)細(xì)胞并表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子和TGF-β1所致[14]?？傮w來說，越來越多的證據(jù)表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以用于治療由腸道菌群失調(diào)引起的炎癥性腸病，反過來，由腸道菌群失調(diào)所造成的炎性腸病也可以影響骨髓間充質(zhì)細(xì)胞，但負(fù)責(zé)免疫調(diào)節(jié)的精確分子和機(jī)制還需要確定。

3 腸道菌群與骨質(zhì)疏松癥

腸道菌群與骨質(zhì)疏松癥關(guān)系這幾年已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)問題，根據(jù)這幾年已經(jīng)研究得出的結(jié)論，在已鑒定的微生物種類中，厚壁細(xì)菌、擬桿菌、微藻、放線菌和變形桿菌占大多數(shù)。而其中與骨相關(guān)的腸道菌群主要是與炎癥、營養(yǎng)和鈣相關(guān)的細(xì)菌。研究發(fā)現(xiàn)在小鼠體內(nèi)，厚壁細(xì)菌，特別是梭狀芽胞桿菌，促進(jìn)了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）在結(jié)腸固有層的積累。而調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞可以抑制破骨細(xì)胞的分化，阻礙破骨細(xì)胞的形成。通過研究與炎癥反應(yīng)相關(guān)的羅伊氏乳桿菌發(fā)現(xiàn)，羅伊氏乳桿菌可以減少T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，抑制破骨細(xì)胞的形成[15]。研究發(fā)現(xiàn)給雞喂養(yǎng)含地衣芽孢桿菌和枯草芽孢桿菌的益生菌飼料可以增加了腸道菌群的多樣性，并且含上述2種益生菌的飼料能使雞的脛骨密度顯著增加[16]。

運(yùn)用腸道菌群來治療骨代謝疾病也有了進(jìn)展，有的學(xué)者利用酪酸梭菌聯(lián)合阿侖膦酸鈉來治療炎癥性腸病合并骨質(zhì)疏松癥的患者，發(fā)現(xiàn)治療一段時間后患者的骨密度增加，骨代謝指標(biāo)得到改善，機(jī)體炎性反應(yīng)減輕[17]。益生菌有可能是通過激活體內(nèi)雌激素的方式影響鈣磷的吸收代謝，從而對骨代謝發(fā)揮正向調(diào)節(jié)作用，防止骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。在治療骨質(zhì)疏松癥的過程中發(fā)揮著很重要的作用的中藥就與腸道菌群有很大的關(guān)系，中藥中一些用來治療骨質(zhì)疏松癥的核心藥物大多含有植物激素，而植物激素在進(jìn)入人體后，在腸道吸收時會受到腸道菌群的影響，會使其生成活性更強(qiáng)的成分[18]。綜上所述，腸道菌群在治療骨質(zhì)疏松癥中具有重要的作用。

4 小結(jié)

骨質(zhì)疏松癥作為威脅人類健康的嚴(yán)重危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重影響著人類的生活質(zhì)量。從腸道菌群與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系，涉及到了其發(fā)病機(jī)制以及治療，對于其關(guān)系的研究已經(jīng)涉及到了實(shí)驗(yàn)研究以及臨床研究。成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的動態(tài)失衡是造成骨代謝疾病的發(fā)生，腸道菌群通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞，促進(jìn)或抑制骨代謝平衡的傾斜，加速或延緩骨質(zhì)的流失，造成或阻止骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。腸道微生物群有益作用的機(jī)制是非常復(fù)雜的，需要進(jìn)一步研究。腸道菌群移植技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于小鼠，腸道微生物與許多疾病，包括影響骨骼健康的疾病有關(guān)。對于腸道菌群的研究將會為研究骨質(zhì)疏松癥提供新的治療方向。

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