射波刀治療異位嗜鉻細(xì)胞瘤患者兒茶酚胺變化情況及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

摘 要：一位中年女性，診斷為異位嗜鉻細(xì)胞瘤引起的繼發(fā)性高血壓，因?yàn)樵摶颊叩氖茹t細(xì)胞瘤瘤體生長位置不在腎上腺，而在主動脈與左腎之間，位置特殊，靠近重要臟器，給外科手術(shù)造成一定難度與風(fēng)險。為了不損傷鄰近臟器，最終使用了射波刀放射治療，射波刀是采用對體內(nèi)動態(tài)病灶在實(shí)時追蹤中做靜態(tài)照射的立體定向放射治療系統(tǒng)，治療精度達(dá)到亞毫米級，其放射治療的核心在于精準(zhǔn)定位。在治療之前，未發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外使用射波刀治療嗜鉻細(xì)胞瘤的文獻(xiàn)報道。治療之后患者一年內(nèi)兒茶酚胺水平下降明顯，血壓控制正常。

關(guān)鍵詞：射波刀；異位嗜鉻細(xì)胞瘤；高血壓；兒茶酚胺；基因檢測

中圖分類號：R736.6

1 病史及治療經(jīng)過

患者女性，56歲，矮胖體型（身高152 cm，體重68 kg，身體質(zhì)量指數(shù)29.4 kg/m2）?；颊哂?年前起，無明顯誘因出現(xiàn)間斷頭痛，呈陣發(fā)性，發(fā)作時為全頭部脹痛，伴有搏動感，持續(xù)時間數(shù)小時不等，每次發(fā)作后自服藥物（尼莫地平、腦心通等）并休息后癥狀緩解。曾查頭顱CT未見明顯異常。門診就診時測血壓升高，最高血壓180/100 mmHg，診斷為：高血壓病 3級極高危組。自服降壓藥（馬來酸氨氯地平5 mg，每日1次，酒石酸美托洛爾25 mg，每日2次）血壓控制良好?；颊呒韧窡o特殊，年輕時血壓偏低。26歲行節(jié)育手術(shù)。其母親患有高血壓病25年?；颊哂?年前因出現(xiàn)疲乏無力、腰痛、陰道不規(guī)則流血就診。查甲狀腺功能正常，行婦科彩超檢查發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤。彩超檢查中意外發(fā)現(xiàn)左腎與腹主動脈間占位病變。進(jìn)一步查上腹部MR提示：腹主動脈左側(cè)類圓形腫塊影，直徑約4 cm，T2WI呈高信號，T1WI呈中低信號，考慮為畸胎瘤可能，不排除異位嗜鉻細(xì)胞瘤。查腹部增強(qiáng)CT，增強(qiáng)掃描環(huán)形明顯強(qiáng)化，邊緣光整，與腹主動脈緊鄰，多考慮良性腫瘤。

由于腫塊位于腹膜后，增強(qiáng)掃描環(huán)形明顯強(qiáng)化，邊緣光整多考慮良性腫瘤，患者既往有高血壓病史，所以考慮該腫塊為異位嗜鉻細(xì)胞瘤可能性大。由于腫瘤位置特殊，位于主動脈與左腎之間，腫瘤上方與腎血管比鄰，術(shù)中可能損傷主動脈和腎血管，所以，泌尿外科建議腹膜后腫物及左腎切除術(shù)。但患者及家屬考慮手術(shù)風(fēng)險后拒絕手術(shù)，要求繼續(xù)觀察，保守治療。之后患者繼續(xù)口服降壓藥，血壓控制良好，并且定期復(fù)查MR、彩超，定期隨訪，瘤體大小未見明顯變化。

2018年某日，患者突然出現(xiàn)頭痛、頭暈、胸悶、胸痛，伴隨瀕死感，被120急送至甘肅省武威腫瘤醫(yī)院心血管內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室，測血壓最高220/140" mmHg， 治療給予酚妥拉明持續(xù)靜脈泵入，10 min后血壓降至150/100 mmHg 左右，患者頭痛、頭暈、胸悶、胸痛癥狀消失。應(yīng)用酚妥拉明降血壓，也是由于之前考慮診斷為異位嗜鉻細(xì)胞瘤，所以給予a-受體阻滯劑治療。應(yīng)用酚妥拉明治療后降血壓效果明顯，提示酚妥拉明實(shí)驗(yàn)陽性，進(jìn)一步支持異位嗜鉻細(xì)胞瘤診斷。同時，也進(jìn)行血兒茶酚胺檢測，游離甲氧基去甲腎上腺素+游離甲氧基腎上腺素（Normetanephrine+ Metanephrine，NMN+MN）：6 993.9 pg/mL（參考范圍：lt;207 pg/mL），游離甲氧基去甲腎上腺素（Normetanephrine，NMN）6 960.0 pg/mL（參考范圍：lt;145 pg/mL），如果檢測結(jié)果大于參考值范圍4倍，則高度提示嗜鉻細(xì)胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤。趙乃蕊等[1]在488例腎上腺意外瘤住院患者臨床研究中發(fā)現(xiàn)，病理診斷為嗜鉻細(xì)胞瘤，甲氧基去甲腎上腺素診斷效力曲線下面積為0.906，靈敏度為92.9%，特異度為81.6%，約登指數(shù)為0.745。所以，兒茶酚胺在嗜鉻細(xì)胞瘤診斷中有著非常重要的診斷價值。

對于嗜鉻細(xì)胞瘤的治療，首選泌尿外科手術(shù)切除，為了預(yù)防術(shù)中切除瘤體時的血壓劇烈波動，所以在術(shù)前需要進(jìn)行擴(kuò)容、降壓治療，一般給予口服酚芐明或者特拉唑嗪治療。王鵬等[2]對嗜鉻組織腫瘤術(shù)前準(zhǔn)備中口服特拉唑嗪和酚芐明在的作用進(jìn)行了比較，研究顯示酚芐明組術(shù)前降壓有效率88.24%，特拉唑嗪組84.62%，2種藥物差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。袁令興等[3]對93例功能性嗜鉻細(xì)胞瘤患者，根據(jù)術(shù)前口服a阻滯劑藥物準(zhǔn)備情況，分為甲磺酸多沙唑嗪控釋片組（26例）和酚芐明組（67例）進(jìn)行研究觀察，比較2組患者在圍手術(shù)期對循環(huán)的影響。研究結(jié)果顯示：術(shù)前降壓有效率在甲磺酸多沙唑嗪控釋片組為73.1%，在酚芐明組為86.6%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然甲磺酸多沙唑嗪控釋片和酚芐明相當(dāng)?shù)氖中g(shù)前擴(kuò)容能力，但是其降壓效果略遜于酚芐明，另外甲磺酸多沙唑嗪控釋片組患者術(shù)中血壓波動更小、更穩(wěn)定，且術(shù)前準(zhǔn)備時間明顯短于酚芐明組[4]。

有報道顯示，異位嗜鉻細(xì)胞瘤多來源于腎上腺外的嗜鉻組織或者副神經(jīng)節(jié)系統(tǒng)，和來源于腎上腺的嗜鉻細(xì)胞瘤相比，其傾向于惡性程度更高，且由于腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤生長的位置多變，其診斷與手術(shù)治療難于腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤[5]。然而該患者腫瘤生長位置特殊，位于主動脈與左腎之間，緊貼主動脈生長，腫瘤上方與腎血管比鄰，外科術(shù)中可能損傷主動脈、腎血管，以及切除左腎的風(fēng)險，患者對外科手術(shù)仍然拒絕治療。然而繼續(xù)口服降壓藥物保守治療，再次出現(xiàn)高血壓急癥、高血壓危象的幾率非常大，那么，高血壓導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，如腦出血、主動脈夾層、急性心肌梗塞風(fēng)險極高。除此之外，需向患者介紹放射治療。通過查閱了大量文獻(xiàn)，對于嗜鉻細(xì)胞瘤的放射治療，李迎春等[6]用伽瑪?shù)吨委熌I上腺嗜鉻細(xì)胞瘤18例，其中16例血壓明顯控制，認(rèn)為伽瑪?shù)读Ⅲw定向放射治療腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤有顯著的近期療效。李效忠[7]曾在1964年報道了1例惡性嗜鉻細(xì)胞瘤因無法根治，采用姑息性放射治療，隨訪二年余尚生存的病例。對于嗜鉻細(xì)胞瘤NCCN的指南中提到，如果可以行外科手術(shù)切除，首選手術(shù)治療。但是對于不能切除或者無法外科手術(shù)切除的病灶， 需要在藥物治療基礎(chǔ)上，進(jìn)行放射治療。普通放療（X刀、直線加速器）的放射治療對于靜態(tài)的瘤體效果更好，但是該患者腫塊位于腹膜后，位置深，鄰近臟器多，射線需要穿過腸道，普通放射治療，可能損傷鄰近臟器、大血管，對腸道的損傷不可避免，造成放射治療后腸道粘連、狹窄的風(fēng)險較高。

經(jīng)過?？朴懻撆c分析，最終計(jì)劃使用射波刀放射治療。射波刀，是采用對體內(nèi)動態(tài)病灶在實(shí)時追蹤中做靜態(tài)照射的立體定向放射治療系統(tǒng)。其治療精度達(dá)到亞毫米級。射波刀可以像外科手術(shù)切除腫瘤病灶一樣治療腫瘤，其放射治療的核心在于精準(zhǔn)定位。射波刀在治療原發(fā)性肝癌、膽道腫瘤、胰腺癌、肺癌、頭頸部腫瘤等有自己的獨(dú)道之處，對嗜鉻細(xì)胞瘤治療，文獻(xiàn)、經(jīng)驗(yàn)有限。NCCN指南上，對于嗜鉻細(xì)胞瘤的治療里明確提到關(guān)于放射治療的內(nèi)容，但國內(nèi)尚無射波刀治療嗜鉻細(xì)胞瘤的文獻(xiàn)報道；其次，在PUBMED等英文網(wǎng)站上是找不到嗜鉻細(xì)胞瘤用射波刀放射治療的病例文章。

經(jīng)家屬同意，做好詳細(xì)的治療方案，以及預(yù)防并發(fā)癥的方案后，決定使用射波刀治療。首先，繼續(xù)口服降壓藥物：絡(luò)活喜 5 mg 每日1次；琥珀酸美托洛爾 47.5 mg，每日1次；酚芐明 10 mg，每日1次。其次，制定詳細(xì)的放射治療方案，放射治療劑量：總劑量35 Gy，分5次、每次7 Gy，每周5次。整個放射治療過程中，患者未見血壓劇烈波動，僅感乏力、嗜睡，無其他特殊不適。放射治療后，患者自感乏力，白細(xì)胞輕度降低，口服升白胺一周后白細(xì)胞恢復(fù)正常。隨訪至今，患者血壓控制平穩(wěn)，無其他特殊不適。

2 討論

嗜鉻細(xì)胞瘤的起源位于腎上腺髓質(zhì)、交感神經(jīng)節(jié)、旁交感神經(jīng)節(jié)和其他臟器、部位嗜鉻組織的腫瘤。由于瘤組織可能會陣發(fā)或持續(xù)性分泌去兒茶酚胺（去甲腎上腺素、腎上腺素及微量的多巴胺），臨床上常表現(xiàn)為陣發(fā)性或持續(xù)性高血壓、頭痛、多汗、心慌、失眠以及代謝紊亂癥候群表現(xiàn)。兒茶酚胺升高，急性期會出現(xiàn)血壓驟升，導(dǎo)致高血壓危象、高血壓急癥，甚至高血壓病嚴(yán)重并發(fā)癥，如：腦出血、主動脈夾層、急性心肌梗死、急性心力衰竭等。如果瘤體持續(xù)分泌兒茶酚胺，長期的兒茶酚胺水平升高，首先會導(dǎo)致患者長期身體不適，也會出現(xiàn)兒茶酚胺心肌病。兒茶酚胺心肌病是由于分泌兒茶酚胺的病灶向血液中持續(xù)或間斷釋放大量兒茶酚胺造成的心肌損害。兒茶酚胺對心臟的損害病理表現(xiàn)為心肌細(xì)胞間質(zhì)出血，多核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞滲出，隨著病情發(fā)展可以出現(xiàn)心肌細(xì)胞變性、壞死、纖維化[8]，最終導(dǎo)致心力衰竭。

在近幾十年，嗜鉻細(xì)胞瘤在其診斷和治療方面，大致經(jīng)歷了4個時期，第一時期（20世紀(jì)50至70年代），當(dāng)時的診斷依靠尿香草基扁桃酸（VMA）測定和腹膜后注氣造影的方法。術(shù)前僅應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑，硬膜外麻醉下經(jīng)開放手術(shù)切除腫瘤，圍手術(shù)期死亡率為8.3%。當(dāng)時的嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷及手術(shù)治療，僅能在國內(nèi)少數(shù)或頂級醫(yī)院進(jìn)行；第二時期（20世紀(jì)70年代末至90年代），當(dāng)時的診斷手段以尿兒茶酚胺和超聲、CT為主，CT的臨床應(yīng)用，在嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷、瘤體定位、大小判斷、鑒別診斷上是一個質(zhì)的飛躍。術(shù)前準(zhǔn)備、麻醉方式均有了進(jìn)步和發(fā)展，術(shù)前開始應(yīng)用口服酚芐明常規(guī)擴(kuò)容準(zhǔn)備，采用全身麻醉，手術(shù)成功率提高，死亡率顯著下降，當(dāng)時的開放手術(shù)死亡率降至1.0%；第三時期（20世紀(jì)90年代末至21世紀(jì)初），診斷、檢查手段進(jìn)一步完善，尿兒茶酚胺、超聲和CT仍然為首選初篩檢查手段，131I間位碘代芐胍（131IMIBG）核素掃描作為診斷該病的特異性手段應(yīng)用于臨床。術(shù)前準(zhǔn)備方面，使用酚芐明和烏拉地爾降壓、擴(kuò)容，采用指端微循環(huán)圖像判斷術(shù)前擴(kuò)容準(zhǔn)備情況。隨著腹腔鏡技術(shù)、設(shè)備的飛速發(fā)展，常規(guī)術(shù)式為全麻下腹腔鏡腫瘤切除術(shù)，創(chuàng)傷小、安全性高、恢復(fù)快、手術(shù)時間短的優(yōu)勢充分體現(xiàn)。此時的圍手術(shù)期死亡率進(jìn)一步降低，為0.5%[9]；第四時期為近二十年，除了血、尿兒茶酚胺監(jiān)測、超聲、CT和MR應(yīng)用，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念的提出，基因檢測技術(shù)的發(fā)展不僅在遺傳性疾病中大顯身手，在嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷方面也影響較大[11]，基因檢測技術(shù)做到了對嗜鉻細(xì)胞瘤基因診斷、基因分型、預(yù)后的精準(zhǔn)判斷。外科手術(shù)仍然以全身麻醉下腹腔鏡技術(shù)為主導(dǎo)，發(fā)達(dá)地區(qū)也有醫(yī)院應(yīng)用機(jī)器人進(jìn)行手術(shù)。除此之外，放射治療在不愿接受外科手術(shù)患者，以及部位特殊的嗜鉻細(xì)胞瘤患者中也有不斷地應(yīng)用。值得借鑒的是，普通光子治療可能造成放射線對鄰近臟器的二次損傷，射波刀對此有其優(yōu)勢。另外，甘肅省武威腫瘤醫(yī)院重離子中心，擁有我國第一臺自主知識產(chǎn)權(quán)的重離子加速器，也有治療嗜鉻細(xì)胞瘤的病例。

隨著基因檢測技術(shù)的飛速發(fā)展，基因檢測技術(shù)在嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷、基因分型上的指導(dǎo)作用上顯示出了它的精準(zhǔn)性，馬曉森等曾對RET突變的嗜鉻細(xì)胞瘤的患者，進(jìn)行了臨床及基因特征的分析發(fā)現(xiàn)，突變集中RET外顯子16，以密碼子634最常見，其次為外顯子10、14突變，其中一例內(nèi)分泌腺瘤病患者為RET外顯子16的M918T突變。得出結(jié)論：RET突變的嗜鉻細(xì)胞瘤患者臨床上多表現(xiàn)為陣發(fā)性高血壓，部分患者的尿兒茶酚胺測定正常[10]。嗜鉻細(xì)胞瘤（副神經(jīng)節(jié)瘤）的致病基因主要有包括與多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征（2型）相關(guān)的RET基因，與副神經(jīng)節(jié)瘤（嗜鉻細(xì)胞瘤綜合征）相關(guān)的SDHx基因、與von Hippel-Lindau病相關(guān)的VHL基因、與纖維神經(jīng)瘤?。?型）相關(guān)的NF1基因。在嗜鉻細(xì)胞瘤（副神經(jīng)節(jié)瘤）中，約有27.4%屬于遺傳性腫瘤；在無家族嗜鉻細(xì)胞瘤病史的，散發(fā)的嗜鉻細(xì)胞瘤患者中，上述基因出現(xiàn)突變的攜帶者占到7.5%～27%[11]。因此，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新概念的認(rèn)可和基因檢測技術(shù)的不斷發(fā)展、成熟的今天，基因篩查已經(jīng)成為嗜鉻細(xì)胞瘤（副神經(jīng)節(jié)瘤）診斷的一個重要部分[12]。

這位患者的診斷治療過程中，和一般嗜鉻細(xì)胞瘤患者存在一些不同，具體特點(diǎn)：第一，該患者的瘤體不在腎上腺，而在主動脈與左腎之間，位置特殊，給外科手造成一定難度與風(fēng)險；第二，嗜鉻細(xì)胞瘤在外科手術(shù)時麻醉風(fēng)險較高，具體表現(xiàn)為血壓的劇烈波動，嚴(yán)重高血壓會導(dǎo)致腦出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。瘤體切除后可能出現(xiàn)持續(xù)低血壓，甚至休克。因?yàn)闆]有射波刀放射治療的經(jīng)驗(yàn)和案例提供參考，所以放射治療當(dāng)中可能會出現(xiàn)劇烈的血壓波動，為此醫(yī)院也做好了相關(guān)搶救工作。但是事實(shí)證明，放射治療的實(shí)質(zhì)是射線照射完畢的后效應(yīng)，使瘤體縮小或者滅活，整個放射治療過程中，患者未出現(xiàn)劇烈的血壓波動，監(jiān)測血壓未見血壓升高，后期也未出現(xiàn)低血壓現(xiàn)象。

為了判斷治療效果，在治療前、治療后1月、治療后3月、治療后11月，分別進(jìn)行了血兒茶酚胺的測定，總體呈下降趨勢，治療后11月的血兒茶酚胺的測定將至正常高限4倍以下，放射治療后，瘤組織分泌去兒茶酚胺（甲腎上腺素、腎上腺素及微量的多巴胺）的量顯著下降（如圖1所示）。

所以，就該病例而言，射波刀放射治療異位嗜鉻細(xì)胞瘤是安全的，特別是對解剖位置特殊，外科手術(shù)有難度的異位嗜鉻細(xì)胞瘤更加適合。治療后兒茶酚胺的下降更加能說明治療的有效性，但遠(yuǎn)期療效還需長期觀察隨訪。

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