IP-PTX 聯合SOX 方案轉化治療晚期胃癌腹膜轉移的療效與安全性評估

冀志祥 趙玉蘭

（1.西藏大學醫(yī)學院；2.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，西藏 拉薩 850000）

胃癌（GC）當下全世界范圍內發(fā)病率高，嚴重威脅著患者的身心健康，此疾病死亡率較高，因此越來越獲得大眾的關注和重視［1］。在當下社會市場中許多人日常生活和工作較為忙碌，不規(guī)范的飲食導致患有胃病的人數不斷提升，這也是胃癌發(fā)生的重要誘因［2］。腹膜轉移（PM）是進展期胃癌（GC）患者最常見的轉移類型和復發(fā)部位［3-5］，一經發(fā)現往往處于晚期，之前針對PM 的患者僅全身化療對腹膜病變的效果有限［6-8］，可能是因為所謂的腹膜-血漿屏障阻止了有效的藥物從體循環(huán)輸送到腹腔［9］，這就增加了治療難度，目前胃癌腹膜轉移依然缺少有效根治手段。NIPS 治療 GCPM 的研究主要在日本進行，紫杉烷（紫杉醇或多西他賽）和 5-FU（卡培他濱或S-1）的組合是最常用的方案［10,12］。然而，這樣的雙藥與腹膜轉移瘤相比，該方案對原發(fā)性腫瘤的效果要差得多，這得到PM 多年來得到有效控制但許多患者的原發(fā)性腫瘤在短時間內進展這一事實的支持［13］。2011年以來，紫杉醇或多西他賽、奧沙利鉑、S-1（DOS）三聯方案作為局部晚期GC 的新輔助全身化療（NSC）和轉移性GC 的轉化療法一直處于多中心研究實驗當中，爭議不斷。在過去的臨床研究中，我們對包括IP-PTX 在內的化療后PM 消失或明顯縮小的患者進行了轉換胃切除術，顯示出良好的效果［12,13］。在轉換治療環(huán)境中通常需要進行強化化療，以最大程度縮小腫瘤并消除手術前的腹膜擴散。紫杉醇（PTX）或多西紫杉醇（DTX）由于其大分子量和親脂性而通過淋巴系統緩慢吸收，當腹腔內給藥時，很容易在腹膜腔內獲得高濃度和長時間的藥物作用［14］。故紫杉烷被認為是IP 給藥的最理想藥物，已被廣泛探索為治療GCPM 的新輔助腹膜內和全身化療［15］。然而，S-1和IV-PTX 對原發(fā)腫瘤和腹膜外轉移的效果不如對腹膜病變的效果，故我們引入其他聯合IP-PTX 的系統方案。為了提升胃癌腹膜轉移患者的治療效果，延長患者生存時間，本文選取我院2018 年1 月—2022 年4 月收治的64 例胃癌腹膜轉移患者作為研究對象，探討IP-PTX 聯合SOX 方案（奧沙利鉑、S-1）對于胃癌腹膜轉移的臨床療效、不良反應及預后因素，具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2018 年1 月—2022 年4 月我院收治的64 名胃癌腹膜轉移患者，針對其各項臨床資料進行收集整合后為本次研究的基礎，均等分為觀察組和對照組，所有患者自愿參與并簽署了告知書。納入標準：（1）經影像學證實不能切除或復發(fā)的胃腺癌；（2）經分期腹腔鏡或計算機斷層掃描診斷為腹膜播散；（3）年齡＞20 歲；（4）身體狀況：ECOG:0-1；（5）骨髓功能正常（白細胞計數3000～12000 個/mm3）；（6）血紅蛋白＞8.0g/dl 和血小板計數＞10000/mm3；（7）肝功能正常（血清總膽紅素水平＜2.0mg/dl 和血清轉氨酶＜100U/L）；（8）腎功能正常（血清肌酐水平在正常上限內）；（9）預期生存期≥6 個月；（10）卵巢以外無遠處器官（肝、肺、骨）轉移；（11）無其他活動性伴發(fā)惡性腫瘤或其他主要疾病。排除標準：治療耐受性較差者；患者同時合并有腸梗阻或胃流出道梗阻者；不愿意自主參與到此次研究的患者；患者精神存在異常，自主表達能力弱；不愿意配合醫(yī)務人員協同治療的患者；患有多種癌癥的患者。兩組患者一般資料并不具備明顯的差異（P ＞0.05），能夠展開實驗研究，如表 1 所示。

表1 兩組患者一般資料對比

表1 （續(xù)）

1.2 方法

腹膜轉移分級和術前評估。每個患者行腹部聯合盆腔增強CT 或超聲內鏡檢查來確定腫瘤和區(qū)域淋巴結分期。根據日本胃癌分類第12 版行常規(guī)腹腔鏡探查后確定PM 分型范圍［12］。根據日本傳統的5 點法，由放射科資生醫(yī)生根據CT 影像估計腹水量［16］，定量為+:＜500mL，++:500～2000mL，+++:＞2000mL。

新輔助化療。NIPS 方案：第1 天經IP（腹腔）導管給予紫杉醇（30mg/m2）。第1 天靜脈注射紫杉醇（45 mg/m2）和奧沙利鉑（130 mg/m2）,根據患者體表面積予以S-1（1.25 m2時80 mg/d；1.25～1.5 m2時100mg/d；1.5 m2時120mg/d PO d1-14 q3w ）；NSC方案：在治療首日根據患者病情情況靜脈注射紫杉醇（75 mg/m2）和奧沙利鉑（130 mg/m2）,計算后予以S-1（1.25m2時80 mg/d，1.25～1.5m2時100mg/d，1.5m2時120 mg/d PO d1-14 q3w ）。

化療后患者瘤體反應及轉化手術。通過腫瘤標志物CEA、CA19-9、CA125、腹膜細胞學檢查和增強CT 或化療每3 周后來評估化療后腫瘤反應。將腹水反應分為消失、減少、進展和穩(wěn)定，CT 評判依據依次為：CT 無法檢測、腹水較前減少＞30%、腹水較前增加＞20%和體積無法定性為減少或進展。當機體可耐受瘤體手術切除或腹膜細胞學檢查回示陰性或第二次CT 評估原發(fā)腫瘤可切除時行第二次腹腔鏡探查，如果P0CY1 無不可切除的轉移，P1-3 發(fā)現腹膜結節(jié)消失或其數目和大小減少，病理冰凍結果為陰性，即行轉化手術，包括胃癌根治術和標準化的D2 淋巴結清掃；當總體評估為穩(wěn)定或更好時，非手術患者繼續(xù)進行原化療方案并按照上述相同的方式進行病情評估，直到疾病進展、出現不可耐受的毒性或無法繼續(xù)配合治療。評估為PD 的患者被轉到二線治療。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：為了實時動態(tài)掌握患者的疾病治療情況采用線上聯系方式，通過運用現代化電子傳媒對患者展開1～3 年隨訪，針對兩組患者的生存率狀況、手術轉化、R0 切除、腹膜轉移、細胞學反應及并發(fā)癥等情況進行對比并詳細記錄；密切監(jiān)測患者在治療期間出現的各種不良癥狀并做好記錄，進行對比。

療效判定標準：對所有患者近期治療情況進行隨訪，通過醫(yī)學影像技術評價新病灶進展狀況，根據RECIST 指南1.1［17］的實體瘤反應評價標準（RECIST）來評估患者的近期腫瘤緩解情況，其中主要涉及的指標：病情進展為 PD、病情穩(wěn)定為 SD，部分緩解為 PR，完全緩解為 CR。病情緩解率（ORR）＝ PR＋ CR，病情控制率（DCR）＝ SD ＋ CR ＋ PR［18］；腹水反應：分為消失、減少、進展和穩(wěn)定，CT 評判依據依次為：CT 無法檢測、腹水較前減少＞30%、腹水較前增加＞20%和體積無法定性為減少或進展；腹膜細胞學反應：膜細胞學檢查回示陰性或陽性；轉換手術率及R0 切除率不斷升高；通過Log rank 檢驗分析確定的具有統計學意義影響預后的單一變量及通過Cox回歸模型行影響疾病預后的多因素分析。

1.4 術后處理及隨訪

兩組患者均優(yōu)先采用奧沙利鉑聯合S-1 輔助化療3 個周期。不能耐受2 種藥物治療的患者予以S-1 單藥治療。所有患者均按我們先前所述定期隨訪，從確診之日起計算總生存期。

1.5 統計學方法

本次在展開實驗調研分析時選擇統計學工具為SPSS 26.0 統計學軟件，通過各項數據資料進行收集整合后運用卡方檢驗和t 檢驗，同時采用Kaplan-Meier 法針對兩組患者生存率狀況進行了對比并描繪了生存曲線，Log rank 檢驗分析變量之間存在的差異是否具備統計學價值，存在差異性的則采用 Cox 回歸模型。P ＜0.05 表明差異存在統計學價值。

2 結果

2.1 對化療的反應和手術結果的分析

如表2 所示，觀察組和對照組平均每位患者的NAC周期數分別為6.7+1.9（2～12）和6.5+1.8（3～11）（P＞0.05）?；颊咴谂R床治療后反應存在著明顯的差異性（P ＜0.05），其中觀察組患者ORR 為50%，DCR 為93.75%，對照組患者ORR 為37.50%，DCR為62.50%，兩組對比觀察組明顯較高（P ＜0.05）；在腹水反應（P ＜0.001）和細胞學反應（P ＜0.001）方面，觀察組也優(yōu)于對照組：觀察組腹水消失率為45.3%，而對照組為10.8%.觀察組細胞學檢查陰性率為73.2%，對照組為43.7%；轉換手術結局：觀察組中18 例（56%）行轉換手術，其中R0 切除15 例（48%）；對照組11 例（35%）行轉換手術，其中R0 切除10 例（31%），表明觀察組與較高的轉換手術率和R0 切除率顯著相關。兩組圍手術期死亡0 例，手術并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異（觀察組27.5%與對照組24.0%，P=0.426）。

表2 對化療的反應和手術結果

表2 （續(xù)）

2.2 兩組患者不良反應對比分析

如表3 所示，兩組都沒有與NAC 相關的死亡，兩組中3 級和4 級化療后相關不良事件的發(fā)生率狀況并不存在明顯的差異性（P ＞0.05）,最主要出現的不良癥狀反應為患者白細胞和中性粒細胞數量的降低。

表3 3 級和4 級NAC 相關不良事件

文獻來源:根據國家癌癥研究所通用毒性標準3.0 版評估不良反應［19］。

2.3 兩組生存分析

如表4 所示，觀察組和對照組的中位隨訪時間分別為43.0（95% CI37.4～48.6）個月和59.0（95%CI29.9～88.1）個月（P ＜0.003）。兩組患者中位生存期分別為21.0（95%CI:15.7～26.3）個月和16.0（95%CI:14.8～17.2）個月，針對各項指標進行對比后分析發(fā)現觀察組的OS 較為優(yōu)秀（P ＜0.001）。兩組患者1 年內生存狀況并不存在顯著差異（P ＞0.05），而觀察組患者2 年和3 年生存率較高（P ＜0.05）。

表4 兩組患者遠期生存率對比分析（n ＝32）

2.4 兩組預后相關分析

如表5 所示，單變量分析表明預測患者生存率指標可能包括預后相關因素和治療相關因素。預后相關因素包括：手術狀態(tài)、CT 分期、CN 分期、P 分期和腹水量；治療相關因素（P ＜0.001）包括：化療方案、化療后瘤體反應、腹水反應、細胞學反應、轉手術率、R0 切除率（以上P ＜0.001）及手術臨床并發(fā)癥發(fā)生狀況（P=0.006）。如表6 所示，經多因素分析：P 分期、腹水反應、R0 切除率和中轉手術率（以上P ＜0.001）是導致患者康復狀況受到影響的重要因素。

表5 影響預后因素的單因素分析（n=32）

表5 （續(xù)）

表6 影響預后因素的多因素分析（n=32）

3 討論

本文論證了NIPS 方案較NSC 方案在GCPM 療法更具療效性和安全性。本研究表明NIPS 方案在腹水反應和細胞學反應方面較NSC 方案更具優(yōu)勢，且手術轉化率和R0 切除率更高，顯著提高了患者存活率。兩者的總體化療毒性雖相對較高但并不存在明顯的差異性，在臨床中主要表現為患者中性粒細胞、白細胞的降低以及神經病變，而這些不適癥狀對于患者身心方面都會帶來極大的痛苦，需要采用有效的治療干預對策。本研究成果的新三聯NIPS 方案在備受爭議的GCPM 治療方案中又邁出了更近一步。美國和日本胃癌治療指南推薦多西紫杉醇、順鉑和S-1 三聯全身化療方案用于治療GCPM，總體預后較差［20-22］，僅靠全身化療難以消除PM。

紫杉烷類藥物IP 給藥可增強對原發(fā)腫瘤和PM的抗腫瘤作用。IP 給藥后經淋巴系統吸收緩慢，可使藥物與腹膜播散結節(jié)及腹膜腔內游離癌細胞直接相互作用，即使反復給藥也很少引起腹部纖維化粘連，成效顯著［23］。為了減少奧沙利鉑用藥的神經毒性，有些研究偶爾跳過或減少給藥劑量，大多數患者都能耐受。事實上，在大多數患者中，奧沙利鉑被停用，并在隨后的聯合化療過程中給予S-1 加IPPTX。這表明，在以前的研究中確定的IP-PTX 推薦劑量（40mg/m2）減少后所有患者的1 年、2 年OS 率分別為79.5%和48.4%，PCI 評分低的患者預后更好；全身性奧沙利鉑給藥的總劑量減少也可增加患者的R0 切除率，結果與IP-PTX 與S-1/PTX 聯合應用的研究結果基本一致［24,25］。國外一項研究表明，IPPTX 的重復對于延長患者的生存期很重要［26］，意義在于能夠有效的增強對抗腫瘤的能力，有待于我們進一步研究探索［27］。

準確的術前評估PM 對于確定治療方案至關重要。多變量分析顯示腹水控制是影響患者生存的獨立預后因素［28,29］，惡性腹水的良好控制與患者的OS 改善密切相關［28］。然而，目前的影像技術對腹水精準診斷尚不完善。CT 在癌癥研究和治療GC 中檢測腹膜轉移的敏感性較低，通常僅在手術中診斷腹膜轉移。但是術前ct 掃描仍然是必要的，因為它有助于確定惡性腫瘤的存在和大概腹水量。另一方面關于腹水反應的量的評估也無標準。目前廣泛采用日本常規(guī)5 點法的ct 掃描對腹水體積進行量化，并對腹水體積變化設定+10%的截斷值進行評估，同時也有人在超聲檢查的基礎上估計腹水深度減少50%來評估腹水的反應［29］。所以未來對癌性腹水量的變化的精準評估在醫(yī)學先進儀器上還需進一步研發(fā)并與現有儀器綜合評估的經驗還需交流。

腹腔化療姑息性胃切除術能否提高GCPM 的生存率值得進一步考究。某些研究表明SOX 方案對腹膜外病變的治療效果更加顯著，毒性可接受，具有很強的抗腫瘤活性（pCR 率 33%，pRR 83%，病理分期 67%），可能更適合中轉手術的誘導化療［30,31］。以往文獻很少將PM 與其他形式的轉移進行區(qū)分，故對GCPM 的具體治療效果難以評估［32］。在Nakamura等人的一項回顧性研究中，GC 合并CY1P0 或P1 的患者中28.8%（17/59）行轉換手術，中位生存期CY1P0:41 vs 11個月；P1:31 vs 10個月。Yasufuku 報道了鉑和氟尿嘧啶聯合NSC 方案對P0CY1 的GC患者的胃切除率為40.6%（13/32），3 年生存率為76.9%［33］。這些結果表明，對于無肉眼可見腹膜病變的GCMM 患者，僅使用NSC 而不使用IP 足以達到令人滿意的轉化率。由于本研究的樣本量非常小，因此應謹慎解釋。

轉化胃切除的適應征標準和時機是未來最關鍵的問題。在PM 反應良好后進行胃切除術有助于改善患者的預后?；颊咝g后化療耐受性下降，抗腫瘤免疫功能下降，從而導致隱匿性殘留腫瘤的進展，進行胃切除術可能防止原發(fā)腫瘤或腹膜外病變重新生長所引起的臨床癥狀，并有助于維持整個治胃切除的適應證標準療過程中的生活質量。在研究過程中僅僅針對在行腹腔鏡檢查之后體現出PM 有縮小趨勢以及腹膜細胞學檢查結果為陰性的患者展開胃部切除手術治療，看似合理，然而，全身麻醉下的腹腔鏡檢查會引起手術壓力，從腫瘤學的角度來看，會產生不利影響。需要進一步研究來驗證適應癥及確定合適的手術時機。術后輔助化療應盡快恢復。未來通過生物標志物變化來預判轉化手術時機或作為胃切除的適應征標準之一也是我們探索的領域。

綜上所述，對胃癌腹膜轉移患者應用NIPS 方案更能夠有效控制疾病進展，提高患者遠期生存率，而且安全性好，不增加不良反應現象。本研究為回顧性、單中心隊列研究，人群相對較少。未行PSM 分析盡可能減少選擇偏倚，未來仍需行前瞻性隨機對照試驗以進一步確認該結論。