CAS顱內(nèi)出血危險因素分析及風(fēng)險預(yù)測模型構(gòu)建

張銘宇 滕文慧 張賢軍 倪杰 韓龍龍 王乃東

［摘要］ 目的

探討頸動脈支架置入（CAS）術(shù)后顱內(nèi)出血（ICH）的危險因素，基于危險因素構(gòu)建列線圖預(yù)測模型并驗證，為頸動脈狹窄病人提供個體化治療方案。

方法 選擇2017年6月—2022年6月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院接受頸動脈支架成形術(shù)治療的568例頸內(nèi)動脈狹窄病人，根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生ICH分為ICH組（20例）和非ICH組（548例），對術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后相關(guān)資料進行Logistic回歸分析，并基于獨立危險因素建立列線圖預(yù)測模型，使用Bootstrap方法進行內(nèi)部驗證。

結(jié)果 女性（OR=3.395，P＜0.05）、缺血性腦卒中史（OR=4.038，P＜0.05）、高血壓史（OR=4.740，P＜0.05）和2級側(cè)支代償（OR=6.218，P＜0.05）是CAS術(shù)后發(fā)生ICH的獨立危險因素?；谏鲜?個危險因素構(gòu)建列線圖模型，受試者工作特征曲線分析顯示，該模型預(yù)測CAS術(shù)后ICH的曲線下面積為0.819（95%CI=0.726～0.912）；采用Bootstrap法重復(fù)抽樣1 000次，一致性指數(shù)為0.819；H-L擬合優(yōu)度檢驗和校準曲線顯示實際概率與預(yù)測概率具有良好的一致性。

結(jié)論 女性、高血壓史、缺血性腦卒中史和2級側(cè)支代償因素，可能會增加頸動脈狹窄病人CAS術(shù)后發(fā)生ICH的風(fēng)險?；谏鲜鑫ｋU因素構(gòu)建的列線圖模型預(yù)測CAS術(shù)后ICH具有較高的校準度及區(qū)分度，有助于臨床醫(yī)生早期識別ICH高危病人。

［關(guān)鍵詞］ 頸動脈狹窄；支架；血管成形術(shù)；顱內(nèi)出血；危險因素；列線圖

［中圖分類號］ R543.4

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2096-5532（2023）06-0835-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.178

［網(wǎng)絡(luò)出版］ https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20231220.2243.002;2023-12-22 10：38：11

ANALYSIS OF RISK FACTORS FOR INTRACRANIAL HEMORRHAGE AFTER CAROTID ARTERY STENTING AND RISK PREDICTION MODEL CONSTRUCTION

ZHANG Mingyu， TENG Wenhui， ZHANG Xianjun， NI Jie， HAN Longlong， WANG Naidong

（Department of Neuro Intervention， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

; ［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the risk factors for intracranial hemorrhage （ICH） after carotid artery stenting （CAS）， and construct and validate a nomogram prediction model based on the risk factors， and to provide individualized treatment strategies for patients with carotid artery stenosis.

MethodsWe included 568 patients who underwent CAS for internal carotid artery stenosis at The Affiliated Hospital of Qingdao University from June 2017 to June 2022. They were divided into ICH group （20 cases） and non-ICH group （548 cases） according to whether ICH occurred after surgery. Logistic regression analysis was performed on preoperative， intraoperative， and postoperative data to determine independent risk factors for a nomogram prediction model. The Bootstrap method was used for internal validation.

ResultsFemale （OR=3.395，P<0.05）， a history of ischemic stroke （OR=4.038，P<0.05）， a history of hypertension （OR=4.740，P<0.05）， and second-level collateral compensation （OR=6.218，P<0.05） were independent risk factors for ICH after CAS. A nomogram prediction model was constructed based on the above four risk factors. The area under the receiver operating characteristic curve for the model predicting ICH after CAS was 0.819 （95%CI=0.726-0.912）. Using the Bootstrap method to perform resampling 1 000 times， the index of concordance was 0.819. The Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test and calibration curve analysis showed good consistency between actual and predicted probabilities.

ConclusionFemale， hypertension， past ischemic stroke， and second-level collateral compensation may increase the risk of ICH after CAS in patients with carotid artery stenosis. The nomogram model based on these risk factors has high calibration and discrimination in predicting ICH after CAS treatment， which can facilitate early identification of patients at high risk for ICH.

［KEY WORDS］carotid stenosis; stents; angioplasty; intracranial hemorrhages; risk factors; nomograms

腦血管疾病為我國常見病，其中70%以上為缺血性腦卒中，主要原因是供血腦動脈狹窄，以頸動脈最多見［1］。隨著介入醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，頸動脈支架置入（CAS）術(shù)在臨床上已普遍應(yīng)用于頸內(nèi)動脈狹窄后的血運重建。缺血性腦卒中及出血性腦卒中均為血管介入治療后的并發(fā)癥。CAS術(shù)中栓子預(yù)防裝置的使用相對降低了術(shù)后缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險，術(shù)后顱內(nèi)出血（ICH）成為了相對難以預(yù)防和預(yù)測的并發(fā)癥［2］。既往研究結(jié)果顯示，ICH的發(fā)生可能與狹窄解除后局部腦組織過度灌注所致高灌注綜合征（CHS）相關(guān)，并伴有高致死致殘率［3］。本研究回顧性收集因頸動脈狹窄行CAS治療病人的臨床資料，分析CAS術(shù)后ICH發(fā)生的危險因素，并構(gòu)建其風(fēng)險預(yù)測列線圖模型，以期指導(dǎo)篩選出術(shù)后ICH高危病人，為病人治療方案的制定提供依據(jù)。現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017年12月—2022年12月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院因頸動脈狹窄行CAS治療的病人568例。納入標準：①本次因有或無癥狀性頸內(nèi)動脈狹窄入院；②數(shù)字減影血管造影檢查明確頸動脈有動脈粥樣硬化性狹窄，而且根據(jù)北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)試驗協(xié)作組（NASCET）標準［4］評估狹窄率≥50%；③病史及一般臨床資料完整，且均能從醫(yī)院病歷系統(tǒng)獲得。排除標準：①頸內(nèi)動脈存在串聯(lián)病變者；②頸內(nèi)動脈完全閉塞者；③術(shù)前顱腦影像學(xué)檢查提示出血者；④存在顱內(nèi)腫瘤、動脈瘤和動脈畸形者；⑤同時行后循環(huán)血管內(nèi)支架治療者。

1.2 資料收集及有關(guān)判斷標準

收集入選病人術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量質(zhì)數(shù)（BMI）、吸煙史、缺血性腦卒中史、糖尿病史、心房顫動（房顫）史、缺血性心臟病史、高血壓史、血小板、纖維蛋白原、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、肌酐、尿酸、入院癥狀、術(shù)前是否強化抗血小板治療、狹窄率、治療側(cè)別、側(cè)支循環(huán)代償情況、是否合并對側(cè)頸動脈重度狹窄以及是否發(fā)生ICH。ICH包含腦內(nèi)、硬膜下、硬膜外和蛛網(wǎng)膜下隙出血，判斷標準為計算機斷層掃描顯示的點狀或融合性高密度影，與大腦半球?qū)嵸|(zhì)內(nèi)或蛛網(wǎng)膜下隙內(nèi)的血液一致。側(cè)支循環(huán)代償分級標準：1級通過Wills環(huán)代償，2級通過眼動脈及軟腦膜動脈代償，3級通過新生血管代償［5］。

1.3 手術(shù)方法及圍手術(shù)期處理

由神經(jīng)介入科醫(yī)生在手術(shù)前對所有病人癥狀及體征進行評估，充分完善輔助檢查和手術(shù)前準備。手術(shù)指征：血管狹窄程度≥50%且有相應(yīng)臨床癥狀；血管狹窄程度≥70%，有或無相應(yīng)臨床癥狀。病人入院后均接受雙抗治療（拜阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d）5 d以上，并配合他汀類等藥物治療。部分病人在緊急干預(yù)情況下術(shù)前給予氯吡格雷300 mg/d聯(lián)合阿司匹林100 mg/d強化抗血小板治療。所有CAS手術(shù)均由至少兩名神經(jīng)介入科醫(yī)生采用標準技術(shù)進行。所有病人在術(shù)中用球囊對狹窄處進行預(yù)擴張，部分病人在支架置入后給予球囊后擴張。手術(shù)成功標準為支架置入后頸內(nèi)動脈管腔狹窄率＜30%。術(shù)后行持續(xù)心電監(jiān)護治療，血壓異常者，給予烏拉地爾靜脈泵入降壓或多巴胺靜脈泵入升壓，動態(tài)監(jiān)測血壓并調(diào)整泵速，使收縮壓維持在13.30～18.62 kPa。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 26.0和R（version 4.1.2）軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的連續(xù)變量以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的連續(xù)變量則以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。分類變量以頻數(shù)和百分數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。對單因素分析中P＜0.05的指標進行多因素Logistic回歸分析，明確CAS術(shù)后發(fā)生ICH的獨立危險因素。通過R軟件的rms包及nomogramFormula包構(gòu)建CAS術(shù)后ICH發(fā)生風(fēng)險的列線圖預(yù)測模型。累計所有危險因素得分所對應(yīng)的概率即為該模型預(yù)測CAS術(shù)后ICH的發(fā)生風(fēng)險，得分越高表明病人發(fā)生ICH的風(fēng)險越高。通過Bootstrap重復(fù)采樣1 000次對模型進行內(nèi)部驗證，并計算一致性指數(shù)（C-index）來確定模型的判別力。C-index≤0.5表示模型無預(yù)測作用，＞0.7通常表示模型較好，＞0.8表示模型預(yù)測能力較強，C-index為1表示完美預(yù)測［6］。繪制校準曲線評估預(yù)測結(jié)果與實際結(jié)果的一致性，繪制受試者工作特征（ROC）曲線并用曲線下面積（AUC）來評估該列線圖模型預(yù)測ICH發(fā)生風(fēng)險的能力。

2 結(jié)? 果

2.1 CAS術(shù)后ICH危險因素的單因素分析

本文568例行CAS治療病人，20例（3.52%）術(shù)后發(fā)生ICH，其中13例（2.29%）有頭痛、嘔吐及神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損表現(xiàn)。ICH平均在CAS術(shù)后48 h出現(xiàn)（4 h～8 d）。單因素分析顯示，ICH組和非ICH組間比較，性別（χ2=7.688，P＜0.05）、高血壓史（χ2=6.049，P＜0.05）、缺血性腦卒中史（χ2=6.080，P＜0.05）和側(cè)支循環(huán)（χ2=13.172，P＜0.05）差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，其余變量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 CAS術(shù)后ICH危險因素的多因素分析

多因素Logistic回歸分析顯示，女性（OR=3.395，P＜0.05）、缺血性腦卒中史（OR=4.038，P＜0.05）、高血壓史（OR=4.740，P＜0.05）和2級側(cè)支代償（OR=6.218，P＜0.05）為CAS術(shù)后發(fā)生ICH的獨立危險因素。見表2。

2.3 列線圖模型構(gòu)建及驗證

基于上述獨立危險因素構(gòu)建CAS術(shù)后ICH風(fēng)險預(yù)測的列線圖模型（圖1）。ROC曲線分析結(jié)果顯示，該模型預(yù)測CAS術(shù)后ICH的AUC為0.819（95%CI=0.726～0.912），內(nèi)部驗證的靈敏度和特異度分別為0.717和0.800；采用Bootstrap法內(nèi)部驗證結(jié)果顯示，C-index為0.819；H-L擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示，模型擬合良好（P＞0.05）；校準曲線分析結(jié)果顯示，該列線圖模型預(yù)測ICH發(fā)生風(fēng)險的校準曲線接近于理想曲線（圖2）。

3 討? 論

頸動脈狹窄引起的腦卒中約占總數(shù)的20%～30%，頸動脈慢性狹窄導(dǎo)致腦組織缺血低氧往往伴隨著神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷，同時存在血栓形成及出血可能。病人臨床癥狀常表現(xiàn)為認知功能障礙、言語

功能障礙以及肢體偏癱［7-8］。針對頸動脈狹窄的血管內(nèi)治療，CAS的治療效果不亞于頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)，可有效改善狹窄并恢復(fù)腦血流量，但也存在著腦組織缺血再灌注損傷及高灌注性腦出血（HICH）的風(fēng)險［9］。本文病人ICH的發(fā)生率為3.52%，癥狀性腦出血的發(fā)生率為2.29%，與KANG等［10］的研究結(jié)果基本一致。

對于血管介入治療后ICH的發(fā)生，目前普遍認為與CHS相關(guān)。CAS后CHS的發(fā)生率為1.1%，多見于前循環(huán)［11］。嚴重慢性頸動脈狹窄導(dǎo)致長期

低灌注，腦血管代償性擴張，血管收縮減少，腦組織缺血產(chǎn)生大量活性氧和炎性因子損傷血管內(nèi)皮細

胞，導(dǎo)致腦血管自主調(diào)節(jié)功能受損，頸動脈支架成形術(shù)后狹窄解除，腦血管血流量及流速急劇增加，血-腦脊液屏障被破壞，引起神經(jīng)元水腫、腦灌注壓升高，導(dǎo)致腦血管破裂發(fā)生HICH。CHS典型的臨床表現(xiàn)是同側(cè)額顳部或眶周搏動性頭痛，其他常見癥狀包括嘔吐、癲癇發(fā)作和局灶性神經(jīng)功能缺損［12］。

目前國內(nèi)外對CAS治療后發(fā)生CHS及ICH的危險因素研究較多，但具體結(jié)論及機制仍有爭議，有待進一步研究。本文研究結(jié)果顯示，女性、高血壓史、缺血性腦卒中史、2級側(cè)支代償為CAS術(shù)后發(fā)生ICH的獨立危險因素。女性CAS術(shù)后發(fā)生ICH的風(fēng)險高于男性，可能與頸動脈在不同性別中存在解剖學(xué)及病理生理學(xué)差異有關(guān)。另一個可能原因是，接受CAS治療的女性通常具有諸多危險因素，如年齡較大、肥胖、高脂血癥、高血壓及缺血性心臟病［13］。2011年CREST研究表明，頸內(nèi)動脈狹窄血管內(nèi)治療術(shù)后女性圍手術(shù)期卒中、死亡的發(fā)生率明顯高于男性［14］，本研究結(jié)論與之一致。本研究結(jié)果表明，術(shù)前有高血壓史者ICH發(fā)生風(fēng)險更高。發(fā)生ICH病人中14例在出血前數(shù)小時出現(xiàn)收縮壓異常升高，血壓波動于18.62～26.60 kPa，且均有長期高血壓史。分析其出血原因可能為：術(shù)前長期高血壓導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙和微血管病變，血-腦脊液屏障受到破壞；支架置入后近側(cè)血管直徑恢復(fù)，血流量和血流速度增加，導(dǎo)致ICH的發(fā)生［15-16］。本研究結(jié)果還顯示，有缺血性腦卒中史的病人ICH發(fā)生風(fēng)險更高，與HUHTAKANGAS等［17］的研究結(jié)果相一致。其原因可能為：腦組織缺血梗死后液化使該區(qū)域血管失去支撐，或腦血管自身受到損傷易發(fā)生出血，CAS術(shù)后狹窄解除、灌注壓升高增加了梗死區(qū)出血風(fēng)險；同時不排除有缺血性腦卒中史病人長期服用抗血小板藥物增加了出血風(fēng)險。關(guān)于側(cè)支循環(huán)代償對ICH的影響存在爭議，部分學(xué)者研究認為側(cè)支循環(huán)不良是頸動脈血運重建后CHS和ICH的危險因素［12］。本研究結(jié)果表明，2級側(cè)支代償為ICH發(fā)生的獨立危險因素，與LEE等［18］的研究結(jié)論一

致。分析其原因可能為：側(cè)支循環(huán)雖然能增加缺血區(qū)域再灌注、改善血流量、減小梗死范圍，但也增加了側(cè)支吻合血管灌注壓，促進了出血轉(zhuǎn)化，增加了不良結(jié)局的發(fā)生［19-20］。

綜上所述，女性、高血壓史、缺血性腦卒中史和2級側(cè)支代償因素，可能會增加頸動脈狹窄病人CAS術(shù)后發(fā)生ICH的風(fēng)險?；谏鲜鑫ｋU因素構(gòu)建的列線圖模型預(yù)測CAS術(shù)后ICH發(fā)生具有較高的區(qū)分度及校準度，有助于臨床醫(yī)生早期識別ICH高危病人，早期進行預(yù)防及治療，從而降低并發(fā)癥的發(fā)生。

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（本文編輯 馬偉平）