阿扎胞苷聯(lián)合DAG方案治療急性髓系白血病的臨床研究

涂杰霞 彭鵬 柯英 王靜

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一種具有侵襲性的惡性克隆性疾病,雖然年輕AML患者治療緩解率逐年升高,但因老年患者生理功能減退,合并多種基礎(chǔ)疾病,加上老年AML患者因疾病本身出現(xiàn)的不良分子學(xué)改變、白血病細(xì)胞的耐藥性等因素,導(dǎo)致其疾病緩解率相對(duì)較低,預(yù)后不佳[1,2]。因此,老年AML患者治療方案的選擇存在較多的爭(zhēng)議性。通過表觀遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn),DNA異常甲基化是AML發(fā)病的重要機(jī)制之一,因而通過去甲基化藥物(Hypometh-ylating Agents,HMAs)來(lái)抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的活性可逆轉(zhuǎn)基因異常的甲基化,促使細(xì)胞恢復(fù)正常的分化與凋亡。其中阿扎胞苷是較為常用的HMAs,可在引起DNA去甲基化的同時(shí),發(fā)揮其細(xì)胞毒作用直接殺傷骨髓中的異常造血細(xì)胞,且臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)阿扎胞苷可使老年AML患者生存收益[3,4]。據(jù)此,2016年阿扎胞苷被獲批可用于治療任何骨髓原始細(xì)胞比例的老年AML患者[5]。且之后的相關(guān)研究也證實(shí),阿扎胞苷治療AML具有較高的安全性[6,7]。但阿扎胞苷在我國(guó)于2018年2月才上市,臨床應(yīng)用時(shí)間較短,其具體效果還需深入探討。且有研究指出,單純使用HMAs治療AML患者效果有限[8]。本研究將阿扎胞苷與DAG方案(柔紅霉素+阿糖胞苷+重組人粒細(xì)胞集落刺激因子)聯(lián)合運(yùn)用于AML患者中,以此探討該方案的治療效果,評(píng)估該治療方案的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選2020年9月至2021年12月于四川綿陽(yáng)四0四醫(yī)院進(jìn)行治療的200例AML患者臨床資料。根據(jù)治療方案不同分為對(duì)照組(DAG方案)與觀察組(阿扎胞苷聯(lián)合DAG方案),每組100例。對(duì)照組中男54例,女46例;年齡60～74歲,平均(66.22±2.01)歲;治療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)(White blood cell cout,WBC)為(4.96～12.46)×109/L,平均(9.73±1.23)×109/L;治療前血小板(Blood platelet,PLT)為(38.79～51.87)×109/L,平均(44.73±2.36)×109/L;FAB分型:M2型22例,M4型20例,M5型58例。觀察組中男50例,女50例;年齡60～74歲,平均(66.18±1.96)歲;治療前WBC為(6.50～13.14)×109/L,平均(9.65±1.17)×109/L;治療前PLT為(35.34～50.06)×109/L,平均(44.88±2.42)×109/L;FAB分型:M2型24例,M4型21例,M5型55例。2組一般資料具有均衡性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)AML符合《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細(xì)胞白血病)中國(guó)診療指南(2017年版)》[9]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)血常規(guī)、血生化、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)等檢查確診;(2)年齡范圍在60～74周歲;(3)美國(guó)東部腫瘤合作組(Eastern Cooperative Group,ECOG)[10]評(píng)分為0～2分;(4)臨床資料及隨訪資料均完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴有影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)疾病,如精神疾病、嚴(yán)重肝腎疾病的患者;(2)伴有髓外浸潤(rùn)(如中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病、皮膚浸潤(rùn)、髓系肉瘤)的患者;(3)伴有嚴(yán)重自身免疫性疾病的患者;(4)復(fù)發(fā)AML患者或既往接受過AML治療的患者;(5)伴有嚴(yán)重感染或代謝類疾病的患者;(6)合并其他類型的血液疾病患者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組:(DAG方案):給予40 mg·m-2·d-1柔紅霉素(瀚暉制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H33020925,規(guī)格:20 mg)靜脈滴注,1次/d,連續(xù)給藥3 d;15 mg/m2阿糖胞苷(Pfizer Italia s.r.l,國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160402,規(guī)格:0.5 g)皮下注射,每12小時(shí)注射1次,連用7 d;300 μg/d重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(科興生物制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20010016,規(guī)格:150 μg)皮下注射,1次/d,連用7 d。治療后休息14 d,然后繼續(xù)下一個(gè)療程。治療期間若WBC>20×109/L,需停用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子。以21 d為1個(gè)療程,治療2個(gè)療程。

1.3.2 觀察組(阿扎胞苷聯(lián)合DAG方案):給予患者75 mg/m2阿扎胞苷(四川匯宇制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20193280,規(guī)格:100 mg)皮下注射,1次/d,連續(xù)治療7 d,第4天起給予DAG方案(具體方法與對(duì)照組一致)。治療后休息14 d,然后繼續(xù)下一個(gè)療程。以21 d為1個(gè)療程,需治療2個(gè)療程。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 n=100,例(%)

表2 細(xì)胞免疫功能

2.3 藥物毒副作用 治療期間,對(duì)比2組藥物毒副作用發(fā)生率,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 藥物毒副作用 n=100,例(%)

3 討論

年齡雖然不是AML患者高強(qiáng)度化療的限制因素,但隨著患者年齡的增長(zhǎng)多伴有腫瘤生物學(xué)的變化與耐受性的降低,而且化療后患者的復(fù)發(fā)率、病死率較高。因而,臨床治療老年AML患者時(shí)多選擇低強(qiáng)度化療方案(如DAG方案、CAG方案),其中DAG方案包括柔紅霉素、阿糖胞苷和重組人粒細(xì)胞集落刺激因子,柔紅霉素可嵌入DNA,抑制DNA增殖,促進(jìn)細(xì)胞凋亡;阿糖胞苷是一種嘧啶類抗代謝藥物,通過抑制DNA合成干擾細(xì)胞增殖;重組人粒細(xì)胞集落刺激因子可縮短骨髓抑制時(shí)間,增強(qiáng)化療敏感性,三者聯(lián)合運(yùn)用可發(fā)揮藥物協(xié)同作用,強(qiáng)化治療效果。但其療效與安全性仍與預(yù)期效果存在一定的差異。研究發(fā)現(xiàn),表觀遺傳學(xué)是惡性腫瘤的主要驅(qū)動(dòng)突變機(jī)制之一,主要通過DNA甲基化、非編碼RNA等機(jī)制,影響基因的表達(dá),因而DNA甲基化被認(rèn)為是AML發(fā)病的重要機(jī)制之一,且DNA甲基化不會(huì)改變DNA序列,是一個(gè)可逆的過程[13,14]。因此,針對(duì)性給予AML患者HMAs可使抑癌基因從沉默失活的狀態(tài)重新變?yōu)榧せ顮顟B(tài),發(fā)揮其抑制腫瘤作用,可能達(dá)到臨床預(yù)期療效。

本研究就DAG方案聯(lián)合去HMAs治療老年AML患者的效果進(jìn)行分析,具體結(jié)果如下:較單用DAG方案,阿扎胞苷聯(lián)合DAG方案治療可提高AML患者臨床療效。分析其原因?yàn)?阿扎胞苷屬于嘧啶環(huán)5-C原子被N取代的胞嘧啶核苷類似物,可通過與DNA、RNA相互結(jié)合,產(chǎn)生細(xì)胞毒性,特異性作用于細(xì)胞周期的S周期,迅速磷化,并以35∶65比例摻入到DNA和RNA中,使DNA合成受到抑制,阻斷RNA及其蛋白質(zhì)的合成,殺傷快速分裂細(xì)胞,調(diào)控異常的癌細(xì)胞;同時(shí)可通過與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合,抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶對(duì)新合成DNA的甲基化作用,促使抑癌基因恢復(fù)去甲基化狀態(tài),使造血干細(xì)胞恢復(fù)其正常生長(zhǎng)、分化能力[15]。且阿扎胞苷高濃度時(shí)可抑制DNA甲基化且不會(huì)使DNA合成受到明顯抑制,低濃度時(shí)可促使過度甲基化的抑癌基因恢復(fù)正常功能。多項(xiàng)研究已證實(shí),阿扎胞苷治療AML患者具有一定的有效性和安全性[16,17]。因而,阿扎胞苷聯(lián)合DAG方案治療AML患者,在提高臨床療效中具有一定的作用,但阿扎胞苷規(guī)范性治療方案還未達(dá)成共識(shí),還需進(jìn)行多中心、大數(shù)據(jù)分析。

免疫細(xì)胞與相關(guān)免疫分子表達(dá)及功能的動(dòng)態(tài)平衡是機(jī)體維持各項(xiàng)免疫功能的重要保障,且研究表明,細(xì)胞免疫功能紊亂參與造血功能衰竭的病理過程;同時(shí)細(xì)胞免疫是抗腫瘤免疫的主力,在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要的作用[18]?；熕幬锿ㄟ^細(xì)胞毒性殺滅白血病細(xì)胞,降低腫瘤負(fù)荷,但化療藥物可對(duì)免疫系統(tǒng)造成一定的損傷,降低患者的免疫功能,可一定程度上影響臨床治療效果,本研究觀察AML患者相關(guān)免疫細(xì)胞因子,結(jié)果顯示,單用DAG方案與阿扎胞苷聯(lián)合DAG方案治療AML患者均可造成免疫功能抑制,但總體免疫抑制程度相似。其原因可能是,HMAs可能因細(xì)胞周期阻滯影響T淋巴細(xì)胞情況,但主要是功能的改變,可能并不具有免疫抑制作用;,但阿扎胞苷對(duì)免疫系統(tǒng)的潛在影響尚不清楚,本研究也僅進(jìn)行初步觀察,具體機(jī)制仍需進(jìn)行明確。此外,藥物毒副作用是評(píng)估聯(lián)合化療方案安全性的只要指標(biāo),本研究中,聯(lián)合方案治療AML患者藥物毒副作用發(fā)生率與單用DAG方案相似,提示了阿扎胞苷聯(lián)合DAG方案治療AML患者具有一定的可行性,阿扎胞苷具有相對(duì)較低的毒副作用,且不良反應(yīng)一般可耐受。

綜上所述,阿扎胞苷聯(lián)合DAG方案治療AML患者可提高臨床療效,且不加重患者免疫抑制狀態(tài)及藥物毒副作用。但由于研究時(shí)間的局限性,本研究未對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間隨訪,患者后期生存狀況暫不可知,需延長(zhǎng)隨訪時(shí)間,分析聯(lián)合治療方案的遠(yuǎn)期效果。