通絡(luò)明顆粒聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床研究*

曹平 蘇露煜* 仝警安 王黎 劉珺

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病常見的繼發(fā)性微血管并發(fā)癥，給患者帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和生活質(zhì)量的影響，是40歲以上人群主要致盲眼病之一[1]。多機(jī)制、多重因素等相互作用[2-3]最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜微血管改變。在治療DR方法中，視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)不但可以延緩DR的病情進(jìn)展，而且可以延緩視力下降和喪失[4]，然而，視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)雖然有效，但畢竟是一項(xiàng)有創(chuàng)的治療措施，會(huì)導(dǎo)致視野縮窄，致使光凝區(qū)水腫加重等副作用。國(guó)內(nèi)很多研究表明[5-6]視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)有可能促進(jìn)釋放炎癥性細(xì)胞因子等副作用或術(shù)后并發(fā)癥[7-8]。中重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)的治療在中醫(yī)藥的參與下，可減少術(shù)中及術(shù)后的副作用或并發(fā)癥，明顯改善患者的視功能，減輕黃斑水腫，改善視網(wǎng)膜微循環(huán)[9]。筆者結(jié)合此病的臨床特點(diǎn)和病機(jī)，自擬了通絡(luò)明顆粒，為進(jìn)一步研究其治療機(jī)制，我們采用通絡(luò)明顆粒聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療DR 患者81例，具體記錄如下：

1 資料與方法

1.1一般資料 病例為2019年1月—2021年12月在陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院眼科就診患者，中醫(yī)辨證為氣陰兩虛，脈絡(luò)瘀阻證的NPDR患者88例，平均分為對(duì)照組和治療組(各44例)。兩組一般資料比較，無顯著差異，具有可比性?；颊咧灰幸谎鄯霞{入標(biāo)準(zhǔn)，且此眼不屬排除標(biāo)準(zhǔn)情況，此眼即可入選。如果雙眼均符合者，以右眼為主研究眼。共脫落7例(治療組3例、對(duì)照組4例)，最終共81例納入，具體見表1。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2014年版)》[10]中、重度非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)診斷標(biāo)準(zhǔn),包括：Ⅱ期(中度非增生期，Moderate NPDR)，介于輕度到重度之間的視網(wǎng)膜病變，可合并視網(wǎng)膜出血、硬滲和(或)棉絮斑；Ⅲ期：(重度非增生期，Severe NPDR)，每象限視網(wǎng)膜內(nèi)出血≥20個(gè)出血點(diǎn)，或者至少2個(gè)象限已有明確的靜脈串珠樣改變，或者至少1個(gè)象限視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常，無明顯特征的增生性DR。

1.2.2中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]，中氣陰兩虛，脈絡(luò)瘀阻證，主癥：視物昏花，目睛干澀，倦怠乏力，氣短懶言，五心煩熱，口干咽燥，面色晦暗，次癥：腰膝酸軟，心悸失眠，溲赤便秘，肢體麻木，舌紫暗或有舌苔瘀點(diǎn)或苔薄，脈細(xì)數(shù)或細(xì)，脈澀。

1.3病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②近3月內(nèi)未服用診治DR其他藥物者；③患者知情同意并愿意接受治療。

1.3.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①黃斑中心凹厚度大于350 μm的患者；②心、肝、腎功能不全者；③屈光介質(zhì)渾濁等眼科疾病患者；④對(duì)研究藥物過敏患者。

1.3.3剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn) ①依從性差和資料不全、自愿退出的患者；②使用影響研究效果藥物的患者；③因各種原因?qū)е炉煶滩煌暾±?/p>

1.4研究方法

1.4.1對(duì)照組 采用532 nm睞特美LIGHTMED激光治療儀。分2～4次完成，每次間隔3天。

1.4.2治療組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，加用口服中藥通絡(luò)明顆粒劑，基本方藥構(gòu)成：黃芪、枸杞子各20 g，沙參、黃精、赤芍、地龍、葛根各15 g，決明子10 g，水蛭3 g。由陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院制劑室制備，制成免煎顆粒，每次1小格，2次/日(早、晚服)，持續(xù)用藥2個(gè)月后停止用藥，治療期結(jié)束。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1最佳矯正視力 在日光燈箱照明條件下，使用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表，檢測(cè)治療前后視力。然后換算成LogMAR視力。

1.5.2黃斑中心凹厚度 采用OCT(德國(guó)海德堡)測(cè)量黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度，應(yīng)用follow up模式觀察患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度差異。

1.5.3中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]中的標(biāo)準(zhǔn)：①顯效：證候中的主癥絕大部分消失，有效率≥70%；②有效：證候中的主癥基本消失，有效率在30%到70%；③無效：證候中的主癥有一定改善或無改善，有效率≤30%。注:有效率=(治療前積分﹣治療后積分)/治療前積分×100%。

1.5.4中醫(yī)證候療效評(píng)分(自擬) 具體見表2。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前后最佳矯正視力(BCVA)變化 見表3。

2.2兩組患者治療前后黃斑中心凹厚度(CMT)變化 見表4。

2.3兩組患者療效比較 見表5。

2.4兩組患者治療前后中醫(yī)臨床證候積分比較 見表6。

3 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是長(zhǎng)期高血糖、高血脂等多種因素共同作用的結(jié)果，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜微血管病理改變，其發(fā)病機(jī)制相對(duì)較為復(fù)雜，目前臨床尚未形成統(tǒng)一定論，當(dāng)前多項(xiàng)研究表明，它是炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)表達(dá)增加等多種機(jī)制共同作用的結(jié)果。其病理改變主要是由于血-視網(wǎng)膜內(nèi)屏障功能受損，視網(wǎng)膜無灌注區(qū)形成、產(chǎn)生新生血管、最終引起纖維增殖、視網(wǎng)膜脫離等現(xiàn)象[12]，而早期發(fā)病常常被忽視，因此，臨床上出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀時(shí)，疾病已經(jīng)進(jìn)入中后期階段，治療難度大，預(yù)后相對(duì)復(fù)雜，很容易導(dǎo)致失明，視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)可大幅度降低失盲率，提高患者生活質(zhì)量，它使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子被抑制，進(jìn)而阻止新血管行成，提高內(nèi)層視網(wǎng)膜的氧濃度，改善毛細(xì)血管通透性，減輕視網(wǎng)膜水腫，降低黃斑區(qū)脈絡(luò)膜的厚度。然而其副作用也不能被忽視，視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)可引起許多并發(fā)癥或不良反應(yīng)，如視網(wǎng)膜水腫加重，視野縮小，暗適應(yīng)差等[13],因此，需要術(shù)者合理使用光凝手段，嚴(yán)格遵守相關(guān)規(guī)范，從而降低術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率。中醫(yī)藥治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的同時(shí)，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)，不但可以減輕光凝術(shù)后和術(shù)中的不良反應(yīng),而且使二者的治療相得益彰，從而提升 DR 患者的治療效果。

DR隸屬于中醫(yī)“消渴內(nèi)障”范疇，病機(jī)早期是燥熱郁結(jié)，隨著病情的發(fā)展，耗氣損傷陰液，陰血虛必兼氣虛，氣血陰精俱虛，出現(xiàn)氣陰兩傷，津不載血，五臟六腑經(jīng)脈失養(yǎng)，生理功能減退，痰飲、水濕等病理產(chǎn)物而生，閉阻不化，阻滯經(jīng)脈，導(dǎo)致本虛標(biāo)實(shí)之證候，最終導(dǎo)致氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻之證，氣虛運(yùn)血無力，出現(xiàn)“入絡(luò)”“傷血”等，形成瘀血“入絡(luò)”，類似于毛細(xì)血管增生，或血管瘤，“傷血”類似于眼底滲出或出血等[14-15]。筆者認(rèn)為運(yùn)用視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療時(shí)，激光物理屬性為“熱”，可以用取類比象法解釋，類似于中醫(yī)的“火”“熱”之邪，它可直接耗傷人體眼睛局部的營(yíng)血，血少熱盛則易凝而形成瘀血。其病機(jī)可能為熱入營(yíng)血，耗傷津氣，導(dǎo)致氣滯血瘀，清陽被阻，故而視物昏朦[16-17],再結(jié)合DR病機(jī)的特點(diǎn)和視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)對(duì)患者的副作用，從中醫(yī)角度分析[18]，在辨證施治時(shí)，要注意其脈證的結(jié)合，兼顧局部和全身的癥狀，運(yùn)用益氣、養(yǎng)陰、活血之法，以達(dá)標(biāo)本兼顧的目的，故而創(chuàng)立治療DR的通絡(luò)明顆粒。

此次研究為患者選擇通絡(luò)明顆粒進(jìn)行治療，方藥當(dāng)中的黃芪具有較強(qiáng)的補(bǔ)氣效果，可以幫助患者補(bǔ)益元?dú)?，配合沙參可產(chǎn)生養(yǎng)陰益氣的效果，成為方劑的君藥；黃精配枸杞子養(yǎng)陰滋腎為臣藥；赤芍、水蛭和地龍有較好的涼血活血效果，決明子有清肝明目的功效，上述幾味藥物為方劑的佐藥。葛根生津止渴，升清陽于眼竅，加上黃芪升清之力更強(qiáng)，全方共湊益氣、養(yǎng)陰、活血、明目之功，配伍精妙得當(dāng)。此次研究中的通絡(luò)明顆粒臨床應(yīng)用形式為免煎顆粒，與傳統(tǒng)類型的中藥水煎取汁服用相比，免煎顆粒更易于患者接受，且患者在治療期間更為方便，易于操作，這也是該藥物的實(shí)際應(yīng)用優(yōu)勢(shì)之一。在患者接受視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療時(shí)，配合通絡(luò)明顆粒進(jìn)行治療，可以讓手術(shù)治療效果得到較好鞏固，且術(shù)后用藥可以讓患者的整體療效得到增強(qiáng)，避免患者在術(shù)后出現(xiàn)病情反復(fù)等情況，也能避免患者在術(shù)后出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，進(jìn)而保證治療情況較好。

根據(jù)現(xiàn)代藥理研究[19-20]黃芪具有改善微血管功能、抗氧化、抗炎、氧自由基清除等很多作用，可以提高視網(wǎng)膜細(xì)胞的抗氧化能力，保護(hù)上皮細(xì)胞，對(duì)其起到有效保護(hù)作用[21-21]。研究[22-23]發(fā)現(xiàn)黃精的主要有效成分可以改善胰島素抵抗，明顯降低體內(nèi)NO的水平，提高機(jī)體的氧化應(yīng)激能力。水蛭、黃芪、赤芍、地龍可增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，降低糖尿病患者全血粘度，抑制血小板凝聚和活化[24-25]。水蛭主要含肝素、水蛭素等，可用于眼底退行性病變、網(wǎng)膜靜脈阻塞或玻璃體積血、等眼科疾病[26]。以黃芪-葛根為主要中藥成分的中成藥可以抑制視網(wǎng)膜新生血管的形成[27]、改善胰島素抵抗和糖代謝[28]。決明子的有效成分為苷類、蛋白質(zhì)類、水提取物、蒽醌類等，其水煎劑對(duì)視網(wǎng)膜具有明顯的促進(jìn)和改善功能，對(duì)視神經(jīng)起保護(hù)作用[29]，決明子提取物可以是通過增加眼組織氧氣含量和抗氧化物達(dá)到保護(hù)作用，同時(shí)提高NO局部水平，擴(kuò)張和調(diào)節(jié)血管，改善眼底視網(wǎng)膜微循環(huán)[30]。枸杞子中的主要成分枸杞多糖、類胡蘿卜素可以明顯提高血清超氧化物歧化酶活性和維生素C含量，降低脂質(zhì)過氧化物含量，對(duì)DR患者視網(wǎng)膜和黃斑具有保護(hù)作用[31-32]?？傊?，通絡(luò)明顆?？梢酝ㄟ^改善胰島素抵抗、氧化應(yīng)激等多方面作用，以改善視網(wǎng)膜功能，而且通過抗氧化、抗炎提高組織NO含量等，以改善視網(wǎng)膜微循環(huán)、血流動(dòng)力學(xué)等多重途徑，從而達(dá)到治療的目的。

通過本次實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)中可以看到，在通絡(luò)明顆粒和視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)有機(jī)的配合下，治療組整體療效達(dá)到了92%，明顯高于對(duì)照組77%的治療有效率，治療后的視力水平優(yōu)于對(duì)照組，且在改善中醫(yī)證候的積分，也優(yōu)于對(duì)照組。兩者配合，不但可以提高患者的視力、減輕了黃斑水腫，改善眼底狀況，而且還改善中醫(yī)臨床證候，延緩患者病情進(jìn)一步發(fā)展。兩組患者均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，這說明這種治療方式具有較好的安全性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在減少視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)的不同副作用也起到了非常好的效果，其治療效果比單純激光光凝術(shù)更好。但是，本次研究也存在一些遺憾，限于來源于陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院少量樣本數(shù)量，樣本來源地區(qū)相對(duì)單一，不能完全有效說明整體情況，進(jìn)一步的研究應(yīng)將樣本數(shù)量擴(kuò)大，多地區(qū)采集樣本，更科學(xué)的研究，為臨床提供可靠的證據(jù)，在以后臨床中得以應(yīng)用和推廣。