藥物性肝損傷

賴榮陶 婁瑋蒨 陳成偉 于樂成

作者單位：200025 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科(賴榮陶)；解放軍海軍第九〇五醫(yī)院肝病科(婁瑋蒨，陳成偉)；東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院感染科&肝病中心(于樂成)

2022年在藥物性肝損傷(DILI)領(lǐng)域有兩件重要的事，一是美國(guó)和歐洲部分學(xué)者對(duì)沿用30余年的DILI因果關(guān)系評(píng)估量表——RUCAM提出了新的改進(jìn)，并命名為“改良電子化因果關(guān)系評(píng)估量表(revised electronic causality assessment method，RECAM)”；2022年6月Hepatology發(fā)布述評(píng)，提出是否應(yīng)該用RECAM取代RUCAM。二是美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)發(fā)布了關(guān)于藥物、草藥和膳食補(bǔ)充劑致肝損傷的64條診治指導(dǎo)建議，并推薦采用RECAM對(duì)藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行評(píng)估。

一、RUCAM與RECAM的比較

早在1985年，法國(guó)巴黎羅素優(yōu)克福制藥公司(Rousse Uclaf Pharmaceutical Company)藥物警戒部門制定了一種分析藥物與肝損傷因果關(guān)系的定性的評(píng)估量表(CAM)，其不具有器官特異和量化特性，主要考察參數(shù)是發(fā)病時(shí)間和臨床特點(diǎn)。1989年在國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)(CIOMS)的要求和倡導(dǎo)下，組織召開了一次國(guó)際性共識(shí)會(huì)議，以上述定性CAM為基礎(chǔ)，通過(guò)將定性評(píng)估的部分內(nèi)容改編為特別針對(duì)DILI的評(píng)估項(xiàng)目，從而初步形成了一種具有一定程度的肝臟特異性的定性CAM，稱為CIOMS量表。此后耗時(shí)數(shù)年，對(duì)各項(xiàng)核心要素和相關(guān)細(xì)節(jié)等指標(biāo)進(jìn)行權(quán)重，賦予適當(dāng)分值，在國(guó)際上第一次建立了一種具有相對(duì)肝臟特異性和量化分析性的DILI因果關(guān)系評(píng)估量表，于1993年正式發(fā)表，并正式命名為RUCAM[1]。此后30年，臨床實(shí)踐主要以RUCAM作為DILI的輔助診斷量表。RUCAM量表框架相對(duì)簡(jiǎn)單，包含了診斷DILI所需的大部分關(guān)鍵要素，即從服用藥物/草藥至肝損傷發(fā)病的時(shí)間、停用藥物/草藥后的ALT和/或ALP變化趨勢(shì)、危險(xiǎn)因素、伴隨用藥情況、其他肝損傷病因的排查、藥物/草藥的既往肝毒性、非故意的再暴露反應(yīng)等7個(gè)部分。但也存在一些缺點(diǎn)，如：(1)對(duì)某些核心要素定義不夠明確，因而存在一定程度的操作者內(nèi)部和操作者之間的評(píng)估差異；(2)有關(guān)DILI和草藥所致肝損傷(HILI)臨床特點(diǎn)的一些新細(xì)節(jié)未予考慮；(3)未考慮到某些重要的肝炎病原體，例如五型肝炎病毒(HEV)的排查；(4)操作界面相對(duì)繁雜等。鑒于上述原因，初版RUCAM的主要制定者Danan等全面檢索了1977—2015的相關(guān)文獻(xiàn)，尤其是2005—2015年來(lái)的文獻(xiàn)，深入分析了關(guān)于RUCAM的系列進(jìn)展，對(duì)核心要素進(jìn)行了更明確的定義，對(duì)相關(guān)條款處理進(jìn)行了簡(jiǎn)化和優(yōu)化，從而提出了2015修訂版RUCAM[2]。

近十余年來(lái)，許多肝病專家發(fā)現(xiàn)RUCAM的操作和評(píng)估存在一些問題，非DILI專業(yè)的臨床醫(yī)生對(duì)其熟練應(yīng)用有困難。美國(guó)DILI研究領(lǐng)域的專家更看重結(jié)構(gòu)化專家觀點(diǎn)程序(structured expert opinion process，SEOP)對(duì)DILI的診斷價(jià)值。實(shí)際上，專家意見或?qū)＜矣^點(diǎn)形成的基本邏輯多與RUCAM框架一致，雖然不同專家之間的認(rèn)識(shí)也仍存在一定程度的差異，但專家的學(xué)識(shí)水平和臨床經(jīng)驗(yàn)對(duì)藥物和肝損傷之間因果關(guān)系的判斷也存在較大影響，加之采用少數(shù)服從多數(shù)的評(píng)估機(jī)制，這使得SEOP對(duì)DILI因果關(guān)系的判斷較RUCAM更能得出表面上比較肯定的結(jié)論，并在美國(guó)DILI網(wǎng)絡(luò)(DILIN)研究中用來(lái)作為病例入組的依據(jù)。在臨床上遇有DILI相關(guān)疑難病例時(shí)，SEOP的部分程序可以借鑒，比如3位以上專家各自判斷后投票表決、按照少數(shù)服從多數(shù)的原則確認(rèn)診斷，從而彌補(bǔ)RUCAM評(píng)分的不足。但由于完整的SEOP程序繁瑣，因而基本上不被用于日常臨床實(shí)踐中DILI的因果關(guān)系判斷。由此，設(shè)計(jì)邏輯結(jié)構(gòu)和權(quán)重評(píng)分更為合理、可靠性更高、簡(jiǎn)單實(shí)用的DILI因果關(guān)系評(píng)估量表，實(shí)際上一直是DILI領(lǐng)域相關(guān)專家努力的目標(biāo)。

2022年初，Hayashi等[3]在Hepatology發(fā)表了《用于DILI診斷的改良電子版RUCAM量表》，并將這種新量表正式命名為“改良電子化因果關(guān)系評(píng)估量表(RECAM)”，具體分為5個(gè)區(qū)塊：用藥開始至肝損傷發(fā)作天數(shù)和停藥至肝損傷發(fā)作天數(shù)、去激發(fā)(Dechallenge)或去除藥物(washout)后的肝臟生化指標(biāo)恢復(fù)情況、支持藥物肝毒性的文獻(xiàn)、競(jìng)爭(zhēng)性診斷的排除和附加數(shù)據(jù)。2022年6月Hepatology發(fā)布述評(píng),認(rèn)為RECAM提高了評(píng)估參數(shù)和評(píng)估過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)化、精細(xì)化、自動(dòng)化和可重復(fù)性，提出是否應(yīng)當(dāng)用RECAM取代RUCAM[4]。作為一種對(duì)RUCAM量表的巨大改動(dòng)，RECAM的制定過(guò)程并未與RUCAM的原作者Danan等進(jìn)行討論交流，因此一經(jīng)發(fā)布，其科學(xué)性和合理性引起了RUCAM原作者的強(qiáng)烈質(zhì)疑。隨即，Danan等給Hepatology編輯部致信[5]，提出了尖銳的不同意見，認(rèn)為RECAM雖然朝著計(jì)算機(jī)化的正確方向發(fā)展，一定程度上提高了評(píng)估參數(shù)和評(píng)估過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)化，但尚缺乏廣泛的驗(yàn)證過(guò)程，且更需要得到非肝病專業(yè)的進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

無(wú)疑，我們提倡改革和進(jìn)步，也歡迎學(xué)術(shù)爭(zhēng)鳴，這種爭(zhēng)鳴將推動(dòng)學(xué)術(shù)進(jìn)步和DILI診斷邏輯的不斷完善。為此，《肝臟》編輯部已將在《肝臟》發(fā)表的有關(guān)DILI因果關(guān)系評(píng)估量表演進(jìn)及診治、預(yù)防和管理的最新指導(dǎo)建議匯編成冊(cè),以方便讀者了解DILI因果關(guān)系評(píng)估量表的歷史面貌和當(dāng)前狀況，知其然，也知其所以然，從而推動(dòng)DILI診斷的演進(jìn)和優(yōu)化。

鑒于RECAM是否取代RUCAM以及其后引起的一些爭(zhēng)議是今年DILI的大熱點(diǎn)，今年10月北京友誼醫(yī)院賈繼東和趙新顏教授領(lǐng)銜，聯(lián)合北京地壇醫(yī)院、上海瑞金醫(yī)院、海軍軍醫(yī)大學(xué)905醫(yī)院、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院等五家臨床中心，入組共551例單一藥物所致肝損傷病例，分別就RUCAM和RECAM對(duì)DILI因果關(guān)系評(píng)估的效能進(jìn)行了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?duì)比研究，工作正在總結(jié)中。

二、AASLD關(guān)于藥物、草藥和膳食補(bǔ)充劑引起的肝損傷的實(shí)踐指導(dǎo)建議

2022年7月AASLD關(guān)于藥物、草藥和膳食補(bǔ)充劑引起的肝損傷的實(shí)踐指導(dǎo)建議發(fā)布[6]。在美國(guó)，目前有超1 000種處方藥及超100 000種非處方藥和膳食補(bǔ)充劑可供使用，該指導(dǎo)建議提供了有關(guān)臨床、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、組織學(xué)特征、流行病學(xué)數(shù)據(jù)、專家觀點(diǎn)以及風(fēng)險(xiǎn)分層在內(nèi)的患者管理建議，旨在幫助臨床醫(yī)生更好地識(shí)別、治療和預(yù)防DILI。

AASLD指導(dǎo)建議特別強(qiáng)調(diào)了DILI的分類，(1)直接肝毒性(具有劑量依賴性、固有性和可預(yù)測(cè)性)；(2)特異質(zhì)性肝毒性(很大程度上與劑量無(wú)關(guān)、特異質(zhì)性且不可預(yù)測(cè))；(3)間接肝毒性，藥物影響宿主免疫系統(tǒng)和/或代謝功能，導(dǎo)致繼發(fā)性肝損傷，通常與藥物劑量無(wú)關(guān)(但臨床實(shí)踐觀察到此類藥物劑量越大、療程越長(zhǎng)，則繼發(fā)性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)和程度也越重)，具有數(shù)周至數(shù)月的潛伏期，臨床表現(xiàn)多樣。包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致肝毒性(又稱免疫介導(dǎo)性肝炎)以及利妥昔單抗致乙型肝炎病毒再激活等。對(duì)DILI的風(fēng)險(xiǎn)因素、臨床診斷、肝活檢指征、臨床因果關(guān)系評(píng)估的工具，草藥和膳食補(bǔ)充劑及特異質(zhì)性DILI的自然病史和治療，對(duì)乙酰氨基酚 (APAP)的肝毒性，異煙肼、甲氨蝶呤、他汀類藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑等藥物肝毒性的監(jiān)測(cè)策略和生物標(biāo)志物等方面都作了精辟的闡述，并提出了64條頗有指導(dǎo)價(jià)值的建議?！陡闻K》已將其主要內(nèi)容用中文介紹給讀者[7]。

三、2022年度有關(guān)DILI的其他相關(guān)進(jìn)展

2022年，國(guó)內(nèi)學(xué)者在DILI領(lǐng)域也做了一些工作。在基礎(chǔ)研究方面，DILI診斷相關(guān)生化指標(biāo)閾值制定的研究，肝樣細(xì)胞模型在藥物性肝損傷中的研究[8-9]；安徽醫(yī)科大學(xué)王華團(tuán)隊(duì)與德克薩斯大學(xué)合作發(fā)現(xiàn)在APAP誘導(dǎo)的肝衰竭患者肝臟中嗜酸性粒細(xì)胞積聚，IL-33刺激嗜酸性粒細(xì)胞釋放 IL-4，促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 CCL24。嗜酸性粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞串?dāng)_通過(guò)IL-33/IL-4/CCL24 軸在嗜酸性粒細(xì)胞募集到受損肝臟中發(fā)揮關(guān)鍵作用，表明嗜酸性粒細(xì)胞在APAP誘導(dǎo)的急性肝損傷中具有潛在肝保護(hù)作用，因此嗜酸性粒細(xì)胞有望成為APAP誘導(dǎo)急性肝損傷的治療靶點(diǎn)[10]。同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科楊長(zhǎng)青團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，原癌基因Mas1編碼的G蛋白偶聯(lián)受體(Mas)在對(duì)乙酰氨基酚(APAP)誘導(dǎo)的肝損傷進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，通過(guò)自適應(yīng)掃描光場(chǎng)顯影技術(shù)追蹤到Mas在DILI環(huán)境下對(duì)炎癥細(xì)胞的調(diào)控作用，為將來(lái)DILI的有效治療方案提供了新的選擇[11]

在我國(guó)整體的DILI發(fā)病特點(diǎn)和規(guī)律方面，首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院王伽伯、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肖小河分析總結(jié)了1999年至2021年全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)收集的1 883萬(wàn)份藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)(ADR)呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，男性占約60%，女性約40%?；瘜W(xué)藥94.5%，中草藥4.5%。在化學(xué)藥中，抗感染藥物、心血管藥物、抗腫瘤藥位居前三，抗感染藥物以抗結(jié)核藥為主。這項(xiàng)研究將為我國(guó)DILI防控以及藥物安全、科學(xué)監(jiān)管提供有力的數(shù)據(jù)支撐[12]。

在抗結(jié)核藥所致DILI的研究進(jìn)展方面，有抗結(jié)核DILI的Nomogram風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建以及結(jié)核病初治患者DILI危險(xiǎn)因素的分析[13-14]。在慢性DILI研究方面，有255例肝穿刺證實(shí)的慢性DILI患者預(yù)后的影響因素分析，慢性DILI治療臨床證據(jù)，以及慢性DILI患者臨床特征及轉(zhuǎn)歸分析[15-17]。在病理研究方面，有何首烏致DILI的病理學(xué)特點(diǎn)分析[18]。在臨床治療進(jìn)展方面,有糖皮質(zhì)激素治療重癥DILI的效果分析，關(guān)于苯溴馬隆臨床獲益-DILI風(fēng)險(xiǎn)的分析和思考[19-20]。此外還有常見抗腫瘤藥物所致肝血管損害的臨床特點(diǎn)及診治，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)用雷公藤制劑及合并用藥所致DILI[21]，鹽酸二甲雙胍緩釋片致重度肝損傷，首烏藤致亞急性肝功能衰竭，那屈肝素鈣注射液、賽瑞替尼、奧利司他膠囊、地屈孕酮和左乙拉西坦引起肝損傷的相關(guān)報(bào)道[22-28]。

鑒于國(guó)內(nèi)外指南尚無(wú)廣泛認(rèn)可的DILI治療性藥物。我國(guó)有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的雙環(huán)醇片是臨床應(yīng)用較為廣泛的抗炎保肝藥物。由茅益民和陳成偉教授共同牽頭，聯(lián)合國(guó)內(nèi)17家醫(yī)學(xué)中心共同完成的雙環(huán)醇治療急性DILI的多中心臨床研究正式發(fā)表[29]，試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、陽(yáng)性對(duì)照、優(yōu)效性、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明雙環(huán)醇可以有效地治療急性特異質(zhì)型DILI。目前Ⅲ期臨床正在順利開展中。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。