自身免疫性肝病

肖瀟 馬雄

作者單位：200001 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科

自身免疫性肝病(AILDs)是一組免疫介導(dǎo)的肝臟疾病，包括自身免疫性肝炎(AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)和IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4-SC)。目前認(rèn)為遺傳和環(huán)境因素的相互作用導(dǎo)致自我免疫耐受突破和免疫反應(yīng)激活是重要的發(fā)病機(jī)制。2022年，在疫情繼續(xù)席卷全球的時(shí)候，國(guó)內(nèi)外的肝病學(xué)者們?cè)谧陨砻庖咝愿尾∵@個(gè)領(lǐng)域依然取得了不少成果。研究者一方面聚焦臨床重點(diǎn)難點(diǎn)問題開展了許多臨床研究，同時(shí)推陳出新診療指南，與時(shí)俱進(jìn)；另一方面，在遺傳學(xué)、免疫學(xué)、腸道菌群等發(fā)病機(jī)制研究領(lǐng)域亦有新的深入探索。在此，筆者對(duì)2022年度自身免疫性肝病領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要回顧。

一、AILDs臨床研究進(jìn)展

筆者所在課題組發(fā)表了一項(xiàng)我國(guó)單中心回顧性AIH隊(duì)列研究[1]，共納入705例AIH患者。研究發(fā)現(xiàn)，診斷時(shí)血清IgG水平較低、肝臟纖維化程度較低、對(duì)免疫抑制治療的快速應(yīng)答是生化和組織學(xué)緩解的可靠預(yù)測(cè)因素。在AIH無(wú)創(chuàng)評(píng)估方面，筆者研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，可溶性CD48和基于可溶性CD48的預(yù)測(cè)評(píng)分可以預(yù)測(cè)肝臟組織炎癥和纖維化，提示可溶性CD48的檢測(cè)可能有助于AIH患者的長(zhǎng)期隨訪和評(píng)估[2]。目前國(guó)際專家學(xué)者對(duì)于AIH的治療應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)和終點(diǎn)缺乏共識(shí)，不利于對(duì)不同臨床試驗(yàn)之間的結(jié)果進(jìn)行比較。因此，國(guó)際自身免疫性肝炎小組 (IAIHG) 經(jīng)過(guò)專家調(diào)研后，提出了5個(gè)關(guān)于治療應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)用于指導(dǎo)未來(lái)臨床研究的報(bào)告[3]，包括“完全生化應(yīng)答”(6個(gè)月內(nèi)血清轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平正?；?、“應(yīng)答不足”((6個(gè)月內(nèi)血清轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平未達(dá)正常))、“無(wú)應(yīng)答”(治療4周血清轉(zhuǎn)氨酶下降<50%)、“治療緩解”(肝組織病理肝炎活動(dòng)指數(shù)<4)和“治療不耐受”(藥物相關(guān)的不良事件導(dǎo)致停藥)。筆者課題組在中國(guó)AIH患者隊(duì)列中對(duì)這一系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了驗(yàn)證[4]，證明這些應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)和替代終點(diǎn)在AIH隊(duì)列中是可重復(fù)和有效的，有助于指導(dǎo)未來(lái)的臨床研究。

在以往的小型研究中，通過(guò)瞬時(shí)彈性成像測(cè)量肝臟硬度(LSM)已被證明可以預(yù)測(cè)PBC患者的預(yù)后，但尚缺乏大型隊(duì)列的驗(yàn)證。國(guó)際PBC研究小組對(duì)來(lái)自12個(gè)國(guó)家23個(gè)中心的3 985例PBC患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究[5]。研究發(fā)現(xiàn)LSM是一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)。聯(lián)合LSM可以增強(qiáng)生化應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)、纖維化評(píng)分和預(yù)后評(píng)分的預(yù)測(cè)預(yù)后能力。8 kPa和15 kPa的臨界值可以區(qū)分低、中和高危PBC患者。在PBC治療藥物方面，2022年發(fā)表了兩項(xiàng)新型過(guò)氧化物酶體增殖激活受體(PPAR)激動(dòng)劑治療UDCA不應(yīng)答的PBC患者的II期臨床試驗(yàn)。研究藥物分別是具有雙重激動(dòng)特性(PPAR-α/γ)的Saroglitazar和選擇性PPAR-δ受體激動(dòng)劑Seladelpar[6-7]。研究結(jié)果顯示，這兩種藥物均可以降低PBC患者的堿性磷酸酶水平。目前正在進(jìn)一步開展III期臨床評(píng)估其療效。

以往關(guān)于PSC患者如何進(jìn)行肝膽腫瘤監(jiān)測(cè)的證據(jù)很少。一項(xiàng)來(lái)自瑞典的多中心隊(duì)列研究前瞻性地評(píng)估了MRI和CA19-9在膽管癌(CCA)監(jiān)測(cè)方面的價(jià)值[8]。研究共納入512例PSC患者，5年內(nèi)有2%的患者在隨訪期間被診斷為膽管癌。盡管進(jìn)行了前瞻性的膽管癌監(jiān)測(cè)，但這些確診膽管癌的PSC患者預(yù)后仍然很差。研究結(jié)果表明，這種監(jiān)測(cè)策略未能及早發(fā)現(xiàn)癌癥，改善長(zhǎng)期生存。因此，還需要個(gè)性化的策略和改進(jìn)的診斷方法來(lái)提高PSC患者膽管癌的早期發(fā)現(xiàn)。PSC目前尚缺乏有效的治療藥物。Cilofexor是一種非甾體FXR受體激動(dòng)劑。一項(xiàng)為期96周的II期開放標(biāo)簽擴(kuò)展試驗(yàn)證明，Cilofexor治療PSC具有良好的安全性，并改善了肝生化指標(biāo)和膽汁淤積、細(xì)胞損傷相關(guān)的生物標(biāo)志物[9]。HTD 1801是基于兩種天然產(chǎn)物小檗堿和熊去氧膽酸構(gòu)建的新分子實(shí)體。研究者進(jìn)行了一項(xiàng)為期18周的II期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估HTD 1801在PSC中的安全性和有效性[10]。研究表明，HTD 1801可以使堿性磷酸酶水平下降，是一種值得進(jìn)一步研究的PSC治療藥物。

雖然受到疫情影響，但國(guó)內(nèi)依然積極開展了多項(xiàng)關(guān)于自身免疫性肝病治療藥物的臨床試驗(yàn)，包括奧貝膽酸治療UDCA不應(yīng)答的PBC患者的III期臨床、布地奈德膠囊治療自身免疫性肝炎的II期臨床、回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(IBAT)抑制劑治療PBC患者膽汁淤積性瘙癢的III期臨床等。相信不久的將來(lái)，這些臨床試驗(yàn)結(jié)果將為我國(guó)自身免疫性肝病患者帶來(lái)更多治療選擇。

二、AILDs臨床指南更新

隨著新的臨床研究證據(jù)的出現(xiàn)，國(guó)際和國(guó)內(nèi)專家對(duì)于自身免疫性肝病的診治指南也進(jìn)行了更新。去年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)發(fā)布了最新的PBC和PSC臨床診治指南[11-12]，歐洲肝病學(xué)會(huì)發(fā)布了關(guān)于原發(fā)和繼發(fā)性硬化性膽管炎的臨床管理指南[13]。在國(guó)內(nèi)，2021年12月中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)同時(shí)頒布了《自身免疫性肝炎診斷和治療指南(2021)》，《原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南(2021)》及《原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南(2021)》三部自身免疫性肝病指南，并在過(guò)去一年進(jìn)行全國(guó)推廣。在此簡(jiǎn)述我國(guó)新版指南相較2015年共識(shí)的內(nèi)容更新。

我國(guó)AIH新版指南對(duì)不能耐受潑尼松龍的非肝硬化患者推薦使用布地奈德，對(duì)硫唑嘌呤不耐受或無(wú)應(yīng)答的AIH患者，除嗎替麥考酚酯外，亦推薦他克莫司作為二線治療。新版指南對(duì)于AIH的特殊患者群體，例如AIH合并妊娠、AIH合并乙型肝炎病毒感染、急性重癥AIH及藥物誘導(dǎo)的AIH等情況做了更加詳細(xì)的說(shuō)明和推薦。PBC指南新增了抗gp210抗體、抗sp100抗體陽(yáng)性作為PBC診斷條件之一，有益于AMA陰性PBC診斷。治療方面新增奧貝膽酸作為PBC的二線治療藥物。新版指標(biāo)對(duì)PBC-AIH重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)也有更新，即將巴黎標(biāo)準(zhǔn)中IgG≥2.0×ULN降至IgG≥1.3×ULN，有益于發(fā)現(xiàn)更多能從免疫抑制治療獲益的PBC-AIH重疊綜合征患者。另外，PBC指南新增預(yù)后模型推薦，可采用預(yù)后模型(如GLOBE模型，UK?PBC 模型)來(lái)評(píng)估PBC患者經(jīng)UDCA治療后的臨床預(yù)后。在PSC指南中，新增對(duì)小膽管型PSC診斷標(biāo)準(zhǔn)的推薦。治療方面推薦對(duì)PSC患者UDCA治療劑量較2015年共識(shí)中減少，推薦15 mg·kg-1·d-1治療。對(duì)于確診PSC的患者，建議行結(jié)腸鏡檢查和病理活檢以評(píng)估是否合并炎癥性腸病(IBD)；對(duì)于PSC伴發(fā)IBD患者，建議每年進(jìn)行1次結(jié)腸鏡檢查。PSC指南新增對(duì)預(yù)后評(píng)估的推薦，可采用UKPSC、AOM、PREsTo等非侵入性評(píng)分模型對(duì)PSC患者的長(zhǎng)期預(yù)后進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估。

三、AILDs發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

以往唯一的 AIH 全基因組關(guān)聯(lián)研究是在荷蘭和德國(guó)的 1 型 AIH患者 和對(duì)照人群中進(jìn)行的。筆者課題組近期發(fā)表了一項(xiàng)我國(guó)人群的多中心AIH全基因組關(guān)聯(lián)分析研究，證實(shí)了HLA區(qū)域仍然是1型AIH最顯著的易感位點(diǎn)，并首次發(fā)現(xiàn)兩個(gè)與AIH顯著相關(guān)的非HLA易感基因(位于2號(hào)染色體長(zhǎng)臂2q33.3區(qū)域的CD28/CTLA4/ICOS和位于3號(hào)染色體短臂3p14.2區(qū)域的SYNPR)[14]。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了共刺激信號(hào)和神經(jīng)免疫相互作用可能在AIH發(fā)病機(jī)制中起到重要作用。

抗線粒體抗體(AMA)陽(yáng)性是PBC最典型的血清免疫學(xué)特征，AMA所識(shí)別的自身抗原主要為線粒體中的丙酮酸脫氫酶E2亞基(PDC-E2)，PDC-E2特異性CD8+T細(xì)胞在PBC的膽管損傷中起關(guān)鍵作用。筆者課題組開展了一項(xiàng)機(jī)制研究，旨在鑒定致病的肝內(nèi)CD8+T細(xì)胞亞群的特征，并研究其在PBC發(fā)病過(guò)程中的免疫學(xué)作用[15]。研究發(fā)現(xiàn)PBC肝臟中CD103+組織駐留記憶T (TRM) 細(xì)胞顯著擴(kuò)增并處于過(guò)度活化狀態(tài)，它們是PDC-E2特異性自身反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞的主要組成部分。在持續(xù)自身抗原刺激下，CD103+TRM細(xì)胞仍維持活躍的氧化磷酸化 (OXPHOS) 代謝通量。它們通過(guò)核苷酸池氧化修復(fù)酶NUDT1來(lái)抵抗與之相關(guān)的氧化性DNA損傷。NUDT1相關(guān)的DNA損傷抗性通過(guò)PARP1-TGFβR軸促進(jìn)了CD103+TRM細(xì)胞的組織駐留表型與長(zhǎng)期存活。因此，若靶向NUDT1抑制肝臟內(nèi)CD103+TRM細(xì)胞的數(shù)量和功能，可能有助于緩解PBC患者的免疫性膽管損傷。這種療法高度選擇性地抑制了自身抗原特異性CD8+T細(xì)胞，既可以達(dá)到免疫抑制治療目的，又可極大地減少對(duì)PBC患者的脫靶毒性等不良反應(yīng)，具有可觀的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

IgG4-SC和PSC兩種硬化性膽管炎均表現(xiàn)為膽汁淤積癥狀，且影像學(xué)特征相似，IgG4有時(shí)在PSC中升高，導(dǎo)致在臨床中有時(shí)難以鑒別兩種疾病。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PSC患者普遍存在腸道菌群的失衡，表現(xiàn)為菌群生物多樣性下降及致病菌豐度增加，PSC患者腸道中升高的肺炎克雷伯菌可移位進(jìn)入血液循環(huán)并引起Th17介導(dǎo)的肝臟炎癥反應(yīng)。然而，腸道菌群在另一種硬化性膽管炎IgG4-SC中的作用并不清楚。筆者課題組收集了34例IgG4-SC、37例PSC，以及64例健康對(duì)照的糞便樣本，進(jìn)行了16S rRNA擴(kuò)增子檢測(cè)以及非靶代謝組檢測(cè)，同時(shí)收集了受檢者的臨床資料，以期通過(guò)多組學(xué)的分析探索疾病特異的腸菌及代謝譜改變，并且希望建立疾病預(yù)測(cè)模型，尋找新的鑒別診斷標(biāo)志物[16]。研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-SC患者存在腸道菌群多樣性的下降、整體結(jié)構(gòu)的改變以及多種菌屬的特異改變；其次，研究發(fā)現(xiàn)IgG4-SC與PSC組具有不同的糞便代謝組組成以及代謝物變化，并且這些代謝物的變化與微生物變化緊密相關(guān)；進(jìn)一步與臨床的關(guān)聯(lián)分析表明，腸道菌群及其代謝物可能參與IgG4-SC肝內(nèi)炎癥和PSC膽汁淤積的發(fā)生；最后，研究發(fā)現(xiàn)差異均屬或者差異代謝物或者兩者聯(lián)合均能區(qū)分疾病組與健康對(duì)照，差異代謝物能有效實(shí)現(xiàn)IgG4-SC/PSC組的區(qū)分。

四、小結(jié)與展望

過(guò)去一年，在自身免疫性肝病的臨床研究和指南更新方面都有所進(jìn)展，然而臨床上仍然有許多有待解決的難題，例如如何建立自身免疫性肝病早期篩查和診斷評(píng)估的指標(biāo)體系，如何管理一線治療應(yīng)答不良的患者，如何研發(fā)有效的PSC治療藥物等等。這需要我們加快建設(shè)多中心的研究隊(duì)列和實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)，更高效地開展臨床研究。在基礎(chǔ)研究方面，研究者已經(jīng)在遺傳學(xué)、免疫學(xué)和腸道菌群等研究領(lǐng)域取得豐碩的成果。然而，復(fù)雜的基因變異如何調(diào)控效應(yīng)蛋白表達(dá)，蛋白分子如何影響效應(yīng)細(xì)胞從而導(dǎo)致組織損傷和疾病的發(fā)生尚未得到揭示。解決這些問題需要我們?cè)谖磥?lái)繼續(xù)加強(qiáng)多組學(xué)研究，將疾病的遺傳易感性和免疫機(jī)制和環(huán)境因素緊密聯(lián)接，為自身免疫性肝病的研究開拓新局面。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。