西達(dá)本胺致HBV再激活引起肝損害1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張麗麗 胡建華 勾春燕 趙世嬌 呂文良

作者單位：100053 北京 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心(張麗麗，胡建華，勾春燕，趙世嬌)；中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院感染疾病科(張麗麗，呂文良)

患者，女性，80歲，主因“乏力6個(gè)月，眼黃、尿黃2天”于2022年2月17日就診于北京佑安醫(yī)院?；颊?個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)乏力，2個(gè)月前就診于北京醫(yī)院，完善相關(guān)檢查考慮“血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤IVB期“，予西達(dá)本胺30 mg每周2次對(duì)癥治療(目前已停用)。2天前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)眼黃、尿黃、小便色如濃茶樣改變，大便無(wú)異常，無(wú)發(fā)熱，無(wú)周身皮膚瘙癢，無(wú)惡心嘔吐，就診于北京醫(yī)院，完善相關(guān)檢查后考慮急性乙型肝炎，予恩替卡韋0.5 g/d抗病毒等對(duì)癥治療，患者現(xiàn)為進(jìn)一步治療收入我院?；颊吒哐獕翰∈罚栽V血壓控制尚可；既往實(shí)驗(yàn)室檢查乙型肝炎病毒表面抗原陰性，乙型肝炎病毒表面抗體陽(yáng)性，抗乙型肝炎病毒核心抗體陽(yáng)性，未予抗病毒治療。

查體：體溫36.5 ℃，呼吸20次/min，血壓139/89 mmHg。皮膚黏膜輕度黃染，肝掌陽(yáng)性，無(wú)蜘蛛痣，鞏膜中度黃染，雙肺呼吸音粗，可聞及細(xì)濕羅音。心率77次/min，律齊，未聞及異常搏動(dòng)性雜音。腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛，雙下肢無(wú)水腫。

輔助檢查：2022年2月15日北京醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室檢查：HBV病毒載量(HBV DNA)2.74×106IU/mL，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)621 U/L，總膽紅素(TBil)129.1 μmol/L。2022年02月18日我院實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果提示白細(xì)胞(WBC)3.7×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(#NRUT)6.09×109/L，血紅蛋白(Hb)115 g/L，血小板(PLT)69×109/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)446 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)609 U/L，總膽紅素(TBil)186.3 μmol/L，直接膽紅素(DBil)142.3 μmol/L，白蛋白(Alb)32.6 g/L，乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)2669COI(+)，抗乙型肝炎病毒e抗體(抗-HBe)0.878COI(+)，抗乙型肝炎病毒核心抗體(抗-HBc)0.006COI(+)，HBV DNA 2.04×105IU/mL。全腹CT平掃提示：①肝硬化不除外，脾大，側(cè)支循環(huán)形成，腹盆腔積液；②膽囊炎、膽囊結(jié)石；③肝門區(qū)、腹膜后淋巴結(jié)反應(yīng)性增生可能。

結(jié)合既往病史和相關(guān)檢查，目前急性乙型肝炎、HBV再激活、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤等診斷明確。患者目前乙肝病毒復(fù)制活躍，肝功能異常，已停用西達(dá)本胺等藥物，予抗病毒、保肝退黃等治療后，2022年3月10日實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果提示W(wǎng)BC 4.19×109/L，RBC 3.11×1012/L，Hb 105 g/L，PLT 164×109/L，ALT 45 U/L， AST 38 U/L， TBil 61.2 μmol/L，DBil 46.5 μmol/L，Alb 32.5 g/L?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)，于2022年3月10日出院。

討論血管免疫性母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤占所有外周T細(xì)胞淋巴瘤的15%～20%，是外周T細(xì)胞淋巴瘤的一種罕見(jiàn)類型，僅占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%[1]。目前尚缺乏有效的一線治療方案，僅有少部分報(bào)道西達(dá)本胺聯(lián)合化療治療難治性血管免疫性母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤取得了一定的臨床療效[2, 3]。

西達(dá)本胺(chidamide)是中國(guó)自主研發(fā)的苯酰胺類HDAC亞型選擇性抑制劑[4]，是一種選擇性組蛋白去乙?；敢种苿5]，主要用于治療難治性及復(fù)發(fā)性外周T細(xì)胞淋巴瘤[5, 6]。查閱文獻(xiàn)，西達(dá)本胺引起的不良反應(yīng)表現(xiàn)以血小板、白細(xì)胞/中性粒細(xì)胞及血紅蛋白減少為主，也有肝腎功能檢查異常的報(bào)道[4]。文獻(xiàn)報(bào)道中發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的僅有一例皮膚不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道[7]。本患者的PLT、WBC、Hb處于正常范圍，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值稍低，和既往常見(jiàn)的不良反應(yīng)不同。

有文獻(xiàn)報(bào)道淋巴瘤患者中HBsAg陰性伴抗-HBc陽(yáng)性的發(fā)生率高達(dá)34%～44%[8]，本患者2021年底診斷為血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤后接受西達(dá)本胺片治療，既往HBsAg陰性，抗-HBs陽(yáng)性，抗-HBc陽(yáng)性。2 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)眼黃、尿黃癥狀，入院查轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素明顯升高，ALT、AST>10倍正常上限，肝功能損害為IV度[9]；HBsAg陽(yáng)性、抗-HBc陽(yáng)性、抗-HBe陽(yáng)性，HBV DNA為2.74×106IU/mL，考慮HBV再激活引起肝損害，入院后予恩替卡韋抗病毒、護(hù)肝降酶等綜合治療。

免疫抑制劑致HBV再激活往往與其減弱或損害機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)，使低水平復(fù)制的HBV或者靜止?fàn)顟B(tài)的HBV重新復(fù)制有關(guān)[10]。慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[11]明確指出，慢性HBV感染者在接受化學(xué)或者免疫抑制劑治療時(shí)可能導(dǎo)致HBV再激活，病情嚴(yán)重者將出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡，有研究指出使用免疫抑制劑的HBV再激活的患者發(fā)展為重癥肝炎及肝衰竭的比例高達(dá)20%～25%[12]，此時(shí)抗病毒治療對(duì)逆轉(zhuǎn)病死率作用欠佳，死亡原因主要有凝血功能障礙、腹水及肝性腦病的形成[13]。本患者為高齡女性，既往HBsAg (-)，抗-HBs (+)，抗-HBc(+)，2個(gè)月前服用西達(dá)本胺對(duì)癥治療血管免疫性母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤時(shí)未服用抗病毒藥物。近期出現(xiàn)眼黃、尿黃，外院查HBV DNA定量2.74×106IU/mL，予恩替卡韋抗病毒治療3 d后HBV-DNA定量降至2.04×105IU/mL，有研究表明[17]HBV相關(guān)肝功能衰竭患者HBV-DNA定量2～4周內(nèi)下降2 IgIU/mL時(shí)患者的生存率可提高，本患者因發(fā)現(xiàn)HBV激活后立即予抗病毒、保肝降酶等治療，現(xiàn)病毒載量下降，轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素下降明顯，準(zhǔn)許其癥狀好轉(zhuǎn)出院。

HBsAg(-)伴Anti-HBc(+)的淋巴瘤患者免疫化療后HBV再激活的臨床發(fā)生率相對(duì)較小[8]，但有病毒性肝炎病史的患者在使用免疫抑制劑及化學(xué)治療藥物前應(yīng)盡早聯(lián)合抗病毒藥物抗病毒護(hù)肝治療，在治療時(shí)應(yīng)定期復(fù)查患者病毒定量及肝腎功能，部分臨床醫(yī)生對(duì)此認(rèn)識(shí)相對(duì)欠缺，通過(guò)本病例希望臨床醫(yī)生吸取教訓(xùn)，為今后的臨床診療合理用藥提供借鑒。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。