IL-6細胞因子家族在腎細胞癌中的研究進展*

鐘雯婷，王清水，黃義德，林堯

（福建師范大學生命科學學院，福建 福州 350117）

腎細胞癌（renal carcinoma cell，RCC）亦稱腎癌，約占所有腎惡性腫瘤的90%，是泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中死亡率最高的腫瘤[1]。腎細胞癌早期診斷困難,晚期患者預(yù)后較差，世界范圍內(nèi)腎細胞癌的發(fā)病率和死亡率仍呈逐年上升的趨勢。已有研究表明，IL-6家族的細胞因子在腎細胞癌的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。本文就IL-6細胞因子家族在腎細胞癌中的研究進展做一綜述。

1 IL-6 細胞因子家族介紹

白介素IL-6家族是一組細胞因子，可以由多種細胞產(chǎn)生，他們以自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌的形式在信號轉(zhuǎn)導中起作用。該家族包括IL-6、IL-11、IL-27、白血病抑制因子（LIF）、腫瘤抑制素M（OSM）、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF）、心肌營養(yǎng)因子1（CT-1）和心肌營養(yǎng)蛋白樣細胞因子（CLCF 1）[2]。

IL-6 細胞因子家族成員具有相似的上下拓撲結(jié)構(gòu)的四螺旋束結(jié)構(gòu)，并且他們的受體基本含有信號傳導受體亞基gp130糖蛋白[3]。雖然gp130在所有細胞上都有表達，但僅gp130存在是無法結(jié)合細胞因子的。單個IL-6細胞因子家族成員的受體是細胞特異性的，這就意味著不同的細胞類型，如腎組織細胞可以表達特定的IL-6細胞因子家族成員受體[3]。以下是IL-6細胞因子家族成員的介紹。

1.1 白細胞介素-6(IL-6)

1980 年白介素-6（interleukin 6，IL-6）被Weissenbach發(fā)現(xiàn)，命名為β2干擾素，在之后的研究中IL-6不斷被其他人發(fā)現(xiàn)并命名，直到1986年這些細胞因子的基因被克隆出來后，才正式命名為IL-6[4]。

IL-6 是一種分子量為21kD的蛋白質(zhì)，是到目前為止發(fā)現(xiàn)的功能最為廣泛的細胞因子之一。IL-6可影響多種免疫和生理過程，如免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)、炎癥、抗原特異性免疫反應(yīng)、造血、細胞代謝、凋亡、分化[5]。IL-6與IL-6受體（IL-6R）和gp130的二聚體結(jié)合，形成具有生物學活性的IL-6/IL-6R/gp130六聚體，之后可通過 JAK-STAT（信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子）途徑和Ras-MAPK（促分裂原激活蛋白激酶）途徑誘導靶基因的表達，以實現(xiàn)其生物學功能[6]。

1.2 白細胞介素-11(IL-11)

IL-11 最初被認為是T細胞和巨噬細胞極化以及血小板生成的調(diào)節(jié)劑[7]。成熟的IL-11是由178個氨基酸組成的細胞因子，表達于細胞外基質(zhì)中，已在許多癌癥中觀察到IL-11的表達水平異常升高，如乳腺癌、前列腺癌和結(jié)直腸癌中。除此之外，研究發(fā)現(xiàn)IL-11將會成為纖維化和炎癥治療的潛在靶點。在成纖維細胞中，IL-11可導致持續(xù)的ERK激活而沒有STAT相關(guān)的激活，ERK活化后可引起纖維化相關(guān)基因的表達[8]。

1.3 白細胞介素-27(IL-27)

IL-27 是由p28和EBI3亞單位通過二硫鍵組成的一種異源二聚體細胞因子[9]，主要表達在巨噬細胞、小膠質(zhì)細胞、炎性單核細胞和樹突細胞中，在漿細胞、上皮細胞和內(nèi)皮細胞中也有表達。IL-27/IL-27R的信號通過增強多種Jak家族信號和激活傳導因子STAT1和STAT3從而發(fā)揮生物學活性[10]。IL-27作為免疫激活劑和免疫調(diào)節(jié)劑，可防止癌癥、感染性疾病和自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。因此，在治療腫瘤免疫治療、感染性疾病和自身免疫病上，IL-27是一個有吸引力的候選靶點。

1.4 白血病抑制因子（LIF）

LIF 是一種通過抑制分化影響細胞生長的多功能細胞因子，最早在一篇關(guān)于M1小鼠髓系白血病細胞的研究中被報道[11]。新的證據(jù)表明，LIF在人類癌癥中起著重要而復雜的作用，如LIF在乳腺癌、鼻咽癌、肺癌中起促癌作用，在結(jié)直腸癌、宮頸癌、胃癌中起抑癌作用。LIF參與了許多癌癥生長和發(fā)展的關(guān)鍵過程，包括免疫耐受、化療和放療耐藥、維持癌癥干細胞樣表型和EMT[12]，靶向LIF作為一種新的腫瘤治療策略已被積極研究。

1.5 腫瘤抑制素M（OSM）

在活化的單核細胞、巨噬細胞，活化的T細胞，嗜中性粒細胞，樹突狀細胞和成骨細胞中可以檢測到OSM的表達[13]。與其他IL-6家族細胞因子不同的是，OSM可以通過兩種不同的受體復合物發(fā)出信號，I型OSM受體復合物由LIF R和gp130組成，而Ⅱ型OSM受體復合物由OSM R和gp130組成[14]。OSM可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、肝臟再生、誘導心肌細胞的去分化、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞產(chǎn)生其他細胞因子和生長因子并刺激血管生成。

1.6 睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF）

CNTF 最早由Helfand等在1976年發(fā)現(xiàn)，1984年Barbin等從雞睫狀神經(jīng)元中提取獲得，廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)[15]。免疫組織化學已經(jīng)確定了CNTF在骨細胞、成骨細胞、軟骨細胞和破骨細胞中參與了骨代謝。CNTF主要與CNTF R和gp130的二聚體結(jié)合，但也與IL-6 R結(jié)合并誘導信號傳導，雖然這種相互作用親和力較低。在這種情況下，CNTF與IL-6R結(jié)合，通過由gp130和LIF R組成的受體復合物發(fā)出信號[3]。

1.7 心肌營養(yǎng)素1（CT-1）

心肌營養(yǎng)素1（CT-1或CTF1）最初是由Pennica等人[16]從小鼠心臟發(fā)育的胚胎干細胞中克隆表達出的一種蛋白質(zhì)，并發(fā)現(xiàn)其能促進心肌細胞的肥大。CT-1的氨基酸總數(shù)為201個，在心臟、肺、腎臟、胰腺、前列腺、胸腺、卵巢、睪丸及血管內(nèi)皮細胞、脂肪細胞中均可檢測到CT-1及其CT-1 mRNA的表達。目前，還未找到CT-1獨有的受體，已明確的是它與LIFR和gp130的二聚體結(jié)合。

1.8 心肌營養(yǎng)素樣細胞因子1（CLCF 1）

心臟營養(yǎng)樣細胞因子(CLCF1或CLC)，更早被稱為新神經(jīng)營養(yǎng)因子-1（NNT-1）或b細胞刺激因子-3（BSF-3）。CLCF1參與了運動神經(jīng)元發(fā)育的調(diào)節(jié)，在成人生物學、退行性疾病和癌癥中也具有潛在作用，與CT-1類似，它沒有獨特的受體，而是與CNTFR和gp130的二聚體或LIFR和gp130的二聚體相互作用[3]。該因子也與可溶性睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子受（soluble ciliary neurotrophic factor receptor，sCNTFR）CNTFR或細胞因子受體樣因子1（CRLF-1）結(jié)合，形成信號轉(zhuǎn)導復合物CLCF1/CRLF1或CLCF1/sCNTFR激活STAT3信號通路[17]。

2 IL-6 細胞因子家族成員在腎癌中的研究

腎臟是人體的重要器官，參與許多關(guān)鍵功能的調(diào)節(jié)，以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。已有研究表明IL-6細胞因子家族在急性和慢性腎臟疾病中起著不同程度的影響，靶向IL-6細胞因子家族信號也成為治療多種腎臟疾病的可行療法的可能性，在腎癌中IL-6細胞因子家族成員同樣表現(xiàn)出了重要作用。

前面提到，IL-6是到目前為止研究最為深入的細胞因子之一，在腎癌中的研究也是如此。診斷時血液中檢測到多種炎癥細胞因子的水平升高，提示可能發(fā)生了腎細胞癌的轉(zhuǎn)移[18,19]。最有力的指標是IL-6的表達，能夠在診斷時準確定位轉(zhuǎn)移狀況[19]。有研究表明，IL-6和IL-27可能在RCC生物學中起作用，IL-6能與IL-27一起預(yù)測RCC患者的生存和復發(fā)。免疫組化顯示IL-6及其受體在腎癌患者的腫瘤細胞和血管中高表達，且IL-6水平高的患者預(yù)后較差。目前，靶向IL-6治療已成為治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的新策略。

最近，IL-11的促腫瘤作用被發(fā)現(xiàn)。IL-11通過其下游信號級聯(lián)在結(jié)直腸腺癌中刺激腫瘤細胞增殖和侵襲，此外還能促進膠質(zhì)瘤細胞和腫瘤相關(guān)腦內(nèi)皮細胞的遷移[20]。Onnis等人[21]的研究表明，IL-11通過STAT1和STAT3激活致癌信號通路增加腎癌RCC4、前列腺癌PC3和結(jié)腸癌HCT116細胞的錨定非依賴性生長。免疫組化檢測顯示IL-11水平升高與ccRCC復發(fā)幾率增加和生存率降低相關(guān)，骨轉(zhuǎn)移小鼠血清中IL-11水平高于非骨轉(zhuǎn)移小鼠[22]。這表明IL-11是腎癌的陰性預(yù)后因素，可以將 IL-11納入當前的預(yù)后系統(tǒng)以改善ccRCC患者的風險分層和臨床管理。

關(guān)于IL-27和RCC的研究較少，已知IL-27特異多態(tài)性的患者更容易發(fā)生腎細胞癌，且IL-27水平升高可預(yù)測復發(fā)和疾病特異性生存期，尤其是在腫瘤直徑大于7 cm的腎癌患者中。

在之前的研究中我們觀察到LIF的mRNA和蛋白在ccRCC中高表達，LIF的高表達與ccRCC患者的不良預(yù)后相關(guān)。功能實驗表明，LIF敲低不影響ccRCC細胞增殖，但會抑制ccRCC細胞的遷移和侵襲，這表明LIF在ccRCC中的惡性潛能體現(xiàn)在促進腫瘤遷移上[23]。我們通過WGCNA分析了ccRCC患者LIF高度相關(guān)的基因，發(fā)現(xiàn)這97個LIF相關(guān)基因富含MAPK信號通路、JAK/STAT信號通路等[23]。LIF可以選擇性地激活多種信號通路，包括JAK/STAT、PI3K/Akt、MAPK和mTOR，具體取決于細胞類型和組織特異性方式。

目前關(guān)于OSM信號促癌作用的報道較少，且多描述癌細胞體外分泌OSM的自分泌作用。轉(zhuǎn)錄組結(jié)果表明腎組織中內(nèi)皮細胞的激活主要通過OSM途徑介導。OSM由VHL缺陷型腎小管細胞過表達和分泌，而受體OSMR在內(nèi)皮細胞中由OSM表達和誘導，從而建立了細胞間前饋信號機制[24]。因此，抑制OSM信號可能是ccRCC和其他癌癥的可行治療選擇。

3 總結(jié)與展望

腫瘤微環(huán)境越來越被認為是腫瘤促進和進展的重要參與者。因此，腫瘤微環(huán)境中的細胞因子最近已被確定為RCC患者的新型預(yù)后或預(yù)測生物標志物。血清及癌組織中細胞因子的檢測可能會為判斷腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、分期、預(yù)后以及患者生存率提供重要依據(jù)。在人體的腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，可能多個細胞因子協(xié)同作用，如IL-6與IL-27一起預(yù)測RCC患者的生存和復發(fā)。抑制或阻斷IL-6細胞因子家族成員誘導的信號傳導途徑是未來腎癌治療的研究方向，而RCC中約25%的患者患有晚期疾病，包括局部浸潤性或轉(zhuǎn)移性腎細胞癌。作為轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的治療策略，多種細胞因子的聯(lián)合檢測及靶向治療將具有臨床意義。