FNDC5/Irisin及其與腫瘤關(guān)系的研究進展*

林幼玉，王清水，林堯

（福建師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，福建 福州 350117）

1 FNDC5/Irisin 簡介

1.1 FNDC5/Irisin 分子結(jié)構(gòu)

小鼠FNDC5由6個外顯子組成，編碼209個氨基（aa），包括28-aa信號肽、93-aa纖連蛋白III型結(jié)構(gòu)域（FNIII）、30-aa連接子、19-aa跨膜段和 39-aa胞內(nèi)部分。Irisin通過FNDC5的蛋白水解裂解生成，含有112個氨基酸（aa 29-140），理論分子量為12600。

Fndc5 是一個高度保守的基因，并且在人類和小鼠鳶尾素序列之間發(fā)現(xiàn)了100%的同一性，但是人類Fndc5基因有一個突變的起始密碼子ATA而不是常規(guī)的ATG，這個突變使得人類FNDC5應(yīng)該是一種空蛋白[1]。但是，在實際研究中發(fā)現(xiàn)FNDC5 mRNA的三種亞型的存在，并且通過質(zhì)譜法檢測到只有在ATA起始密碼子開始的轉(zhuǎn)錄本被翻譯時才能檢測到的Irisin肽特征。

1.2 FNDC5/Irisin 的表達分布

通過不同的實驗方法證明FNDC5廣泛分布在不同的組織中，并且在心臟，大腦，肝臟和骨骼肌中高度表達。此前的研究表明，F(xiàn)NDC5/Irisin不僅在能量代謝中起著至關(guān)重要的作用，而且與癌癥之間存在聯(lián)系，并且可能作為癌癥生物標(biāo)志物。

1.3 FNDC5 的功能

已經(jīng)證明，鳶尾素在誘導(dǎo)脂肪褐變和調(diào)節(jié)能量消耗方面起著關(guān)鍵作用。在動物和人類中進行的各種研究的新發(fā)現(xiàn)表明，鳶尾素可以影響骨骼和葡萄糖代謝。FNDC5/Irisin 在肥胖、糖尿病、肌肉骨骼系統(tǒng)疾病等代謝性疾病中的組織分布及其潛在調(diào)控機制。PGC-1α主要誘導(dǎo)骨骼肌中FNDC5/Irisin，促進Fndc5基因轉(zhuǎn)錄和Irisin分泌進入血液。在脂肪組織中，通過增加解偶聯(lián)蛋白-1（Uncoupled protein-1，UCP1）的水平，Irisin將白色脂肪組織細胞轉(zhuǎn)化為棕色脂肪組織細胞并減少肥胖[2]。

在骨組織中，F(xiàn)NDC5/Irisin作為一種運動誘導(dǎo)的激素通過激活p38和ERK信號通路，抑制細胞凋亡和骨質(zhì)疏松，促進骨組織細胞增殖、分化和鈣化，從而增強骨代謝。進一步研究發(fā)現(xiàn)FNDC5/Irisin直接與αv整合素受體在骨細胞上結(jié)合，增加骨細胞存活數(shù)量，增加硬化蛋白的產(chǎn)生量，促進骨重塑。

同樣，F(xiàn)NDC5/Irisin還可以促進糖尿病模型中胰島細胞的存活和分化，抑制凋亡，從而挽救胰島素抵抗，減輕糖尿病[3]。Harald Staiger等人在對FNDC5的單核苷酸多態(tài)性與胰島素敏感性體外量化肌管培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)了FNDC5?mRNA的表達與空腹胰島素濃度的關(guān)系[4]，并佐以Timmons等人對新鮮分離的骨骼肌活檢中FNDC5表達與供體空腹胰島素水平之間正相關(guān)的趨勢，共同證明了新型肌因子鳶尾素的Fndc5基因決定了人類的胰島素敏感性[5]。針對2型糖尿病機制研究，Shiwei Liu等人證明了FNDC5/Irisin通過ERK和p38 MAPK信號通路促進β細胞增殖，并通過抑制高糖誘導(dǎo)的INS-1細胞凋亡，改善胰腺β細胞的功能，對2型糖尿病未來治療提供新思路[6]。

2 FNDC5/Irisin 在高血壓、冠心病、心肌病和腦卒中的分子機制研究

F N D C 5/I r i si n 的抗炎特性與巨噬細胞中TLR4/MyD88信號通路的激活有關(guān)。在冠心病中，F(xiàn)NDC5/Irisin通過抑制ROS介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、激活自噬、抑制凋亡、促進內(nèi)皮細胞增殖來改善。在心肌病中，F(xiàn)NDC5/Irisin主要通過mTOR獨立激活A(yù)MPK- ulk1和AMPK- mTOR信號通路，誘導(dǎo)保護性自噬改善心肌肥厚。而在改善高血壓中，F(xiàn)NDC5/Irisin可以抑制炎癥，通過內(nèi)皮細胞AMPKAkt-eNOS-NO通路降低血壓，實現(xiàn)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。在腦卒中，F(xiàn)NDC5/Irisin通過改善線粒體質(zhì)量、減少ROS、抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號通路來抑制炎癥反應(yīng)。

3 FNDC5/Irisin 調(diào)控神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病的分子機制。

FNDC5/Irisin 刺激環(huán)腺苷單磷酸(cAMP)積累、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)激活、cAMP反應(yīng)元素結(jié)合蛋白(CREB)磷酸化和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)表達。在小鼠體內(nèi)進行LTP的檢測發(fā)現(xiàn)，重組Irisin能夠挽救β-淀粉樣蛋白（Amyloid-β）暴露導(dǎo)致的海馬腦片長時程增強受損。FNDC5/Irisin在大腦中高度表達，調(diào)節(jié)線粒體質(zhì)量控制，并且通過調(diào)節(jié)BDNF水平，可能參與海馬神經(jīng)發(fā)生，影響記憶和認知。

在阿爾茨海默?。ˋD）的研究中，F(xiàn)NDC5/Irisin可以通過上調(diào)BDNF表達，促進神經(jīng)突觸的形成，促進阿爾茲海默癥的防治。另一項關(guān)于AD的體外模擬測定中，通過將FNDC5與淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）的β和α分泌酶裂解位點之間的特定結(jié)構(gòu)域結(jié)合而發(fā)生的APP / FNDC5相互作用可以減少Aβ的形成，從而導(dǎo)致培養(yǎng)基中Aβ40和Aβ42肽的分泌減少[7]。

在帕金森?。≒D）中，F(xiàn)NDC5/Irisin還可以改善線粒體質(zhì)量控制和動力學(xué)，促進BDNF和hevins的表達，抑制炎癥反應(yīng)。有研究在體外大鼠PD模型中用鳶尾素和骨髓基質(zhì)細胞（BMSCs）同時治療可以保護多巴胺能神經(jīng)元免受細胞凋亡和變性。同樣利用體外模型進行研究的肌萎縮側(cè)索硬化癥中發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定的PGC-1α亞型減少，外周神經(jīng)系統(tǒng)PGC-1α增加。

4 FNDC5/Irisin 在不同腫瘤中的表達、活性及功能

研究表明，F(xiàn)NDC5/Irisin在不同腫瘤中的表達差異十分明顯，且在不同組織惡性腫瘤中表現(xiàn)出不同的功能差異性。Marwa M 和EsawyKerem Taken研究發(fā)現(xiàn)在膀胱癌患者中FNDC5/Irisin表達水平顯著降低，并且在高級別膀胱癌的平均FNDC5/Irisin水平顯著低于低級別膀胱癌，血清FNDC5/Irisin可以作為膀胱癌的診斷和預(yù)后標(biāo)記物。同樣，在結(jié)直腸癌和前列腺癌中也發(fā)現(xiàn)了低水平的FNDC5/Irisin表征為前列腺癌[8]，有希望成為診斷的輔助標(biāo)記物。在乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)癌癥患者FNDC5/Irisin顯著降低，并且FNDC5/Irisin表達水平可以有效地區(qū)分患者和健康個體，最佳值為3.21 μg/mL，并觀察到FNDC5/Irisin與腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的邊緣關(guān)聯(lián)[9]。而Nicholas P.Gannon等人研究表明FNDC5/Irisin是一種潛在的癌癥治療劑，作者報告了鳶尾素對乳腺癌細胞中的細胞數(shù)量，遷移和活力，凋亡細胞死亡的誘導(dǎo)以及惡性細胞系中NFκB活性的抑制作用[10]。

當(dāng)前研究的結(jié)果中有幾項研究表征為在不同癌癥中FNDC5/Irisin水平的增加。例如Altay等人研究顯示，腎癌患者的血清FNDC5/Irisin相對于對照組都顯著升高，且相對于癌胚抗原水平有更高的靈敏度，具有極高的診斷意義[11]。在胃腸癌研究中，Aydin等人使用免疫組織化學(xué)（IHC）證實，絕大多數(shù)胃腸道癌癥中的FNDC5/Irisin水平升高。此外，在Ugur等人最近的研究中，F(xiàn)NDC5/Irisin被描述為鑒定不同類型甲狀腺癌的潛在免疫組織化學(xué)標(biāo)志物[12]。有研究觀察到非小細胞肺癌患者腫瘤組織中的癌細胞和腫瘤基質(zhì)成纖維細胞中FNDC5/Irisin表達水平升高，并且FNDC5/Irisin通過PI3K/AKT/Snail pathway抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）并減少肺癌細胞的侵襲，可能是非小細胞肺癌患者生存的獨立預(yù)后因素[13]。但是，在肝細胞癌中患者肝臟組織樣本與對照組相比F N D C 5/I ri s i n表達水平顯著上升，然而血清FNDC5/Irisin表達水平保持不變，F(xiàn)NDC5/Irisin通過激活PI3K/AKT途徑顯著促進肝癌細胞增殖、侵襲和遷移，并且降低細胞對化療藥物的敏感性[14]。Chiun-Wei Huang 等人研究發(fā)現(xiàn)FNDC5/Irisin可以抑制膠質(zhì)母細胞瘤的細胞增殖、侵襲和異種移植瘤的生長。相似的現(xiàn)象在骨肉瘤中也觀察到，F(xiàn)NDC5/Irisin抑制了骨肉瘤細胞的遷移和侵襲，對這一現(xiàn)象機制的研究表明FNDC5/Irisin可以通過STAT3 / Snail信號通路逆轉(zhuǎn)IL-6誘導(dǎo)的骨肉瘤細胞的EMT[15]。同樣，在胰腺癌中FNDC5/Irisin可以有效抑制EMT，從而抑制兩種胰腺細胞的遷移和侵襲，并且FNDC5/Irisin可以在胰腺癌中激活A(yù)MPKmTOR信號通路，可能是其抑制胰腺癌細胞生長的關(guān)鍵原因[16]。因此，F(xiàn)NDC5/Irisin有可能被開發(fā)為分子成像和治療性抗癌劑。

5 總結(jié)與展望

總之，越來越多的相關(guān)研究結(jié)果表明，F(xiàn)NDC5/Irisin在維持各種組織和器官的健康有巨大潛力，從最初在肌肉和脂肪組織中發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在擴展到各個器官的深入研究。認識到FNDC5/Irisin參與糖代謝、脂代謝、骨代謝、抗炎和神經(jīng)分化等各種生理機制，對應(yīng)與各種疾病相關(guān)聯(lián)，如肥胖、糖尿病、阿爾茲海默癥等。目前FNDC5/Irisin在癌癥中的應(yīng)用還需要進一步的研究，了解FNDC5/Irisin在不同癌癥中確切的潛在機制，挖掘其在癌癥診斷和治療中的更多潛力。