利多卡因凝膠貼膏臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

穆 杰

天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院 301900

利多卡因是一種酰胺類(lèi)局部麻醉藥，通過(guò)阻斷神經(jīng)元電壓依賴性鈉離子通道發(fā)揮鎮(zhèn)痛和局部麻醉作用，但由于全身給藥的耐受性差及不良反應(yīng)發(fā)生率高，1999年，外用5%利多卡因透皮貼劑在美國(guó)研發(fā)上市，適應(yīng)證主要為帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)。2018年，5%利多卡因凝膠貼膏在我國(guó)獲批上市，其規(guī)格、適應(yīng)證及用法用量與原研產(chǎn)品相同，它的出現(xiàn)填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)PHN外用一線藥物的空白。2019年，5%利多卡因凝膠貼膏進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄，大大降低了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前為止，已有大量臨床研究證實(shí)利多卡因凝膠貼膏應(yīng)用于其他神經(jīng)病理性疼痛等領(lǐng)域的有效性，包括糖尿病神經(jīng)病變、腰痛、骨關(guān)節(jié)炎、腕管疾病等，本文對(duì)其進(jìn)行綜述，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 藥理作用

利多卡因凝膠貼膏是由利多卡因與親水高分子凝膠基質(zhì)混合均勻涂布于背襯材料上制成的新型外用制劑，其親水高分子凝膠基質(zhì)與皮膚有很好的親和性，不但有利于藥物的透皮擴(kuò)散，還對(duì)藥物有很好的穩(wěn)定作用。在皮膚上，這種藥物與鈉離子通道結(jié)合，鈉離子通道存在于異常活躍或受損的痛覺(jué)感受器上，當(dāng)利多卡因與這些鈉通道結(jié)合時(shí)，可減少受損和功能失調(diào)的周?chē)窠?jīng)產(chǎn)生的異常異位放電，并阻斷疼痛信號(hào)的傳導(dǎo)，從而減輕疼痛[1]

2 臨床應(yīng)用

2.1 PHN PHN是一種嚴(yán)重的神經(jīng)性疼痛，主要發(fā)生在老年人身上，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。藥物治療是PHN患者的主要治療方法，由于全身給藥安全性的問(wèn)題，局部給藥的利多卡因貼劑的應(yīng)用越發(fā)廣泛，目前已作為治療PHN的一線用藥，被國(guó)內(nèi)外多個(gè)權(quán)威指南共識(shí)[2-5]推薦用于治療PHN。

王愛(ài)平等[6]在一項(xiàng)利多卡因凝膠貼膏治療PHN的有效性和安全性臨床研究中發(fā)現(xiàn)5%利多卡因凝膠貼膏治療PHN的鎮(zhèn)痛效果肯定，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)止痛效果也會(huì)逐漸升高。Binder等[7]在一項(xiàng)5%利多卡因貼劑對(duì)PHN患者睡眠和生活質(zhì)量的影響的研究中，評(píng)估了患者疼痛相關(guān)睡眠障礙(CPSI)、健康相關(guān)生活質(zhì)量(SF-36)和疼痛對(duì)生活質(zhì)量影響(SF-MPQ)，證實(shí)了PHN患者在使用5%利多卡因貼劑后，不僅可以緩解疼痛，還改善了患者的睡眠和生活質(zhì)量。Sabatowski等[8]在一項(xiàng)5%利多卡因貼劑治療老年P(guān)HN的研究中發(fā)現(xiàn)，5%利多卡因貼劑緩解了老年P(guān)HN患者的疼痛，并顯著減少了異位疼痛的嚴(yán)重程度，在短期和長(zhǎng)期治療中都具有良好的安全性。劉奎玲等[9]在利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合加巴噴丁治療PHN的研究中發(fā)現(xiàn)，利多卡因凝膠貼膏外用于帶狀皰疹后疼痛區(qū)域，比皮下注射利多卡因或局部涂抹利多卡因乳膏的臨床療效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，安全性更好，臨床應(yīng)用也更方便。而利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合加巴噴丁用于PHN 患者的治療，比單藥使用鎮(zhèn)痛效果更好，患者總體滿意率更高，同時(shí)可使加巴噴丁用量減少，降低其不良反應(yīng)的發(fā)生率。盛志鋒等[10]在利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合鹽酸曲馬多緩釋片治療PHN的研究中發(fā)現(xiàn)，兩藥聯(lián)用治療PHN時(shí)，可以明顯降低患者疼痛程度，顯著改善患者睡眠和生活質(zhì)量，且安全性和耐受性更高。劉奎玲等[11]在利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合脈沖射頻治療PHN的療效觀察中發(fā)現(xiàn)，利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合脈沖射頻治療PHN的臨床效果確切，顯著緩解了患者的疼痛癥狀，提高了患者的睡眠和生活質(zhì)量。

2.2 糖尿病神經(jīng)性疼痛(DNP) DNP對(duì)患者的生活質(zhì)量存在著巨大的影響，并且很難治療。藥物治療是DNP患者最常用的治療方法，但副作用往往限制了藥物的使用，而局部用藥安全性好、使用方便，顯著改善了患者的依從性，并減少了患者多種藥物聯(lián)合應(yīng)用的負(fù)擔(dān)。

一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)meta分析[12]比較了5%利多卡因貼劑與其他相關(guān)藥物治療DNP的臨床療效，包括阿米替林(30、75和125mg/d)、普瑞巴林(300和600mg/d)、辣椒素(0.075%乳膏，4次/d)、加巴噴丁(≤900和1 200mg/d)和安慰劑。研究表明，與安慰劑相比，所有的干預(yù)措施都是有效的，且利多卡因貼劑與所有其他干預(yù)措施是具有可比性的。Yang等[13]在DNP的局部治療的研究中發(fā)現(xiàn)，在使用2～3周5%利多卡因貼劑后可以顯著減少DNP患者的疼痛，并可減少鎮(zhèn)痛藥的用量。此外，與口服普瑞巴林相比，5%利多卡因貼劑表現(xiàn)出了相似的鎮(zhèn)痛效果和更少的不良反應(yīng)。

《糖尿病性周?chē)窠?jīng)病理性疼痛診療專(zhuān)家共識(shí)》[14]中也提到局部用藥可以避免全身用藥帶來(lái)的副作用，是很好的輔助治療藥物，其中利多卡因貼劑可以顯著地減少疼痛，從而提高患者的生活質(zhì)量。

2.3 癌癥相關(guān)神經(jīng)病變 癌癥相關(guān)神經(jīng)病變可能是由于腫瘤或治療造成的神經(jīng)損傷，一直以來(lái)是癌癥患者關(guān)注的常見(jiàn)問(wèn)題之一。在一項(xiàng)評(píng)估5%利多卡因貼劑治療無(wú)其他感覺(jué)缺陷的癌癥患者急性和慢性局灶性神經(jīng)痛的研究中發(fā)現(xiàn)，大約80%使用利多卡因貼劑的受試者獲得了明顯的益處，研究建議表現(xiàn)為淺表、局灶性神經(jīng)痛癥狀的癌癥患者(特別是有異位疼痛的患者)可以考慮使用5%利多卡因貼劑治療至少2周后進(jìn)行評(píng)估，如果神經(jīng)痛的癥狀沒(méi)有減少或睡眠狀態(tài)沒(méi)有得到改善，在用藥2～4周后停止5%利多卡因貼劑的治療[15]。

2.4 骨關(guān)節(jié)炎疼痛(OA) OA是一種復(fù)雜的多因素疾病，以疼痛、僵硬、機(jī)械性關(guān)節(jié)衰竭和不同程度的關(guān)節(jié)功能減退為特征。Galer等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，評(píng)估5%利多卡因貼劑治療OA疼痛的有效性和安全性，結(jié)果證實(shí)5%的利多卡因貼劑可以顯著降低OA患者的疼痛強(qiáng)度，同時(shí)緩解了慢性O(shè)A患者的僵硬程度、改善了患者身體功能和生命質(zhì)量，且5%利多卡因貼劑在沒(méi)有麻醉的情況下提供了鎮(zhèn)痛作用(針刺或輕觸刺激不會(huì)導(dǎo)致感覺(jué)喪失)，并降低了發(fā)生藥物不良反應(yīng)及藥物間相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。

2.5 腕管綜合征(CTS) CTS是由于正中神經(jīng)在腕管受壓而表現(xiàn)出的一組癥狀和體征，屬于周?chē)窠?jīng)卡壓綜合征中最常見(jiàn)的一種。有兩項(xiàng)研究表明，局部利多卡因治療CTS是有效和安全的[17-18]。在第一個(gè)研究中，選取40名隨機(jī)患者，將每日使用5%利多卡因貼劑與單次注射利多卡因聯(lián)合甲基強(qiáng)的松龍的患者進(jìn)行了4周的比較。在第二個(gè)研究中，選取了100名隨機(jī)患者，將使用5%利多卡因貼劑與萘普生500mg，2次/d的患者進(jìn)行了6周的比較。這兩項(xiàng)研究均證實(shí)了局部利多卡因貼劑可以有效地緩解CTS繼發(fā)的神經(jīng)疼痛，并且耐受性良好。這些研究為CTS患者提供了一種有效的、非全身性的、無(wú)創(chuàng)的治療方法來(lái)控制疼痛癥狀。

2.6 下腰痛(LBP) LBP是一組以下背、腰骶、臀部疼痛為主要癥狀的綜合征。治療慢性LBP的目標(biāo)是減少疼痛，維持功能和防止未來(lái)加重。目前可用的口服藥物治療不能使超過(guò)一半的患者獲得有臨床意義的疼痛緩解，而且所有口服藥物都存在顯著不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。Baron等[19]通過(guò)回顧慢性LBP神經(jīng)病理機(jī)制的現(xiàn)有文獻(xiàn)，討論了其臨床管理的意義，特別探討了對(duì)目前治療藥物的選擇。結(jié)果證實(shí)利多卡因貼劑可以有效緩解患者的疼痛，改善患者生活質(zhì)量，可以作為L(zhǎng)BP患者的一種治療選擇。

2.7 肋骨骨折疼痛 肋骨骨折引起的疼痛是難以治療的，控制肋骨骨折疼痛的方法，包括全身阿片類(lèi)藥物、硬膜外麻醉、肋間神經(jīng)阻滯、鞘內(nèi)阿片類(lèi)藥物、胸膜內(nèi)鎮(zhèn)痛、椎旁神經(jīng)阻滯和經(jīng)皮神經(jīng)電刺激。這些方法都有顯著的負(fù)面影響。全身阿片類(lèi)藥物，無(wú)論是靜脈注射還是口服，都可能引起惡心嘔吐、過(guò)度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制。其他方法都是侵入性的，可能發(fā)生并發(fā)癥，包括出血、氣胸或感染。

Zink等[20]在研究評(píng)估利多卡因貼劑治療肋骨骨折疼痛的療效中發(fā)現(xiàn)，使用利多卡因貼劑可持續(xù)減輕疼痛，其持續(xù)時(shí)間超過(guò)了治療時(shí)間，它是一種安全有效的治療肋骨骨折疼痛的輔助藥物，并可以潛在地減少對(duì)麻醉藥品的需求。Cheng[21]在一項(xiàng)利多卡因貼劑治療外傷性肋骨骨折患者的研究中同樣證實(shí)了利多卡因貼劑與口服止痛藥物聯(lián)合使用，減輕了肋骨骨折患者的疼痛，縮短了住院時(shí)間，并減少了止痛藥物的使用劑量。

2.8 腹腔鏡手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛 與傳統(tǒng)手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)存在很多優(yōu)點(diǎn)，如組織創(chuàng)傷小、住院時(shí)間短、死亡率低，然而，雖然腹腔鏡手術(shù)的侵入性小于傳統(tǒng)手術(shù)，但手術(shù)部位的術(shù)后疼痛仍然是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題，術(shù)后疼痛主要通過(guò)全身或局部鎮(zhèn)痛來(lái)控制。全身鎮(zhèn)痛藥是手術(shù)后控制疼痛的主要選擇，但常常會(huì)發(fā)生惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，對(duì)藥物的使用和劑量造成了限制。然而，局部止痛藥物全身副作用少，患者滿意度更高。

Saber等[22]在腹腔鏡腹疝修補(bǔ)術(shù)(LVH)術(shù)后即刻使用利多卡因貼劑控制疼痛的研究中發(fā)現(xiàn)，在腹腔鏡腹疝修補(bǔ)術(shù)后，將利多卡因凝膠貼膏放置于前腹壁這種處理疼痛的方法是安全且具有前景的。Kwon等[23]在婦科腹腔鏡手術(shù)術(shù)后傷口疼痛治療的研究中發(fā)現(xiàn)，在婦科腹腔鏡手術(shù)端口部位使用利多卡因凝膠貼膏可以減少術(shù)后傷口疼痛。Lee等[24]在腹腔鏡闌尾切除術(shù)術(shù)后疼痛管理的研究中發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡闌尾切除術(shù)后套管針部位應(yīng)用利多卡因凝膠貼膏對(duì)術(shù)后疼痛的緩解有著積極的影響，可有效控制手術(shù)切口部位疼痛，同時(shí)可以降低術(shù)后全身鎮(zhèn)痛藥的使用需求。這些研究均證實(shí)了利多卡因貼劑對(duì)于減輕腹腔鏡術(shù)后疼痛是有效的，且具有簡(jiǎn)單易行、成本低、無(wú)創(chuàng)、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。

2.9 剖宮產(chǎn)術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛 剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛不足限制了產(chǎn)婦的活動(dòng)能力、自我護(hù)理和照顧新生兒的能力，此外，術(shù)后急性重度疼痛可成為產(chǎn)后抑郁癥和慢性疼痛[25]的危險(xiǎn)因素。 Queiroz等[26]在研究5%利多卡因貼劑用于剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果中發(fā)現(xiàn)，利多卡因貼劑可以有效降低剖宮產(chǎn)術(shù)后36h的疼痛評(píng)分，雖然此研究沒(méi)有證實(shí)5%利多卡因貼劑的使用對(duì)阿片類(lèi)藥物的消耗或副作用發(fā)生率有所影響，但是也為5%利多卡因貼劑作為一種鎮(zhèn)痛藥用于剖宮產(chǎn)術(shù)后急性疼痛的管理提供了證據(jù)。

2.10 預(yù)防靜脈穿刺疼痛 曾祥靈等[27]對(duì)術(shù)前需行靜脈穿刺的患者進(jìn)行一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究，將患者分成三組，分別在其手背部靜脈穿刺區(qū)域貼5%利多卡因凝膠貼膏、涂抹5%復(fù)方利多卡因乳膏后貼3M貼及涂抹生理鹽水后貼3M貼。1h后撕下貼膏或3M貼，用無(wú)菌棉簽擦洗清潔后行靜脈穿刺。結(jié)果發(fā)現(xiàn)5%利多卡因凝膠貼膏在預(yù)防靜脈穿刺疼痛中的鎮(zhèn)痛效果與5%利多卡因乳膏的效果相同，且解決了5%利多卡因乳膏涂抹不便，需要另尋貼膜固定的缺陷，使用更加方便。

3 不良反應(yīng)

利多卡因全身給藥時(shí)，治療窗口相對(duì)較窄(治療血藥濃度2～5mg/ml)。高濃度的利多卡因可引起嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，包括焦慮、躁動(dòng)、感覺(jué)異常、驚厥以及心血管毒性，包括心律失常和低血壓。此外，利多卡因被代謝成單乙基甘氨酸基列二胺(MEGX)，這是一種活性代謝物，也可致毒[28]。而與全身給藥不同，利多卡因凝膠貼膏是非侵入性的，直接貼在患者疼痛最嚴(yán)重的皮膚上，藥物通過(guò)皮膚擴(kuò)散，直接被輸送到疼痛部位，藥效集中在疼痛部位，最大限度地減少全身藥物的暴露和不良反應(yīng)。一項(xiàng)關(guān)于5%利多卡因凝膠貼膏安全性和耐受性相關(guān)數(shù)據(jù)的研究綜述發(fā)現(xiàn)，利多卡因凝膠貼膏在短期和長(zhǎng)期的使用中均表現(xiàn)出良好的耐受性，全身藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)小[29]。據(jù)報(bào)道，5%利多卡因凝膠貼膏的平均血藥峰濃度值為0.13μg/ml，約為治療心律失常所需血藥濃度的1/10，約為產(chǎn)生毒性[30]的血藥濃度的1/38。Gammaitoni等[1]在一項(xiàng)持續(xù)應(yīng)用5%利多卡因貼劑的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性的研究中發(fā)現(xiàn)，連續(xù)應(yīng)用4貼5%利多卡因貼劑72h，每12甚至24h更換1次，利多卡因的血藥濃度仍遠(yuǎn)低于其產(chǎn)生抗心律失常的治療濃度及產(chǎn)生毒性的濃度。不良反應(yīng)僅表現(xiàn)為應(yīng)用部位出現(xiàn)輕度紅斑，可以自然緩解，未發(fā)現(xiàn)與貼片相關(guān)的全身不良反應(yīng)的發(fā)生。

不良反應(yīng)的發(fā)生通常與劑量相關(guān)，利多卡因凝膠貼膏吸收的量直接與皮膚表面覆蓋面積和利多卡因貼敷時(shí)間有關(guān)。雖然局部使用利多卡因被全身吸收的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，最常見(jiàn)的不良事件是使用部位的反應(yīng)，包括通常是輕微和短暫的皮膚刺激。但過(guò)度大劑量或在破損的皮膚上使用則可導(dǎo)致利多卡因過(guò)度暴露，以致發(fā)生全身不良反應(yīng)，可能出現(xiàn)頭暈、困倦、肌肉抽搐、癲癇、呼吸窘迫、失去意識(shí)和心臟驟停等不良反應(yīng)，對(duì)于接受Ⅰ類(lèi)抗心律失常藥物的患者，在使用利多卡因凝膠貼膏時(shí)也應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)槎拘宰饔檬抢鄯e的，而且可能具有協(xié)同作用[31]。

綜上所述，利多卡因凝膠貼膏不僅在緩解患者疼痛和改善患者生活質(zhì)量方面具有顯著效果，同時(shí)也最大限度地減少了藥物副作用和藥物間相互作用的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且使用方便，安全性和耐受性良好。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于利多卡因凝膠貼膏的應(yīng)用研究還相對(duì)較少，相信隨著研究的深入，利多卡因凝膠貼膏會(huì)具有更廣闊的臨床應(yīng)用前景。