有氧運動對腦卒中后抑郁海馬蛋白的影響及相關(guān)蛋白組學(xué)研究進展

劉曉敏 張雅素 李新民 龍俊字 谷卓巖

(河南中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450046)

腦卒中后抑郁(PSD)是腦卒中后常見精神疾病并發(fā)癥，患者主要表現(xiàn)為興趣減退、易疲勞、焦慮、睡眠紊亂、悲觀絕望、甚至產(chǎn)生自殺行為〔1〕。研究發(fā)現(xiàn)腦卒中后急性期抑郁患病率約為30%，患有PSD的患者3年后再患PSD的風(fēng)險增加5倍〔2〕，嚴(yán)重阻礙腦卒中后運動和認(rèn)知功能障礙的恢復(fù)，并顯著增加復(fù)發(fā)性神經(jīng)血管事件的風(fēng)險〔3〕，給家庭帶來精神壓力的同時還需承擔(dān)巨大經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。目前針對PSD主要為藥物治療，但其副作用多且起效時間慢。因此，尋找安全有效的康復(fù)治療方法尤為重要。

有氧運動作為具有康復(fù)特色的物理治療方法可有效改善PSD〔4〕，但其作用機制仍未闡明。研究發(fā)現(xiàn)，海馬是調(diào)節(jié)情緒的關(guān)鍵腦區(qū)，其海馬神經(jīng)元可塑性與PSD密切相關(guān)。有氧運動通過上調(diào)可增強海馬突觸可塑相關(guān)蛋白表達、調(diào)節(jié)海馬炎癥、凋亡及神經(jīng)營養(yǎng)因子相關(guān)蛋白的表達，有助于增強海馬神經(jīng)元可塑性，緩解PSD，此外，有氧運動還可影響血漿及下丘腦蛋白組〔5～7〕，由此可知，有氧運動與蛋白組緊密聯(lián)系。因此，探討關(guān)于有氧運動改善PSD蛋白組相關(guān)研究進展，可為進一步闡明PSD的發(fā)病機制提供參考，為PSD的運動康復(fù)治療提供理論依據(jù)。

1 有氧運動可緩解PSD

研究證實，運動可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平、重塑下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)負(fù)反饋調(diào)節(jié)機制，抑制對海馬的損傷、增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、抑制神經(jīng)毒性，促進神經(jīng)再生等緩解PSD〔8～10〕，其中單胺類遞質(zhì)水平的異常變化被認(rèn)為是PSD的重要發(fā)病原因〔11〕，目前主要的抗PSD藥物是通過調(diào)節(jié)患者機體單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平及受體功能發(fā)揮作用〔12〕，此外，海馬神經(jīng)可塑性障礙也是PSD的重要發(fā)病機制，其合成的BDNF和神經(jīng)生長因子(NGF)在神經(jīng)元保護、突觸再生及神經(jīng)損傷后功能重建等方面起重要作用〔13〕。

1.1有氧運動可改善PSD行為 有氧運動可有效預(yù)防及改善PSD行為，Kerr等〔14〕通過根據(jù)腦卒中患者病情程度制定個性化腳踏自行車訓(xùn)練方案，結(jié)果顯示腦卒中患者生活質(zhì)量得到顯著改善，特別是抑郁癥狀的改善。李曉薈等〔15〕采用24式太極拳對PSD患者進行為期12 w的干預(yù)訓(xùn)練，顯示PSD患者漢密爾頓(Hamilton)抑郁量表-24評分較治療前顯著降低。因此，說明有氧運動可調(diào)節(jié)PSD情緒。

1.2有氧運動可調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平 有氧運動可通過調(diào)節(jié)機體神經(jīng)遞質(zhì)水平緩解抑郁情緒。臨床研究發(fā)現(xiàn)，PSD患者血漿5-羥色胺(HT)及多巴胺(DA)水平存在異常變化〔16〕。作為中醫(yī)傳統(tǒng)功法的八段錦有氧運動可對機體生理及心理進行雙重調(diào)節(jié)，其中可調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成及釋放，促進抑郁情緒改善〔17〕。He等〔18〕通過對抑郁模型大鼠進行為期10 w的游泳訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受游泳運動訓(xùn)練的大鼠海馬5-HT、DA及去甲腎上腺素水平較對照組顯著上調(diào)。

1.3有氧運動可調(diào)節(jié)海馬結(jié)構(gòu)與功能 有氧運動可通過調(diào)節(jié)海馬結(jié)構(gòu)與功能減輕抑郁情緒。研究發(fā)現(xiàn)，PSD患者存在明顯海馬容積異?？s小〔19〕，而體育鍛煉可有效降低海馬細(xì)胞凋亡率，抑制海馬萎縮〔20〕，其中太極拳與八段錦可通過增加海馬灰質(zhì)體積，緩解抑郁癥狀〔21〕。屈紅林等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)有氧運動可顯著降低抑郁小鼠海馬Toll樣受體4表達，拮抗海馬組織炎癥而促進損傷的海馬組織修復(fù)，改善海馬功能緩解抑郁情緒。崔冬雪等〔23〕發(fā)現(xiàn)游泳訓(xùn)練可調(diào)節(jié)抑郁大鼠HPA軸負(fù)反饋及降低海馬皮質(zhì)酮水平，防止海馬受損，維持海馬功能達到抗抑郁效果。

2 PSD的蛋白組學(xué)研究

目前已有研究證據(jù)顯示，PSD可促使血漿及腦組織蛋白組發(fā)生變化，促使與神經(jīng)發(fā)生、細(xì)胞骨架重塑及信號傳導(dǎo)等相關(guān)蛋白失調(diào)。因此，蛋白組學(xué)研究可得到與疾病相關(guān)的特異性蛋白質(zhì)，差異蛋白的發(fā)現(xiàn)有助于探索疾病發(fā)病機制，可為疾病診斷及治療提供證據(jù)支持。

2.1PSD的血漿蛋白組學(xué)研究 PSD可使腦卒中患者血漿蛋白組學(xué)發(fā)生變化。Zhan等〔24〕基于放射性核素標(biāo)記相對和絕對定量(iTRAQ)技術(shù)檢測PSD、腦卒中患者與健康人中的血漿蛋白表達，分析發(fā)現(xiàn)PSD患者存在顯著觸珠蛋白水平下調(diào)、載脂蛋白A-Ⅳ和凝溶膠蛋白水平上調(diào)，提示PSD存在脂質(zhì)代謝和免疫調(diào)節(jié)異常。耿磊鈺等〔25〕采用血漿細(xì)胞因子抗體芯片對PSD患者血漿中120種細(xì)胞因子蛋白表達進行測定，發(fā)現(xiàn)PSD患者血漿中參與炎癥反應(yīng)的巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-3β、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、胎盤生長因子(PIGF)及胰島素樣生長因子Ⅰ受體(IGF-Ⅰ SR)下調(diào)，其中VEGF作為有效的促血管新生因子在增強海馬突觸及神經(jīng)元可塑性中發(fā)揮著重要作用，其水平與抑郁癥病情程度呈負(fù)相關(guān)。其中，PIGF被認(rèn)為是VEGF家族一員，在神經(jīng)可塑性中發(fā)揮重要作用。BDNF和IGF-I協(xié)同在神經(jīng)再生及抑郁治療中具有更明顯效果〔26〕，因此3種生長因子水平異常提示PSD可能存在突觸可塑及神經(jīng)再生障礙。

2.2PSD的腦組織蛋白組學(xué)研究 PSD可影響腦卒中患者腦組織蛋白組學(xué)，相關(guān)研究顯示通過采用比較蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)研究中藥干預(yù)PSD大鼠前后腦組織蛋白質(zhì)譜的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥干預(yù)后的大鼠腦組織差異蛋白主要富集在神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的代謝通路上，主要包括谷氨酸能突觸、γ-氨基丁酸能突觸、神經(jīng)營養(yǎng)因子、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)及環(huán)磷酸腺苷(cAMP)等信號通路，中藥可能通過上述通路發(fā)揮抗PSD效應(yīng)〔27〕。Pan等〔28〕采用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)對PSD、腦卒中的同側(cè)海馬蛋白表達變化進行檢測，共鑒定出22種差異蛋白，且主要集中在神經(jīng)發(fā)生、細(xì)胞骨架重塑、氧化應(yīng)激及能量代謝方面，為PSD的病理變化提供新的認(rèn)識。

3 有氧運動的海馬蛋白組學(xué)研究

目前,蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)已應(yīng)用于生命科學(xué)各個領(lǐng)域，已有研究發(fā)現(xiàn),在運動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，有氧運動可影響海馬蛋白質(zhì)組，調(diào)節(jié)與神經(jīng)元可塑、神經(jīng)元凋亡相關(guān)蛋白水平，緩解PSD。探討有氧運動在神經(jīng)元發(fā)生、凋亡等相關(guān)蛋白組學(xué)變化可為運動醫(yī)學(xué)在PSD康復(fù)應(yīng)用提供新的理論和技術(shù)支持。

3.1有氧運動可影響海馬蛋白組，調(diào)節(jié)神經(jīng)元可塑相關(guān)蛋白的變化 Frey等〔29〕通過對雄性小鼠進行為期3 w的轉(zhuǎn)輪跑步運動，采用質(zhì)譜技術(shù)檢測輪轉(zhuǎn)運動后小鼠海馬蛋白組變化，結(jié)果顯示70種蛋白質(zhì)受到調(diào)節(jié)，其中19種與神經(jīng)發(fā)生、生長或凋亡過程有關(guān)。在變化的蛋白質(zhì)中參與肌動蛋白應(yīng)力纖維形成的RAS同源基因家族成員A上調(diào)，且重組人肌動蛋白結(jié)合蛋白2也被上調(diào)，上調(diào)的兩種蛋白參與機動蛋白細(xì)胞骨架的重塑，其是神經(jīng)元突觸可塑的重要細(xì)胞內(nèi)過程。此外，Liu等〔30〕采用蛋白組學(xué)技術(shù)對進行跑臺運動的大鼠海馬羰基化蛋白組進行檢測，與未運動組發(fā)現(xiàn)的56個羥基化蛋白相比，運動組僅發(fā)現(xiàn)16個羥基化蛋白，結(jié)果顯示通過激活鈣調(diào)蛋白低賴性蛋白激酶(CAMK)-腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)-肌球蛋白樣Bcl2結(jié)合蛋白(Beclin1)信號通路，定期進行有氧運動誘導(dǎo)的自噬，可能會通過緩解蛋白羰基化減輕海馬神經(jīng)變性及病理變化。

3.2有氧運動可影響海馬蛋白組變化，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的表達 Daniels等〔31〕從蛋白組學(xué)角度探究有氧運動對遭受母體分離應(yīng)激大鼠的影響，通過對應(yīng)激大鼠進行6 w的自愿輪轉(zhuǎn)運動，結(jié)果顯示，運動組大鼠海馬33個蛋白表達顯著改變，其中輪轉(zhuǎn)運動上調(diào)了可增加神經(jīng)元生存的γ-烯醇酶的水平，并上調(diào)了可通過抑制關(guān)鍵凋亡蛋白半胱氨酸蛋白酶(caspase)-3來保護神經(jīng)元免受凋亡的酸性核磷蛋白32家族成員A的水平。此外，應(yīng)激大鼠體內(nèi)熱休克蛋白水平下調(diào)，其可能表明神經(jīng)元細(xì)胞死亡風(fēng)險增高〔32〕，而運動可逆轉(zhuǎn)應(yīng)激大鼠海馬內(nèi)熱休克蛋白水平，因此，有氧運動可能保護神經(jīng)元免受應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)凋亡。

3.3有氧運動可通過調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元可塑性相關(guān)蛋白，緩解PSD 有氧運動可通過增強突觸可塑性特異蛋白的表達，增強神經(jīng)元可塑性，緩解抑郁。突觸可塑性作為神經(jīng)元生長、修復(fù)及再生的生物學(xué)基礎(chǔ)，在神經(jīng)可塑中具有重要作用。PSD-95、突觸素(SYN)和神經(jīng)生長相關(guān)蛋白(GAP)-43是突觸可塑的重要標(biāo)志物〔33〕。研究發(fā)現(xiàn)，游泳運動可通過上調(diào)海馬PSD-95 mRNA及其蛋白表達，增加海馬突觸數(shù)量，調(diào)控突觸結(jié)構(gòu)及功能可塑，減輕抑郁癥狀。此外，游泳運動訓(xùn)練還可上調(diào)腦卒中后海馬GAP-43和SYN的表達，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生長和分化、增強神經(jīng)可塑性，緩解PSD〔34,35〕。

有氧運動可通過影響B(tài)DNF及其下游通路蛋白表達，發(fā)揮對神經(jīng)的營養(yǎng)作用。研究發(fā)現(xiàn)，運動訓(xùn)練可有效增加海馬區(qū)(CA)3區(qū)錐體神經(jīng)元樹突長度和密度〔36〕。此外，有氧運動可通過促使BDNF與酪氨酸激酶B受體結(jié)合，促使MAPK磷酸化，進而激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)，其可促進海馬樹突結(jié)構(gòu)形成，EPK的磷酸化可誘發(fā)細(xì)胞質(zhì)、核內(nèi)的核糖體S6蛋白激酶的蛋白激酶底物激活，促進重要轉(zhuǎn)錄因子cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的磷酸化，進一步激活BDNF mRNA的表達轉(zhuǎn)錄，促進突觸形成、神經(jīng)元增值分化及損傷修復(fù)，進而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)〔37～39〕。

3.4有氧運動可調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元凋亡相關(guān)蛋白的表達，緩解PSD 有氧運動通過調(diào)節(jié)海馬炎癥反應(yīng)及凋亡蛋白表達保護海馬神經(jīng)元，緩解抑郁。李叢琴等〔40〕研究發(fā)現(xiàn)對大鼠進行4 w的高強度間歇跑步可減少海馬齒狀回(DG)區(qū)磷酸酶及張力蛋白同源基因(PTEN)的表達、抑制核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB、炎癥小體Nod樣受體蛋白(NLRP)3通路的激活，并降低caspase-3的表達，從而促進海馬神經(jīng)元的修復(fù)緩解PSD。PTEN作為腫瘤抑癌基因，屬蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶家族，可通過谷氨酸門控離子通道N-甲基-D-天冬氨酸受體的介導(dǎo)致神經(jīng)元死亡〔41〕。PTEN的過表達可上調(diào)NF-κB、NLRP3水平〔42,43〕，誘發(fā)海馬炎癥反應(yīng)，而有氧運動可逆轉(zhuǎn)此現(xiàn)象。此外，有氧運動誘導(dǎo)的caspase-3蛋白表達的下降可減少海馬神經(jīng)元死亡，促進神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)，改善海馬神經(jīng)元可塑性，緩解PSD。

綜上，有氧運動作為安全有效的康復(fù)物理治療方式，可通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平及海馬結(jié)構(gòu)與功能，緩解PSD。此外，PSD的發(fā)生可促使機體血漿及腦組織蛋白組發(fā)生變化，研究已證實有氧運動可影響腦組織蛋白組，調(diào)節(jié)與海馬神經(jīng)元可塑、凋亡相關(guān)蛋白表達的正?；?。有氧運動可通過上調(diào)海馬突觸可塑蛋白表達、增強海馬突觸可塑性、抑制海馬炎癥通路的激活及凋亡相關(guān)蛋白表達，減少海馬神經(jīng)元凋亡，有助于上調(diào)BDNF及其相關(guān)通路蛋白表達，促進神經(jīng)元修復(fù)、增強海馬神經(jīng)元可塑性、調(diào)節(jié)海馬結(jié)構(gòu)與功能、緩解抑郁情緒。由此可知，有氧運動與PSD蛋白組密切相關(guān)，隨著組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，未來可從結(jié)構(gòu)蛋白組學(xué)、功能蛋白組學(xué)對有氧運動改善PSD的具體作用機制進行更全面和深入的研究，為臨床運動康復(fù)治療提供依據(jù)。