淺析抗生素發(fā)展史及替抗時代下的應(yīng)對措施

張 艷，孫 武*，李升升，鄒小玉，金夏陽

（1.青海大學(xué)畜牧獸醫(yī)科學(xué)院，青海西寧 810016；2.農(nóng)業(yè)農(nóng)村部青藏高原畜禽遺傳育種重點實驗室，青海西寧 810016；3.青海省高原家畜遺傳資源保護(hù)與創(chuàng)新利用重點實驗室，青海西寧 810016）

養(yǎng)殖企業(yè)進(jìn)行養(yǎng)殖時，對抗生素的使用往往比較頻繁，并且用量較大，在此情況下，細(xì)菌逐漸呈現(xiàn)出較強耐藥性，導(dǎo)致許多動物疾病無藥可醫(yī)，環(huán)境污染問題也越發(fā)嚴(yán)峻[1]，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部提出，從2020 年開始，飼料生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)時，停止在飼料中添加具有促生長性質(zhì)的抗生素添加劑。隨著抗生素禁用，找到綠色、高效、安全的替代品已成為當(dāng)前研究的熱點問題。在畜牧業(yè)不斷發(fā)展中，禁止使用抗生素達(dá)到促生長作用，同時進(jìn)行疾病預(yù)防，成為養(yǎng)殖工作開展的共識。站在禁抗、替抗這個新的歷史節(jié)點上[2]，有必要了解抗生素的起源、發(fā)生歷程及其應(yīng)對策略。

1 抗生素的發(fā)展歷史

認(rèn)識飼料禁抗首先有必要了解抗生素的發(fā)展史?？股厥?0 世紀(jì)最主要的發(fā)明之一[3]，本質(zhì)上是微生物或高等動植物在生長過程中產(chǎn)生的一類次級代謝產(chǎn)物，具有抗病原體或其他活性作用，會干擾其他細(xì)胞的發(fā)育[4]。巴斯德的學(xué)生保羅·維耶曼于1889 年首次提出了“antibiosis”，也就是“抗生” 的英文單詞[5]，其意思是一個生命體毀壞另一個生命體的過程，而“antibiotic”，也就是“抗生素” 的說法，就是源于這個“antibiosis”。對于這種當(dāng)初被發(fā)現(xiàn)就被稱為神奇的粉末，現(xiàn)在已經(jīng)成為人們?nèi)粘Ｉ钪杏|手可及的普通藥物，得到人們的一致好評。

1.1 抗生素的迅速崛起

1929 年英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素具有抗菌特性，標(biāo)志著抗生素使用的開始。中國微生物學(xué)家及農(nóng)業(yè)教育家樊慶笙教授于1940 年赴美留學(xué)，1944 年1 月，他隨身帶著剛在美國問世不久的3 試管盤尼西林菌種，經(jīng)印度沿駝峰路線飛越喜馬拉雅山回到中國。他于1944 年在昆明和朱既明合作，制造了盤尼西林制劑，這一制劑為中國首批以五萬作為單位的制劑。同時也由他對學(xué)名進(jìn)行了審定，即青霉素。1946年，科學(xué)家摩爾偶然發(fā)現(xiàn)，在動物生產(chǎn)中添加少量鏈霉素有利于動物多生長肌肉。因此，抗生素的使用逐漸成為生長促進(jìn)劑，自此之后，抗生素大量應(yīng)用于動物生產(chǎn)中。歐美養(yǎng)殖過程中開始使用抗生素發(fā)酵殘渣，并在飼料中加入，將其喂豬發(fā)現(xiàn)這種方式無論在抗病力還是在促生長上均有明顯效果。這對養(yǎng)殖業(yè)來說無疑是非常大的好消息。特別是1948 年四環(huán)素的出現(xiàn)，這是最早發(fā)現(xiàn)的廣譜抗生素。到今天為止，四環(huán)素基本只用于畜禽養(yǎng)殖。1951 年美國FDA 正式批準(zhǔn)了用于動物生產(chǎn)的第一款抗生素，歐美養(yǎng)殖中將運用抗生素逐漸合法化，并且在世界范圍內(nèi)廣泛推廣。

1.2 抗生素帶來的隱患

隨著抗生素越來越廣泛的使用，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)重復(fù)使用同一種抗生素可能會使致病菌產(chǎn)生抗藥性，會對動物腸道菌群產(chǎn)生一些嚴(yán)重影響。2014 年4 月，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）發(fā)布報告，報告顯示，細(xì)菌耐藥性正一步一步蔓延到全球各地，而且危害極其嚴(yán)重。實際上，我國屬于世界范圍內(nèi)抗生素最大的使用國家和生產(chǎn)國家，抗生素濫用問題比較明顯[6]。我國近幾年抗生素的使用量達(dá)到了一個峰值，而其中的一半都運用在了畜禽養(yǎng)殖及飼料行業(yè)，抗生素在進(jìn)行排放時，多數(shù)排放于土壤中，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性嚴(yán)重[7,8]。而環(huán)境中存在的抗生素和耐藥細(xì)菌如果進(jìn)入人體，往往會導(dǎo)致腸道中的正常菌群受到影響，難以體現(xiàn)出良好穩(wěn)定性，并對人體健康產(chǎn)生的威脅比較嚴(yán)重[9]。

近些年來，抗生素的濫用在畜牧養(yǎng)殖業(yè)中已經(jīng)很普遍[10,11]。當(dāng)前獸用抗菌藥物的使用缺少規(guī)范性，在養(yǎng)殖環(huán)節(jié)中，未能形成科學(xué)用藥思想，并且國家在動物菌源方面的耐藥性評估不強，相關(guān)防控體系較為薄弱。導(dǎo)致細(xì)菌耐藥問題變的越發(fā)嚴(yán)峻，在動物源方面的細(xì)菌耐藥不斷加強，使用抗菌藥物超標(biāo)風(fēng)險急劇，這對動物食品安全性產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響。更嚴(yán)重的是，藥物在動物產(chǎn)品中的殘留會通過餐桌、腸道滲透到人體內(nèi)，給人類健康造成巨大的威脅，不可否認(rèn)，抗生素濫用逐漸成為潛伏在人體內(nèi)的隱形殺手。因此，研制安全、高效、環(huán)保型防病保健促生長添加劑的任務(wù)已迫在眉睫。

1.3 抗生素引發(fā)的全球關(guān)注

抗生素帶來的細(xì)菌耐藥甚至超級細(xì)菌等一系列問題，已經(jīng)引起了全球的關(guān)注。聯(lián)合國高級別會議就細(xì)菌耐藥問題，專門為全球共同抗擊抗生素藥物耐藥建立了國際議程。我國政府和農(nóng)業(yè)部先后作出表率，相繼密集出臺了一系列的政策法規(guī)。

2 禁抗時代下的應(yīng)對措施

2.1 政策落實

在我國全面實施畜禽飼料禁抗戰(zhàn)略的大背景下，2020 年開始，飼料生產(chǎn)企業(yè)需停止帶有促生長商品飼料的生產(chǎn)工作，中藥類除外，這在一定程度上表明飼料行業(yè)進(jìn)入了全面禁抗的新時代。在飼料禁抗大背景下，畜禽養(yǎng)殖業(yè)正面臨著巨大的考驗。不使用抗生素，養(yǎng)殖業(yè)的高效養(yǎng)殖、提質(zhì)增效及健康生態(tài)難以得到保證?；诖耍芯咳藛T和畜禽生產(chǎn)人員開始找尋全新替代方案，用以替代飼料生產(chǎn)中抗生素的研究。對于養(yǎng)殖業(yè)來說，保障舌尖上的安全、腸道中的健康就要發(fā)展低抗、減抗乃至無抗的養(yǎng)殖模式，為人類餐桌上提供無抗的肉制品、奶制品和蛋制品。中國飼料工業(yè)協(xié)會也發(fā)布了“堅決落實禁用政策，努力推廣替抗措施” 倡議書，要求加強科技創(chuàng)新，加快天然植物提取物、微生物、酶制劑等為代表的新型綠色飼料添加劑的研發(fā)。積極廣泛開展國內(nèi)外交流合作，探索尋求適合畜禽養(yǎng)殖業(yè)抗生素替代新機制新發(fā)展格局，大力開展新研發(fā)替抗物臨床循證醫(yī)學(xué)研究，確保新研發(fā)替抗物在市場上流通的合法性和在畜禽養(yǎng)殖環(huán)節(jié)中的安全、穩(wěn)定、健康的長效機制。

2.2 完善無抗?fàn)I養(yǎng)策略

當(dāng)前，各種類型替代抗生素技術(shù)和產(chǎn)品主要是結(jié)合促消化吸收，從提升消化率，抑制腸道病菌、減少病原菌等方面進(jìn)行思考，旨在促進(jìn)腸道健康。在此情況下，結(jié)合動物腸道健康進(jìn)行分析，結(jié)合不同替代抗生素的技術(shù)和產(chǎn)品，提出不同類型腸道健康相關(guān)無抗?fàn)I養(yǎng)策略。無抗?fàn)I養(yǎng)策略在斷奶仔豬方面已經(jīng)形成比較成熟的體系。易宏波等[12]根據(jù)斷奶仔豬腸道健康劃分成4 個等級，并且結(jié)合不同替代抗生素技術(shù)和產(chǎn)品具有的優(yōu)勢，明確提出無抗?fàn)I養(yǎng)策略，這種策略可以針對性提高斷奶仔豬的腸道健康，減少飼料成本，促進(jìn)仔豬養(yǎng)殖實現(xiàn)綠色無污染，推動養(yǎng)殖終端減抗的實現(xiàn)，并結(jié)合腸道實際健康等級，合理選擇替抗產(chǎn)品，促進(jìn)斷奶仔豬有效提升自身生長性能，避免出現(xiàn)飼料浪費問題，無論從環(huán)境效益還是經(jīng)濟(jì)效益均比較顯著。對于其他家畜動物及家禽，可參照仔豬無抗?fàn)I養(yǎng)策略，期望對其腸道進(jìn)行健康等級合理劃分，建立有效的無抗?fàn)I養(yǎng)策略。

2.3 建立科學(xué)的監(jiān)控體系

在禁抗大背景下，雖然科研人員及研發(fā)公司相繼生產(chǎn)出了許多替抗產(chǎn)品。但市場上生產(chǎn)的獸用抗生素替代品由于其局限性尚不能完全替代抗生素，因此，建立完善、科學(xué)、系統(tǒng)的監(jiān)控體系很有必要。政府在下達(dá)政策性文件后，相關(guān)部門迅速響應(yīng)，建立科學(xué)、系統(tǒng)、合理的監(jiān)控體系，對行業(yè)及市場上的抗生素替代品進(jìn)行嚴(yán)格把關(guān)，只有建立科學(xué)的監(jiān)控體系，用于畜牧業(yè)的替抗產(chǎn)品才能保證安全，這樣的養(yǎng)殖環(huán)節(jié)以及到動物產(chǎn)品食品加工環(huán)節(jié)才能是安全的，最終擺放在餐桌上的肉、乳、蛋制品也會安全。通過以上環(huán)節(jié)的監(jiān)管，相信人民的健康將會得到保障。此外，國家應(yīng)建立完善的動物源細(xì)菌耐藥性風(fēng)險評估和防控體系，確保動物養(yǎng)殖、疾病控制等環(huán)節(jié)呈現(xiàn)良好態(tài)勢。

3 存在的問題及建議

市場近幾年推出抗生素替代品，大部分產(chǎn)品存在一定的效果，但實際使用時存在的問題也較多，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：首先，抗生素替代品存在抗逆性不強、活性低等情況，在市場中運用產(chǎn)生的風(fēng)險較大；其次，替代抗生素產(chǎn)品存在的作用關(guān)系、作用機制不明確；再次，抗生素替代產(chǎn)品具體實施方案科學(xué)性欠缺，不具備良好針對性，使用效果也并不是十分穩(wěn)定。這就需要基于現(xiàn)有理論，將生物技術(shù)運用在代替抗生素的生產(chǎn)和研發(fā)上，有效解決產(chǎn)品抗逆性不強以及產(chǎn)品活性低的問題。同時針對替代抗生素產(chǎn)品的相互關(guān)系、作用機理展開研究，盡量使研究出來的抗生素替代產(chǎn)品體現(xiàn)出穩(wěn)定性、高效性。最后，積極制定抗生素替代產(chǎn)品方案，或者是無抗?fàn)I養(yǎng)方案，使得畜禽養(yǎng)殖業(yè)形成一套健康、科學(xué)、有效的替抗使用方案。

4 展望

在“減抗、抵抗、替抗” 的國際發(fā)展大趨勢下，越來越多的研究人員已經(jīng)開始意識到抗生素的危害?，F(xiàn)代社會進(jìn)入飛速發(fā)展以來，人們?yōu)橹\求經(jīng)濟(jì)利益而忽略了動物健康及人類的健康。在我國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部高密度出臺抗生素“限用、禁用” 相關(guān)政策和計劃后，研發(fā)抗生素替代產(chǎn)品，并且促進(jìn)產(chǎn)品實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化成為推動畜牧業(yè)向綠色方向發(fā)展的關(guān)鍵舉措。我們在政府嚴(yán)格監(jiān)管大背景下，養(yǎng)殖業(yè)的安全健康將為我國政府和民眾所關(guān)切，更是牢牢牽動著學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的目光。動物腸道健康涉及養(yǎng)殖減抗以及飼料無抗的重點，當(dāng)前養(yǎng)殖業(yè)和飼料企業(yè)需要獲得多樣無抗?fàn)I養(yǎng)高效方案。站在禁抗、替抗這個新的歷史節(jié)點上，無論是科研人員、養(yǎng)殖戶、生產(chǎn)加工人員還是政府、市場監(jiān)管部門應(yīng)做好自己應(yīng)盡的義務(wù)，盡可能增加抗生素替代品在養(yǎng)殖業(yè)替抗時代所發(fā)揮的作用，為人類腸道中的健康、舌尖上的安全做好保障。

5 小結(jié)

綜上所述，抗生素在疾病治療中有不可取代的價值，并不應(yīng)成為談及色變的危險因素。目前，自病菌耐藥性是抗生素治療中亟待解決的問題，對此，應(yīng)不斷深入研究，一方面提高現(xiàn)有抗生素應(yīng)用的合理性，另一方面積極探索能戰(zhàn)勝耐藥性的抗生素。通過臨床試驗研究，提高抗生素的抗菌效果，積極開發(fā)新藥，滿足畜禽的治療需求，以此保證抗生素的長期發(fā)展。