尿酸在癲癇患者中作用的研究進(jìn)展

陳凡 侯群 蔣艷

癲癇是常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。因其易復(fù)發(fā)、難預(yù)測(cè)且常伴有并發(fā)癥的特點(diǎn)，嚴(yán)重危害癲癇病患的身體與心理健康，患者常感到融入社會(huì)生活與工作有困難。目前普遍認(rèn)為在癲癇發(fā)作之后一段時(shí)間內(nèi)存在高尿酸現(xiàn)象。尿酸（uric acid，UA）是人體嘌呤核苷酸分解代謝的終產(chǎn)物。有關(guān)尿酸水平與癲癇發(fā)作相關(guān)性的研究仍較少，國(guó)內(nèi)報(bào)道更是少見(jiàn)，其因果關(guān)系和作用機(jī)制尚不明確。血清尿酸水平和癲癇發(fā)作、難治性癲癇對(duì)治療的反應(yīng)密切相關(guān)。部分抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）治療也可引起血尿酸水平升高［1-2］。尿酸代謝障礙還與癲癇患者的共患病有一定關(guān)聯(lián)。本文對(duì)尿酸和癲癇發(fā)作，以及抗癲癇治療、共患病等幾個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 尿酸的概述

尿酸是一種由氧、氮和氫組成的有機(jī)復(fù)合物，在正常生理情況下，主要以尿酸鹽的形式存在，其來(lái)源主要包括內(nèi)源性和外源性，其中約2/3尿酸產(chǎn)生來(lái)自于內(nèi)源性，1/3來(lái)源于飲食攝入［3］。2/3的尿酸經(jīng)腎臟隨著尿液排泄，其余通過(guò)消化道排出［4］。多數(shù)學(xué)者提出尿酸是一種生理抗氧化劑，可通過(guò)消除過(guò)氧化物、羥基、氧自由基，抑制硝化反應(yīng)，以及減少體內(nèi)氧化應(yīng)激水平等多種途徑達(dá)到抗氧化反應(yīng)、保護(hù)神經(jīng)元的效用。當(dāng)血尿酸水平過(guò)高時(shí)，其又會(huì)有促氧化的特性，也可成為致病因素。最可能發(fā)生的損傷有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成、損傷神經(jīng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮功能以及促進(jìn)細(xì)胞炎性因子的釋放。尿酸可能通過(guò)上述多方面同時(shí)作用導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，影響心腦血管系統(tǒng)。

2 尿酸與癲癇發(fā)作的關(guān)系

癲癇的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚不完全明確，目前所知的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮與抑制的失衡，其可能與離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等有密切的聯(lián)系。另外免疫、內(nèi)分泌、遺傳基因等也有參與其中。創(chuàng)傷性腦損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和腦卒中是癲癇常見(jiàn)病因，既往有研究顯示顱腦外傷術(shù)后繼發(fā)癲癇的幾率較高［5］。而炎癥、神經(jīng)元丟失是上述病因的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。臨床及動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究顯示，神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激存在于癲癇患者致癇灶和動(dòng)物模型中，二者所產(chǎn)生的生物標(biāo)志物可在血液中或者通過(guò)神經(jīng)影像學(xué)檢測(cè)得到［6］。一方面，炎癥因子和氧化應(yīng)激可通過(guò)激活相關(guān)的信號(hào)通路增加神經(jīng)元的興奮性、降低癲癇發(fā)作的閾值，促進(jìn)癲癇發(fā)作；另一方面，癲癇發(fā)作也可促進(jìn)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的發(fā)生。

2.1 癲癇發(fā)作引起尿酸升高 在癲癇患者中存在高尿酸血癥這一現(xiàn)象早前就有過(guò)報(bào)道［7］。既往一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與已接受AEDs治療的癲癇患者相比，未經(jīng)藥物治療的癲癇患者血清尿酸水平明顯較高［8］。盡管目前有關(guān)尿酸對(duì)癲癇患者的具體作用機(jī)制仍無(wú)明確結(jié)果，但多數(shù)研究人員都普遍認(rèn)為在癲癇患者發(fā)作后的一段時(shí)間內(nèi)會(huì)有尿酸水平突然增高的現(xiàn)象，最可能的原因是抽搐造成機(jī)體細(xì)胞損壞，從細(xì)胞中釋放出嘌呤產(chǎn)物，從而導(dǎo)致尿酸水平增高［9］。腦梗死繼發(fā)癲癇組和腦梗死繼發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)組患者癲癇發(fā)作后24 h內(nèi)血尿酸水平均高于基線尿酸水平，提示卒中后癲癇發(fā)作增高血尿酸水平［10］。血尿酸水平還對(duì)全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作、暈厥和心因性非癲癇性發(fā)作過(guò)程中的一過(guò)性意識(shí)障礙具有一定的臨床鑒別價(jià)值，全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作患者血尿酸水平及尿酸升高幅度明顯高于暈厥組和心因性非癲癇性發(fā)作患者［11］。

2.2 尿酸水平與抗癲癇治療的反應(yīng)相關(guān) 癲癇發(fā)作大多數(shù)情況下可引起尿酸水平升高，但是有臨床試驗(yàn)結(jié)果提示難治性癲癇病患血清中測(cè)得的尿酸水平要顯著低于非難治性癲癇患者，究其根源，很可能是難治性癲癇患者機(jī)體所產(chǎn)生的氧化損傷，已經(jīng)遠(yuǎn)超過(guò)尿酸抗氧化能力的正常代償極限［12］。CHOI等［13］回顧性研究發(fā)現(xiàn)，相比較于對(duì)治療反應(yīng)好的癲癇持續(xù)狀態(tài)患者，難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者初始尿酸和隨訪時(shí)尿酸水平均更低，且尿酸下降水平幅度更大，表明血清尿酸水平可以作為難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的生物標(biāo)志物。

2.3 尿酸水平對(duì)癲癇發(fā)作的雙重作用 在急性邊緣系統(tǒng)癲癇發(fā)作小鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，血清高尿酸導(dǎo)致更嚴(yán)重的癲癇發(fā)作［14］。既往試驗(yàn)結(jié)果也顯示，尿酸和別嘌醇對(duì) WAG/Rij大鼠具有促癲癇作用［15］。在痛風(fēng)患者中，尿酸結(jié)晶一方面可以在結(jié)晶外周關(guān)節(jié)內(nèi)積聚，另一方面可以促進(jìn)細(xì)胞因子穿過(guò)血腦屏障，激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫機(jī)制，增加癲癇的風(fēng)險(xiǎn)［6，16］。其他較多尿酸含量水平增高的病變中也常伴有癲癇發(fā)作，常見(jiàn)的如急性腎損傷［17］，少見(jiàn)的如腫瘤溶解綜合征（tumor lysis syndrome，TLS），TLS患者在進(jìn)行腫瘤細(xì)胞毒性治療后，出現(xiàn)細(xì)胞溶解及細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)物迅速釋放到血液中，繼而引起高尿酸，癲癇是其重要的臨床表現(xiàn)［18］。更為罕見(jiàn)的是Lesch-Nyhan綜合征，屬于一類特殊的先天性嘌呤代謝缺陷疾病，最終引起高尿酸，此類患者癲癇的患病率為正常人群的10倍［19］。

尿酸水平與腦梗死繼發(fā)癲癇、癲癇持續(xù)狀態(tài)高度相關(guān)。對(duì)于高血尿酸的腦梗死患者，血尿酸水平與腦梗死后癲癇發(fā)作存在U型劑量-效應(yīng)關(guān)系，與中等水平尿酸（248～322 μmol/L）相比較，過(guò)高或過(guò)低的尿酸水平均將導(dǎo)致腦梗死后癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增加［10］。適當(dāng)調(diào)低血清尿酸水平，可能會(huì)減少或緩解腦梗死后癲癇患者的癲癇發(fā)作或抑制癲癇持續(xù)狀態(tài)進(jìn)一步發(fā)展，降低猝死風(fēng)險(xiǎn)［10］。另外，在難治性癲癇患者中，應(yīng)用降低尿酸藥物別嘌呤醇作為佐藥添加治療后獲得不錯(cuò)的療效，可使癲癇發(fā)作次數(shù)減少和發(fā)作持續(xù)時(shí)間縮短［20］。因此，尿酸升高與癲癇發(fā)作可能是相互影響，相互促進(jìn)的關(guān)系。

然而，也有學(xué)者認(rèn)為尿酸可能對(duì)癲癇的發(fā)生發(fā)展起抑制作用。在腦梗后繼發(fā)癲癇的患者中，血清尿酸水平＜248 μmol/L是其危險(xiǎn)因素［10］。動(dòng)物試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，尿酸水平的緩慢升高可致使大腦興奮性下降，尿酸能夠減少小鼠體內(nèi)氧自由基對(duì)腦神經(jīng)元的破壞，并通過(guò)減輕氧自由基損傷的途徑來(lái)降低癲癇易感性，以此達(dá)到癲癇發(fā)作次數(shù)的有效減少，而尿酸水平的降低能增加癲癇發(fā)作的次數(shù)［14，21］。同時(shí)在其中一項(xiàng)尿酸氧化酶基因敲除的小鼠模型中還發(fā)現(xiàn)，用戊四氮和毛果蕓香堿誘發(fā)后，小鼠癲癇發(fā)作次數(shù)顯著下降，小鼠出現(xiàn)癲癇的概率較尿酸氧化酶正常組明顯降低［21］。

因此，尿酸增高對(duì)癲癇存在雙重作用。一般情況下，人體內(nèi)氧化和抗氧化功能是處于一種平衡穩(wěn)定的狀態(tài)，在癲癇發(fā)作時(shí)會(huì)出現(xiàn)氧化應(yīng)激失衡［22］。此時(shí)尿酸作為一種抗氧化劑發(fā)揮對(duì)抗氧化應(yīng)激、保護(hù)神經(jīng)元的作用。然而在某些情況下，抗氧化劑也可以成為促氧化劑，這一改變主要取決于其環(huán)境條件，即機(jī)體正處于疾病的何種進(jìn)程中（早或晚期）、發(fā)生在組織中的氧化部位、周圍的氧化環(huán)境、氧化底物、氧化酶的數(shù)量和作用持續(xù)時(shí)間，以及尿酸水平等［23］。尿酸水平若超出正常生理范圍，則可能促進(jìn)機(jī)體氧化損傷。

3 尿酸與AEDs的關(guān)系

血清中尿酸含量水平主要受腎小球?yàn)V過(guò)能力和腎小管重吸收功能的直接影響。藥物通過(guò)促進(jìn)內(nèi)源性尿酸生成和減少排出影響尿酸水平。大部分AEDs經(jīng)腎臟排泄，AEDs的使用與尿酸有較大關(guān)系。丙戊酸鈉、卡馬西平等對(duì)血清尿酸濃度的影響存在爭(zhēng)議，癲癇患者服用傳統(tǒng)AEDs如丙戊酸、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉單一藥物治療大約1年時(shí)間后，丙戊酸和苯巴比妥單藥治療后的患者血清尿酸水平較服藥前增高，而卡馬西平及苯妥英鈉組患者治療后尿酸水平較前明顯下降［1］。最新一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，卡馬西平和丙戊酸兩組治療后患者血尿酸水平均升高［2］。然而，另有數(shù)據(jù)顯示超過(guò)2年接受丙戊酸單藥治療的患者血尿酸水平顯著升高，而苯妥英鈉、卡馬西平對(duì)尿酸代謝無(wú)顯著影響［24］。在癲癇兒童中的研究卻有著不同的結(jié)論。在一項(xiàng)對(duì)癲癇兒童使用丙戊酸、卡馬西平和苯巴比妥控制病情的研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用丙戊酸療法的患兒血尿酸含量明顯低于無(wú)藥物治療組，并且與卡馬西平和苯巴比妥單藥治療相比，丙戊酸單藥治療癲癇患兒血清氧化和抗氧化狀態(tài)的調(diào)節(jié)效果更好［25］。另有一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示丙戊酸單藥治療對(duì)癲癇患兒血清尿酸濃度無(wú)明顯影響［26］。

目前對(duì)新型AEDs如左乙拉西坦、奧卡西平、拉莫三嗪、托吡酯、拉考沙胺、吡侖帕奈單用或聯(lián)合使用后血清尿酸水平變化的國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少。既往報(bào)道提示托吡酯的使用可能與促進(jìn)高尿酸血癥有關(guān)［27］。成人癲癇患者拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委熎陂g血尿酸水平并無(wú)明顯變化［28］。在一項(xiàng)比較兒童癲癇患者的抗癲癇藥物對(duì)尿酸影響的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在選用新型AEDs治療兒童新診斷癲癇方面，由于其對(duì)血尿酸水平造成的影響較傳統(tǒng)治療藥物小，從而降低患者服藥后血尿酸升高的概率，減輕腎功能損害等不良反應(yīng)，提升治療安全性［29］。因此，監(jiān)測(cè)接受AEDs治療的患者血尿酸水平對(duì)癲癇患者預(yù)后的評(píng)估與預(yù)測(cè)非常必要。

4 尿酸與癲癇患者共患病的關(guān)系

4.1 尿酸與癲癇合并精神疾病 癲癇患者精神疾病合并癥的患病率逐漸增加，其中抑郁、焦慮是癲癇患者常見(jiàn)的精神共患病，將近1/3癲癇患者在其一生中有過(guò)被診斷為抑郁或焦慮［30］。既往有報(bào)道過(guò)尿酸水平降低可能是導(dǎo)致抑郁和焦慮的潛在因素［31］。一項(xiàng)橫斷面研究顯示，在癲癇患者中，較低的血尿酸水平與抑郁癥狀獨(dú)立相關(guān)，與焦慮癥狀無(wú)關(guān)，該項(xiàng)研究中，還發(fā)現(xiàn)癲癇的相關(guān)因素如發(fā)作時(shí)的患者年齡及過(guò)去一年中癲癇發(fā)作頻率均與患者尿酸水平有一定關(guān)聯(lián)［32］。另一項(xiàng)基于2875名受試者的研究得出結(jié)論，血尿酸水平較低的人患上嚴(yán)重抑郁障礙和/或焦慮癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，充分顯示尿酸在相關(guān)治療方面的潛力［31］。這些結(jié)果表明血尿酸水平與癲癇患者合并精神癥狀可能存在復(fù)雜關(guān)系，目前具體原因仍不明確，其可能機(jī)制還是和尿酸在氧化損傷中所起的保護(hù)作用有關(guān)［33］。此外，卡馬西平和丙戊酸治療后患者血尿酸水平升高，能有效改善癲癇患者的認(rèn)知功能，且血尿酸水平與患者認(rèn)知功能呈正相關(guān)關(guān)系［2］。這一研究結(jié)果提示尿酸對(duì)癲癇患者認(rèn)知功能的康復(fù)可能起到積極作用，再次肯定尿酸的治療潛力。

4.2 尿酸與癲癇合并痛風(fēng) 一項(xiàng)評(píng)估痛風(fēng)與癲癇風(fēng)險(xiǎn)增加兩者關(guān)系的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者患癲癇的風(fēng)險(xiǎn)比非痛風(fēng)患者增加，這可能與慢性炎癥在癲癇發(fā)作中所起的作用有關(guān)，有證據(jù)表明慢性炎癥在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥與癲癇間存在關(guān)聯(lián)，慢性炎癥被認(rèn)為可增加癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，并充分肯定抗炎藥物治療對(duì)癲癇發(fā)作的預(yù)防及改善有一定作用［6，16］。痛風(fēng)是一種與尿酸代謝有關(guān)的慢性炎癥性疾病，痛風(fēng)患者的尿酸結(jié)晶在關(guān)節(jié)內(nèi)積聚，同時(shí)促進(jìn)釋放炎性細(xì)胞因子穿過(guò)血腦屏障，激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種免疫機(jī)制，增加患者癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)［6，16］。上述結(jié)果表明，癲癇與痛風(fēng)相關(guān)，其中，尿酸水平變化可能是關(guān)鍵。

5 小結(jié)與展望

尿酸水平變化與癲癇發(fā)作密切相關(guān)。在癲癇患者的治療過(guò)程中，大部分AEDs影響尿酸代謝，使血清尿酸水平發(fā)生改變。此外，尿酸還是癲癇患者合并情緒改變、認(rèn)知功能障礙、痛風(fēng)等合并癥的重要影響因素。因此對(duì)接受長(zhǎng)期AEDs單藥治療或多藥治療的癲癇患者，監(jiān)測(cè)血尿酸水平，維持適當(dāng)?shù)哪蛩崴娇赡苁穷A(yù)防其復(fù)發(fā)與合并癥、評(píng)價(jià)與改善預(yù)后簡(jiǎn)單易行的辦法。在未來(lái)對(duì)于癲癇的治療與預(yù)防中，尿酸有望進(jìn)一步改善癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，提高癲癇患者的生活質(zhì)量。