抑郁癥與靜脈血栓的相關(guān)性研究進(jìn)展

張換換 戴春曉 張海生 謝健

抑郁癥患者存在情緒低落、精神動(dòng)力不足等癥狀。據(jù)報(bào)道，每年有約80萬人因抑郁癥而自殺［1］。靜脈血栓（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）和肺血栓，其中肺栓塞（PE）已成為心血管死亡的第三大危險(xiǎn)因素。重癥抑郁患者中VTE發(fā)生率較高，尤其是女性抑郁癥患者［2］，這增加了死亡風(fēng)險(xiǎn)。在初診中，PE延遲診斷的情況仍較普遍，尤其是在老年人和胸部癥狀缺失的情況下［3］。因此，對(duì)VTE做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療至關(guān)重要。本文對(duì)近期國(guó)內(nèi)外關(guān)于抑郁癥與靜脈血栓相關(guān)研究作如下綜述。

1 抑郁癥與靜脈血栓

抑郁癥在靜脈血栓發(fā)展中的作用目前有多種解釋［4］。壓力、抑郁、焦慮和經(jīng)濟(jì)地位低等社會(huì)心理因素可能與VTE的發(fā)展有關(guān)，認(rèn)為這些因素通過自主神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑促進(jìn)高凝狀態(tài)［5-6］。KRISTIN等［6］研究發(fā)現(xiàn)，自我報(bào)告的情緒狀態(tài)與VTE風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，抑郁情緒與風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而幸福/樂觀與VTE風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。抑郁患者的精神動(dòng)力顯著下降，活動(dòng)減少，這被認(rèn)為是VTE的既定風(fēng)險(xiǎn)因素［7］。眾所周知，抑郁癥患者伴有同型半胱氨酸水平升高，同時(shí)同型半胱氨酸水平升高作為心血管疾病的潛在危險(xiǎn)因素，可能引起內(nèi)皮功能障礙、血小板和凝血激活、纖溶受損以及甲基化平衡的改變，故而一些研究者認(rèn)為同型半胱氨酸水平升高是動(dòng)脈和靜脈血栓形成的中間因素［8-9］。研究發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸血癥患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)為正常人群的2.5～2.95倍［10］。血小板的過度激活反應(yīng)被認(rèn)為是抑郁癥患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)升高的另一因素［11］，被認(rèn)為可能是抑郁與心血管事件的中介。一些抑郁患者本身的高齡、健康狀況不佳、生活方式或飲食和運(yùn)動(dòng)問題也參與VTE的發(fā)展［11］。然而英國(guó)一項(xiàng)研究表明接受抑郁癥治療服用抗抑郁藥物的女性VTE風(fēng)險(xiǎn)增加，而未服用抗抑郁藥的女性并未經(jīng)歷VTE風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［2］，因此有人認(rèn)為 VTE發(fā)展背后的驅(qū)動(dòng)力可能是由于抗抑郁藥而非抑郁癥本身。

2 抗抑郁藥物與靜脈血栓

研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥的使用（與非使用者相比）和抑郁癥（與無抑郁癥相比）均與VTE風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，這些關(guān)聯(lián)在女性中更為一致［12］。近期一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)使用抗抑郁藥會(huì)增加 VTE風(fēng)險(xiǎn)［13］，同時(shí)發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥使用與VTE風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系因抗抑郁藥物暴露類型而異。在三環(huán)類抗抑郁藥物（TCAs）使用組中檢測(cè)到VTE風(fēng)險(xiǎn)增加，但在選擇性五-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）使用組中未檢測(cè)到VTE風(fēng)險(xiǎn)增加。同時(shí)指出如果是抑郁癥導(dǎo)致VTE風(fēng)險(xiǎn)增加，則VTE風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)根據(jù)抗抑郁藥的類型而改變，進(jìn)而認(rèn)為不是抑郁癥導(dǎo)致栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加。PARKIN等假設(shè)抗抑郁藥與PE的關(guān)聯(lián)可能是由于TCAs與吩噻嗪相似的化學(xué)性［14］，即通過增加血小板聚集，抗心磷脂抗體的存在，和由于鎮(zhèn)靜作用而加劇靜脈淤滯等效應(yīng)促使VTE的發(fā)展。SSRIs可能與血小板活化減少和出血時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)［15］。故而使用 SSRIs不會(huì)增加VTE風(fēng)險(xiǎn)。度洛西汀是一種選擇性的5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）再攝取抑制藥，屬于SNRIs。研究表明度洛西汀的鎮(zhèn)靜作用會(huì)導(dǎo)致靜脈淤滯，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)肺血栓［16］。同時(shí)度洛西汀的多項(xiàng)研究表明血藥濃度＜700 ng/mL，可能會(huì)潛在促進(jìn)致命的藥效學(xué)底物并導(dǎo)致致命的結(jié)果［17-19］。案例報(bào)告了一名老年女性因過量服用度洛西汀急性中毒導(dǎo)致急性大面積肺血栓［20］，其認(rèn)為由于年齡原因運(yùn)動(dòng)減慢，同時(shí)大量的吞咽量，度洛西汀導(dǎo)致的不良作用被放大。然而，國(guó)外一項(xiàng)平均隨訪約7年的研究發(fā)現(xiàn)，使用抗抑郁藥的女性患VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加［2］，服用抗抑郁藥的女性隨后因VTE入院和/或死于VTE的風(fēng)險(xiǎn)比未治療/未用藥組女性高40%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)三環(huán)類藥物、SSRIs和其他抗抑郁藥的用戶以及使用其他精神藥物的用戶比較，VTE風(fēng)險(xiǎn)增加幅度相似［2］，故認(rèn)為抗抑郁藥對(duì)VTE的作用可能是一類效應(yīng)。鑒于抗抑郁藥的類別在藥理學(xué)上是不同的，目前相對(duì)較為一致的觀點(diǎn)認(rèn)為TCAs可增加VTE風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)其他抗抑郁藥物與VTE關(guān)聯(lián)結(jié)果并不那么一致。

無論以上關(guān)聯(lián)是因果關(guān)系還是可能只是一種附帶現(xiàn)象，但都強(qiáng)調(diào)抑郁癥和抗抑郁藥使用對(duì)VTE風(fēng)險(xiǎn)的有害影響。抑郁癥是造成全球疾病負(fù)擔(dān)的主要原因之一，也是導(dǎo)致殘疾多年的重要原因。且抗抑郁藥有多種適應(yīng)證，包括焦慮、疼痛和神經(jīng)痛，且其使用在不斷增加。臨床醫(yī)師在給患者開具抗抑郁藥之前，需要評(píng)估患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)。然而，仍然需要進(jìn)一步研究確定抑郁癥與抗抑郁藥的使用在VTE發(fā)展中的作用和潛在致病途徑，以及抗抑郁藥是否對(duì)VTE有一類影響。

3 抗精神病藥物與VTE

研究發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物是PE發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。薈萃分析表明抗精神病藥物可能與 VTE風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［21］。臨床上抑郁癥治療中有時(shí)候需要聯(lián)合抗精神病性藥物，如改善患者精神病性癥狀等，如奧氮平、氯氮平等。在治療開始時(shí)使用低效抗精神病藥是發(fā)生栓塞事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。較多病例報(bào)告了在開始奧氮平治療后發(fā)生VTE［22］。一項(xiàng)薈萃分析表明服用任何抗精神病藥物的患者比對(duì)照組血栓栓塞的發(fā)生率高139%［23］。奧氮平通過與血清素受體結(jié)合來刺激血小板聚集，與α受體的結(jié)合可通過引起低血壓、下肢靜脈淤血和血栓形成引起栓塞［23］。雖然，抗精神病藥物與VTE發(fā)展關(guān)系的病理生理學(xué)尚未完全解釋。目前兩者關(guān)聯(lián)假說如下：由藥物所致的鎮(zhèn)靜作用引起靜脈淤滯和久坐不動(dòng)的生活方式，藥物引起的體重增加，抗磷脂抗體（氯丙嗪增加），通過激活血清素系統(tǒng)增加血小板聚集，高瘦素血癥（導(dǎo)致纖溶異常），引起代謝異常（血脂異常、高同型半胱氨酸血癥等），從而增加血栓事件。目前尚不清楚哪個(gè)是最重要的潛在原因。

4 PE與抑郁癥的相關(guān)性

梁穎等［23］一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)18～64歲PE患者更容發(fā)生情緒問題。一些報(bào)告了肺栓塞后焦慮、抑郁的癥狀，甚至是創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的癥狀［24］，擔(dān)憂和抑郁癥狀成為PE后的主要障礙［25］。一項(xiàng)包括1399名PE患者中約有50%在急性事件發(fā)生后輕度至極度抑郁和/或焦慮，12個(gè)月后該比率下降至約35%［26］。BENNETT等認(rèn)為栓塞后精神問題也可能是長(zhǎng)期穩(wěn)定的，認(rèn)為與這些患者未收到有關(guān)經(jīng)歷這種創(chuàng)傷性疾病的潛在心理后果的信息或醫(yī)療保健系統(tǒng)的支持［27］。一項(xiàng)容納21916名PE患者調(diào)研發(fā)現(xiàn)，PE與癡呆、焦慮、抑郁和睡眠障礙相關(guān)［28］。研究認(rèn)為栓塞后抗凝劑使用不足與精神疾病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［29］，然而，抗凝劑的使用與精神疾病風(fēng)險(xiǎn)降低無關(guān)［30］。對(duì)既往發(fā)生栓塞的患者給予高水平的社會(huì)支持可能會(huì)緩沖抑郁癥狀，減弱VTE患者凝血活動(dòng)。對(duì)栓塞后發(fā)生抑郁存在多重心理因素，如擔(dān)憂身體健康狀況，害怕再次栓塞，易疲勞，家庭過度保護(hù)的困擾，恐懼抗凝藥物使用期間出血并發(fā)癥和擔(dān)憂治療中斷等。此外，患者與醫(yī)療保健專業(yè)人員之間的溝通不足等，非特異性癥狀和可能缺乏醫(yī)學(xué)知識(shí)而延誤診斷的擔(dān)憂。幾項(xiàng)基于人群的研究表明，低氧血癥相關(guān)疾病會(huì)增加情緒障礙、焦慮癥甚至癡呆的風(fēng)險(xiǎn)［31］。急性PE患者發(fā)生精神疾病可能是通氣死腔增加，通氣與灌注不匹配，和低氧血癥會(huì)導(dǎo)致腦缺氧。此外，腦缺氧后促炎因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)可能會(huì)誘導(dǎo)長(zhǎng)粘滯循環(huán)，從而導(dǎo)致神經(jīng)變性。PE的長(zhǎng)期幸存者存在持續(xù)的全身高凝狀態(tài)［32］，血清標(biāo)志物高凝狀態(tài)和炎癥可能導(dǎo)致血栓形成、加速動(dòng)脈粥樣硬化和由此產(chǎn)生的精神障礙［33］。同時(shí)PE患者常伴有高血壓、糖尿病、中風(fēng)患者、癌癥、COPD、腦動(dòng)脈粥樣硬化、ICU住院、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素、接受醫(yī)療護(hù)理水平等均與精神疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

抗抑郁藥物、抑郁癥、VTE的關(guān)聯(lián)是由抗抑郁藥驅(qū)動(dòng)還是由抑郁癥本身驅(qū)動(dòng)，或兩者兼而有之，目前仍尚不清楚。越來越多數(shù)據(jù)支持抑郁癥、抗抑郁藥物、抗精神病藥物增加VTE風(fēng)險(xiǎn)，VTE也會(huì)產(chǎn)生抑郁癥狀。臨床上需要加強(qiáng)重視，增加PE檢出率，早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)，避免嚴(yán)重后果。建議對(duì)于新入院抑郁患者臨床醫(yī)師需要詳細(xì)評(píng)估PE危險(xiǎn)因素，包括年齡、長(zhǎng)期臥床或少動(dòng)、高血壓、糖尿病、中風(fēng)患者、癌癥、COPD、腦動(dòng)脈粥樣硬化、ICU住院、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素、栓塞史、房顫等。對(duì)既往高危人群，尤其是既往發(fā)生過栓塞的患者需加強(qiáng)心理支持健康宣教等，這即能改善抑郁癥狀，同時(shí)預(yù)防PE再次發(fā)生。入院后進(jìn)一步評(píng)估血凝狀況，如查血小板計(jì)數(shù)、CRP和MPV水平、D二聚體、半胱氨酸水平等，心電圖等，入院時(shí)以上指標(biāo)升高的患者應(yīng)進(jìn)行更密切的隨訪，若院內(nèi)隨訪期間指標(biāo)進(jìn)行性升高也應(yīng)行早期干預(yù)和/或更積極的藥物治療，這對(duì)預(yù)防栓塞的發(fā)生可能有正面作用。必要時(shí)需進(jìn)一步檢查雙下肢血管超聲，行肺血管造影檢查等。在生活方式上鼓勵(lì)患者多飲水、多運(yùn)動(dòng)，避免高脂飲食。對(duì)于高危人群預(yù)防性服用抗血小板聚集藥物，同時(shí)對(duì)于老年患者需緩慢增加藥物，避免使用鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)的藥物。對(duì)PE患者，醫(yī)師在長(zhǎng)期隨訪中更加注意和了解其護(hù)理和潛在的心理健康問題，對(duì)已有重大和持續(xù)情緒問題的患者進(jìn)行宣教、認(rèn)知行為治療，必要時(shí)藥物治療。

5 小結(jié)

抑郁癥、VTE間有一定關(guān)聯(lián)，抑郁癥、抗抑郁藥物、抗精神病藥物可能是VTE的危險(xiǎn)因素，同時(shí)VTE患者較正常人群易發(fā)生情緒障礙。因而臨床上對(duì)抑郁患者需高度關(guān)注VTE的發(fā)生危險(xiǎn)和VTE患者需關(guān)注抑郁情緒風(fēng)險(xiǎn)。