肺炎支原體肺炎導致機體高凝狀態(tài)機制的研究進展

徐露丹，馬蓮美

（濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院兒科，山東 濱州 256600）

肺炎支原體于20 世紀40 年代首次被發(fā)現(xiàn)。該病原體感染的臨床表現(xiàn)通常是輕微且呈自限性的，只有3% ～13% 的感染者可發(fā)展為肺炎，但嚴重者仍會發(fā)展為難治性肺炎支原體肺炎，進而可引起各種肺內(nèi)和肺外并發(fā)癥。肺內(nèi)并發(fā)癥包括肺葉實變、肺炎旁胸腔積液、膿胸、壞死性肺炎、氣胸、急性呼吸窘迫綜合征和呼吸衰竭等。一種罕見的但具有致命性的相關并發(fā)癥——肺栓塞在近年來國內(nèi)外的文獻中多次被提及。肺栓塞的發(fā)生說明肺炎支原體肺炎會導致機體凝血機制發(fā)生改變，凝血與抗凝機制發(fā)生紊亂，進而導致血栓形成。下文針對肺炎支原體致機體高凝狀態(tài)可能的機制進行綜述。

1 直接侵襲

肺炎支原體經(jīng)吸入后可通過附著細胞器的方式黏附在呼吸道上皮襯里的纖毛細胞上。有研究指出，肺炎支原體與宿主細胞的黏附作用是通過它的幾個輔助蛋白（HMW-1、HMW-2、HMW-3）介導的[1]。它的細胞黏附行為可導致纖毛退化及葡萄糖代謝、氨基酸攝取和蛋白質(zhì)合成的生化損傷，此過程中產(chǎn)生的氧自由基可促使肺炎支原體本身和/ 或宿主細胞在產(chǎn)生內(nèi)吞作用時引起細胞損傷和結構改變[2]。Somerson 等[3]的實驗表明，過氧化氫是具有溶血活性的分子。大多數(shù)支原體( 包括肺炎支原體等可產(chǎn)生過氧化氫的支原體) 都缺乏過氧化氫酶。無脊椎動物模型秀麗隱桿線蟲實驗證實，過氧化氫具有明確的致病作用[4]。過氧化氫對紅細胞等宿主細胞超微結構的影響包括還原型谷胱甘肽丟失、血紅蛋白變性、紅細胞脂質(zhì)過氧化，最終可導致細胞溶解、壞死[3]。半胱氨酸脫硫酶/ 脫氫酶（HAPE）是肺炎支原體中廣泛存在的一種酶，它與溶血密切相關。作為一種脫硫酶，它可將半胱氨酸轉化為丙氨酸。但它也是一種脫氫酶，故也可將半胱氨酸轉化為丙酮酸和硫化氫。重組產(chǎn)生的HAPE在半胱氨酸存在的情況下可引起溶血（這是由于硫化氫可參與溶血）?？梢姡琀APE 是肺炎支原體中的潛在毒力因子[5]。多項實驗表明，社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征（Community-acquired Respiratory distress Syndrome，CARDS）毒素是肺炎支原體重要的毒力因子，它相當于支原體的外毒素。它與百日咳毒素S1 亞基部分序列同源，具有ADP- 核糖基轉移酶活性[6]。CARDS 毒素的一個最可能的重要細胞靶標是核苷酸結合結構域和富含亮氨酸的重復蛋白3(NLRP3)。NLRP3 是一種細胞質(zhì)傳感器，它可觸發(fā)炎癥小體復合物中最著名的四個亞單位的組裝[5]。近幾年有研究顯示，CARDS 毒素能夠誘導相應自身抗體的產(chǎn)生，釋放TNF-α 及多種白介素，影響Th1 ／ Th2 平衡，增強Th2 細胞炎癥反應，促進炎癥反應和內(nèi)皮細胞表面黏附受體的激活，增強血管通透性，引起組織細胞損傷，同時還可損害內(nèi)皮細胞，進而促進微血栓形成[7-8]。

2 間接損害

2.1 免疫損傷

肺炎支原體還含有多種其他促炎分子，如脂多糖和肽聚糖。其中還含有幾種脂質(zhì)相關的膜蛋白，均已被證明可以激活一些Toll 樣受體。肺炎支原體中的脂質(zhì)相關膜蛋白或二棕櫚?；鞍卓杉せ頣LR-1、TLR-2 和TLR-6，從而激活單核細胞核因子-κβ(NF-κβ)，該因子是促炎細胞因子釋放的關鍵調(diào)節(jié)因子[9]。肺炎支原體可以在其可能定位的呼吸外組織中引發(fā)炎癥，進而引發(fā)全身炎癥反應，導致持續(xù)的肺炎癥反應和氣道功能障礙。一些臨床研究發(fā)現(xiàn)相關血栓形成通常發(fā)生于呼吸道癥狀出現(xiàn)后的第5 ～24 天，這恰好是細胞因子及炎癥因子產(chǎn)生的高峰期，這為肺炎支原體肺炎合并血栓形成可能與炎癥細胞因子和免疫因素的共同作用有關提供了證據(jù)[10-11]。最常見的支原體感染誘導的自身抗體是抗紅細胞Ⅰ抗原的IgM 抗體，其可以表達冷凝集素（cold agglutinin，CA）活性[12]。這種抗體在攝氏零度環(huán)境中能與患者自身的紅細胞結合，引發(fā)抗原抗體反應，并觸發(fā)經(jīng)典的補體途徑，進而導致溶血和貧血。冷凝集素的產(chǎn)生可加重血管內(nèi)皮損害與炎癥反應，溶血可能通過增加循環(huán)促凝血劑微粒、高活化血紅蛋白結合的von Willebrand 因子多聚體和促進血小板聚集而導致血栓形成[13-14]。Ascer E 等[15]、Browm S M 等[16]報告了肺炎支原體肺炎合并肺血栓栓塞癥病例，進一步檢查均提示患者的抗磷脂抗體呈陽性，后來其均成功地進行了抗凝治療。隨訪結果顯示，患者體內(nèi)的抗磷脂抗體均消失。Witmer CM 等[17]報告了2 例肺炎支原體感染合并脾梗死病例，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)抗磷脂抗體呈陽性。他們推測患者是由支原體感染引起抗磷脂抗體陽性，從而導致一過性高凝狀態(tài)，進而導致血栓形成。有研究指出，抗磷脂抗體的促血栓作用與幾種機制有關，包括細胞激活( 直接刺激內(nèi)皮細胞促凝血活性、增強血小板激活和聚集)、抑制內(nèi)源性抗凝( 包括抑制蛋白C、蛋白S、抗凝血酶和膜聯(lián)蛋白A5 的合成)、損害纖溶和補體激活[16]。綜上可知，支原體感染后出現(xiàn)抗磷脂抗體陽性提示存在血液高凝狀態(tài)，容易形成血栓。

2.2 其他原因

2.2.1 D- 二聚體 D- 二聚體是一種特異性纖維蛋白降解產(chǎn)物，可以反映機體的凝血功能和纖溶活性。多項研究發(fā)現(xiàn)，支原體感染患兒的D- 二聚體水平高于正常兒童，重度MPP 患兒（尤其是合并血栓并發(fā)癥的患兒）的D- 二聚體水平高于輕癥患兒，D- 二聚體水平的增高可反映血液高凝狀態(tài)、血管內(nèi)血栓形成及繼發(fā)性纖溶亢進的發(fā)生[18-20]。D- 二聚體大多在支原體感染后1 周左右增高，2 周左右達峰，這與支原體感染引起血栓形成的時間基本相符。

2.2.2 纖維蛋白原 纖維蛋白原是在肝臟中合成、存在于血液中的一種糖蛋白。它具有多種功能，包括促進纖維蛋白凝塊形成、非底物凝血酶結合、血小板聚集和纖溶。有研究指出，纖維蛋白原可通過與血小板GP Ⅱb/ Ⅲa 表膜蛋白結合，在血小板之間形成橋梁；纖維蛋白原作為血小板聚集的輔助因子，它的增多表明更容易發(fā)生血液凝集[21]。LiTianhua 等[19]納入肺炎支原體感染患兒118 例作為觀察對象，將正常健康兒童117 例作為對照組。研究發(fā)現(xiàn)，支原體感染患兒血漿纖維蛋白原的水平明顯高于對照組。然而，目前很少有人關注支原體感染與纖維蛋白原之間的關聯(lián)，且相關實驗研究的樣本數(shù)量均較小，仍需通過大樣本量的研究來證實支原體感染與纖維蛋白原的關聯(lián)。

2.2.3 抗凝蛋白 缺乏抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、蛋白S、蛋白C 均為肝臟合成的抗凝蛋白。AT- Ⅲ是血漿中抑制凝血的關鍵物質(zhì)，有研究表明支原體感染患兒AT- Ⅲ的水平明顯低于正常組，推測這可能是由于缺氧、感染導致肝細胞受損，肝功能減退影響了AT- Ⅲ的合成；另外缺氧使紅細胞增多，血黏度增加，微循環(huán)血流瘀滯，易使微血栓形成，而內(nèi)皮細胞在肺炎支原體毒性蛋白的刺激下可增加組織因子的釋放，啟動外源性凝血系統(tǒng)，促進凝血進程，使AT- Ⅲ的消耗增加[22]。蛋白C 可通過使激活因子Ⅴ和Ⅷ失活來抑制血栓形成。蛋白S 是一種維生素K 依賴的抗凝血蛋白，可作為輔因子促進激活的蛋白C 在其底物、激活因子Ⅴ和激活因子Ⅷ上的作用。肺炎支原體感染患者的肝功能異?？赡軙绊懙鞍證 和蛋白S 的合成，從而導致血栓形成[23]。

2.2.4 脂蛋白（A） 脂蛋白（A）是由低密度脂蛋白(LDL) 和載脂蛋白(A) 通過二硫鍵結合到載脂蛋白B-100 上的，載脂蛋白(A) 和纖溶酶原結構的相似表明脂蛋白（A）可能具有抑制纖溶的作用。脂蛋白（A）導致纖溶功能受損的部分原因是纖溶酶原與纖維蛋白的結合受到抑制，干擾了谷氨酸纖溶酶原向賴氨酸纖溶酶原的轉化，從而減少了組織型纖溶酶原激活中的纖溶酶數(shù)量[24-25]。在某些因肺炎支原體感染導致血栓形成的患者體內(nèi)可發(fā)現(xiàn)有脂蛋白（A）水平升高的情況，據(jù)此我們可以推測，在某種情況下支原體感染可以導致體內(nèi)脂蛋白（A）水平的升高，從而出現(xiàn)抑制纖溶的情況，導致機體出現(xiàn)高凝狀態(tài)，但這種猜想仍需大量實驗數(shù)據(jù)的支持。

3 小結

綜上所述，肺炎支原體導致機體高凝狀態(tài)的確切機制尚不明確，但多數(shù)學者認為肺炎支原體的直接侵襲、相關免疫損傷及凝血功能異常這三者的相互作用導致了相關血栓形成的發(fā)生發(fā)展。肺炎支原體感染引起血液高凝狀態(tài)不容忽視，研究發(fā)現(xiàn)肺炎支原體感染后高凝狀態(tài)與多種因素相關。根據(jù)冷凝集素、纖維蛋白原、抗凝蛋白、脂蛋白（A）、抗磷脂抗體等指標預測血栓風險仍需大樣本研究的驗證。肺炎支原體感染引起的血栓可發(fā)生在身體的任何部位，早期診斷和及時治療可有效改善患者的預后。