骨骼肌損傷后疼痛機制及非藥物治療研究進展*

盧雅夢 雷 靜 尤浩軍

（延安大學感覺與運動疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究中心，延安 716000）

近年來，隨著全民健身運動的廣泛開展，骨骼肌損傷已成為不同年齡段人群的常見病和多發(fā)病。以肌肉拉傷和挫傷等為代表的急性骨骼肌損傷多發(fā)生在運動過程中，其中競技體育運動員在運動損傷中肌肉損傷的占比可高達1/3 以上[1]。急性肌肉損傷的臨床表現(xiàn)多為損傷區(qū)域出現(xiàn)肌纖維的部分或全部斷裂，伴隨疼痛，局部腫脹、出血及肌肉功能活動受限等[2]。慢性骨骼肌損傷既包括急性骨骼肌損傷遷延不愈的情況，也包括以纖維肌痛癥和肌筋膜疼痛綜合征為代表的原發(fā)性損傷[3]。在上述急、慢性骨骼肌損傷中，疼痛都是影響受累肌肉功能狀態(tài)和康復治療的關(guān)鍵因素，預(yù)防和治療骨骼肌損傷后的疼痛及阻斷其慢性化是骨骼肌損傷康復治療的關(guān)鍵。

臨床針對骨骼肌損傷后疼痛的治療分為藥物和非藥物治療方案。鑒于骨骼肌損傷后出現(xiàn)急、慢性疼痛的外周與中樞機制尚不完全清楚，臨床藥物治療多為對癥治療，例如采用非甾體抗炎藥 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 和阿片類鎮(zhèn)痛藥。然而，上述藥物存在多種不良反應(yīng)，長期服用阿片類藥物會造成藥物依賴、胃排空延遲與腸梗阻、血小板聚集障礙、呼吸抑制甚至暫停等現(xiàn)象[4]。非藥物治療方案包括手法[5]、運動療法[6]以及針灸治療[7]等，因其療效顯著和不良反應(yīng)少，在保護和促進骨骼肌功能康復的同時，有效緩解骨骼肌損傷后的疼痛癥狀，提高病人的生活質(zhì)量，已逐漸成為骨骼肌損傷后的疼痛干預(yù)的重要措施之一。本文將綜述骨骼肌損傷后急、慢性疼痛的相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究，通過分析上述疾病的發(fā)生機制和風險因素，為臨床有效治痛提供思路。

一、骨骼肌損傷機制

1.骨骼肌急、慢性損傷的危險因素

各類急、慢性骨骼肌損傷常與周圍組織結(jié)構(gòu)及肌纖維的組成有關(guān)。由于骨骼肌損傷的主要結(jié)果是肌肉收縮的能力低于負荷刺激的要求。因此，在運動過程中肌肉激活程度、肌肉收縮類型以及肌肉纖維成分均會影響骨骼肌的運動狀態(tài)，并易造成損傷。

（1）肌肉激活程度不足：骨骼肌受到脊髓前角運動神經(jīng)元的支配，肌肉的實際收縮能力取決于激活的前角運動神經(jīng)元及其所支配的運動纖維（亦稱“運動單元”，motor unit）數(shù)量；運動單元激活程度越高，收縮能力越強，對外部負荷刺激的適應(yīng)力亦越強。運動前缺乏必要的熱身，自身缺少神經(jīng)肌肉控制訓練，抑或是長期缺乏鍛煉，機體長時間處于固定姿勢等狀態(tài)下，都會出現(xiàn)運動單元激活水平低下，肌肉收縮能力降低的情況，容易出現(xiàn)各類急性骨骼肌損傷[8]。

（2）肌肉收縮類型變化：在絕大多數(shù)的運動過程中，肌肉主要進行等張和等長收縮，其中等張收縮包括向心收縮和離心收縮。同等主動用力狀態(tài)下的向心收縮時的肌纖維承受張力較小，而離心收縮時肌纖維承受張力較大[9]。離心收縮一般發(fā)生在運動動作的減速過程中；例如從肩關(guān)節(jié)最大外旋位到手臂加速階段，再到手臂減速階段，肩袖肌群會在收縮的同時被快速拉長，對孟肱關(guān)節(jié)的運動進行減速，此時肌纖維會承受巨大的張力刺激。在上述過程中，若存在肌肉激活程度低、肌肉疲勞、或肌肉力量薄弱等情況，則極易造成肩袖骨骼肌急、慢性損傷[10]。

（3）肌肉纖維構(gòu)成差異：肌纖維一般分成兩種，I 型肌纖維，又稱紅肌或慢肌纖維，其收縮速度慢，但氧化能力強，其功率輸出較低但抗疲勞性好；II型肌纖維又稱為白肌或快肌纖維，其主要通過糖酵解代謝葡萄糖，功率輸出較大，收縮快但抗疲勞性較弱。部分肌肉的II 型肌纖維比例較高，容易在高強度訓練中出現(xiàn)供能不足和疲勞狀態(tài)，導致有效運動單元數(shù)量減少，肌肉力量減退。此時若繼續(xù)進行高強度訓練，則這類肌肉（如腘繩?。?，相較于其他肌肉更易出現(xiàn)損傷[11]。

2.骨骼肌損傷后的急性疼痛產(chǎn)生機制

疼痛是骨骼肌急性損傷的首發(fā)癥狀，也是貫穿整個骨骼肌損傷病程的關(guān)鍵癥狀之一。絕大多數(shù)的骨骼肌急性損傷都表現(xiàn)為肌纖維的部分撕裂甚至是完全斷裂，并觸發(fā)炎癥反應(yīng)引起疼痛。肌纖維輕度損傷時，骨骼肌的血管系統(tǒng)通常不會被破壞，受損區(qū)域的肥大細胞釋放組胺，成纖維細胞或單核細胞/巨噬細胞等分泌血管內(nèi)皮生長因子，促進血管舒張，以應(yīng)對缺氧、氧化應(yīng)激等情況[12]。當出現(xiàn)肌纖維大部分撕裂或完全斷裂等嚴重損傷時，損傷部位血管系統(tǒng)被破壞，機體通過激活凝血級聯(lián)反應(yīng)導致過敏性毒素的形成。激活凝血級聯(lián)反應(yīng)后，組織釋放組胺和血栓素A2 等促炎癥介質(zhì)，免疫細胞遷移到組織損傷區(qū)域，觸發(fā)炎癥反應(yīng)[13]。

肌肉損傷1 小時后，肌肉組織中的中性粒細胞增殖募集，24～48 小時達到高峰，持續(xù)5 天，并刺激組織釋放前列腺素 (prostaglandin, PG)、白三烯及血小板因子等致痛物質(zhì)[14]。中性粒細胞會釋放促炎細胞因子，如白介素6 (interleukin-6, IL-6) 和腫瘤壞死因子-α (tumour necrosis factor-α, TNF-α) 增大炎癥程度，其釋放的蛋白水解酶和活性氧，還會損傷周圍健康組織，造成骨骼肌的繼發(fā)性損傷。中性粒細胞的死亡會募集單核細胞到達肌肉組織，并轉(zhuǎn)化為巨噬細胞。促炎表型（M1 表型）中性粒細胞也會釋放促炎因子，刺激炎性細胞募集。隨后在肌肉損傷后2 天左右，巨噬細胞會轉(zhuǎn)化為抗炎表型（M2表型），并釋放抗炎因子，如白介素10 (interleukin-10,IL-10) 等以緩解炎癥反應(yīng)，促進組織的修復[15]。

骨骼肌急性損傷后的72 小時內(nèi)的疼痛，主要為損傷區(qū)域局部炎癥所誘發(fā)的炎癥性疼痛，包括IL-6、白介素1β (interleukin-1β, IL-1β)、TNF-α 等在內(nèi)的各種促炎因子會增強炎癥反應(yīng)，導致組織細胞釋放前列腺素 (prostaglandins, PG)、白三烯及血小板因子等致痛物質(zhì)，刺激外周傷害性感受器，經(jīng)Aδ 和C 纖維傳入脊髓背角，產(chǎn)生急性疼痛反應(yīng)。此時，被致痛物質(zhì)激活的脊髓背角初級感覺神經(jīng)元將通過突觸傳遞將傷害性信息進一步傳遞至丘腦等脊髓以上高位中樞，并最終抵達皮質(zhì)區(qū)域產(chǎn)生疼痛感受[16]。同時，由丘腦、皮質(zhì)、中腦以及延髓區(qū)域組成的痛覺內(nèi)源性下行調(diào)控系統(tǒng)也被激活。有研究顯示，丘腦背內(nèi)側(cè)核團 (mediodorsal, MD) 介導的下行易化作用會在肌肉損傷后較早出現(xiàn)，并持續(xù)較長時間[17]。在骨骼肌損傷急性期進行積極的抗炎和鎮(zhèn)痛治療，將有助于盡快消除因炎癥導致的傷害性刺激來源，預(yù)防痛覺下行易化作用的誘發(fā)和激活[18]。

3.骨骼肌損傷后慢性疼痛的產(chǎn)生機制

骨骼肌慢性疼痛的主要來源，既包括繼發(fā)自急性損傷后的遷延不愈，也包括肌筋膜疼痛綜合征等原發(fā)性慢性損傷。以肌筋膜疼痛綜合征為例，其主要損傷機制推測為“灰姑娘學說”。該理論認為長時間固定姿勢的肌肉收縮主要由肌肉內(nèi)I 型肌纖維占主導的小型運動單元負責，強度低但時間長。在正常肌肉收縮過程中，隨著強度逐漸增加，小型運動單元首先激活，其次II 型肌纖維主導的大型運動單元工作；而當強度降低時，也是大型運動單元先休息而小型運動單元最后放松[19]。因此，在長時間固定姿勢狀態(tài)下，容易出現(xiàn)大型運動單元激活不充分而小型運動單元超負荷收縮的情況。此時，受累肌纖維的神經(jīng)肌肉接頭出現(xiàn)“終板噪聲”樣的功能障礙，大量乙酰膽堿 (acetylcholine, Ach) 將使神經(jīng)-肌肉接頭后膜持續(xù)去極化并維持肌纖維收縮。進而使局部三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate, ATP) 供能不足。持續(xù)收縮的肌纖維還會擠壓鄰近組織和血管，導致周圍細胞持續(xù)釋放致痛物質(zhì)，對外周傷害性感受器產(chǎn)生長時間刺激，產(chǎn)生類似于急性損傷疼痛遷延不愈的情況[20]。

外周接受連續(xù)傷害性刺激的脊髓背角神經(jīng)元亦可通過C 纖維逆向傳導向組織中釋放P 物質(zhì)，進而激活組織附近的其他傷害性感受器，導致外周敏化出現(xiàn)。隨后，脊髓背角突觸后膜的AMP 激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK) ，N-甲基-D 天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartate, NMDA) 等各類離子型谷氨酸受體被依次激活，而γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA) 受體則被抑制，進一步促進突觸后膜的去極化，增強向高位中樞傳遞傷害性信息。而痛覺下行抑制作用的功能減退，也會進一步使疼痛強度和范圍顯著增加，并出現(xiàn)焦慮、抑郁和失眠等認知和心理紊亂癥狀[21]。

二、骨骼肌損傷的非藥物療法

對于急性骨骼肌損傷后的炎癥性疼痛，臨床常使用NSAIDs 和阿片類鎮(zhèn)痛藥進行治療。然而，越來越多的證據(jù)表明，急性損傷期炎癥過程的異常減弱可能會不利于損傷的預(yù)后，甚至會阻礙肌肉功能的正?；謴?，誘導肌肉出現(xiàn)萎縮，抑制肌纖維的修復進程。急性閉合性軟組織損傷臨床指南提出了“PEACE and LOVE”原則，呼吁在骨骼肌急性損傷后應(yīng)盡量減少NSAIDs 等抗炎藥物的濫用[22]。Mikkelsen 等[23]在建立的人體極量離心收縮誘發(fā)的肌肉損傷模型中給予吲哚美辛，發(fā)現(xiàn)局部衛(wèi)星細胞數(shù)量減少，損傷部位骨骼肌再生出現(xiàn)顯著抑制。Summan 等[24]在脂質(zhì)體氯磷酸鹽注射導致的骨骼肌冷凍損傷模型中，發(fā)現(xiàn)炎癥細胞的數(shù)量在損傷后顯著下降，巨噬細胞聚集減少，同時持續(xù)壞死的肌纖維和肌肉中脂肪聚集增加，提示抑制肌肉損傷引起的炎癥可能并不利于肌肉損傷的有效恢復。上述結(jié)果表明，肌肉損傷后炎癥過程的各個階段在急性損傷后協(xié)調(diào)肌肉再生中起關(guān)鍵作用，盲目且大劑量使用抗炎藥物抑制炎癥過程則會影響損傷肌肉的修復。與之相反，采用針灸、手法治療和運動療法在內(nèi)的各類非藥物療法，可以在改善肌纖維收縮功能，促進肌肉修復的前提下，有效激活中樞和外周疼痛調(diào)控系統(tǒng)，對骨骼肌損傷后急性炎癥性疼痛和慢性疼痛癥狀均能夠產(chǎn)生良好鎮(zhèn)痛療效[18]。

1.手法治療

手法治療是最早用于緩解疼痛的療法之一。手法治療以各類按摩和牽伸技術(shù)為主，通過有節(jié)奏的壓力和撫摸對身體軟組織進行系統(tǒng)操作，對肌纖維產(chǎn)生的張力和壓力刺激能夠通過激活其肌肉本體感受器（肌梭和腱器官），啟動牽張反射，誘導肌纖維產(chǎn)生反射性放松和減少肌肉僵硬，進而改善肌肉功能狀態(tài)，有利于疼痛康復。

對于急、慢性骨骼肌損傷后的疼痛癥狀，手法治療存在多種鎮(zhèn)痛機制[25]。Smith 等[26]發(fā)現(xiàn)，達到手法治療常見的強度刺激相較于低強度對照組，能夠在20 s 內(nèi)產(chǎn)生有效的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。而對于已經(jīng)出現(xiàn)中樞敏化的慢性疼痛病人，持續(xù)一段時間的手法治療亦能夠產(chǎn)生積極影響。陳水金等[27]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)病理性疼痛模型小鼠接受連續(xù)2 周的手法干預(yù)，可以顯著下調(diào)脊髓背角NMDA 受體表達水平，有效緩解中樞敏化程度，提示手法治療能夠有效逆轉(zhuǎn)因中樞敏化帶來的神經(jīng)元可塑性變化。

手法治療也擁有顯著的心理認知干預(yù)療效。長期手法干預(yù)在明顯降低疼痛癥狀的同時，對焦慮和抑郁等心理障礙也存在療效，其可增強中樞內(nèi)5-羥色胺 (5-hydroxytryptamine, 5-HT) 和多巴胺的表達，同時降低血清皮質(zhì)醇水平，有效改善病人的焦慮、抑郁和疼痛災(zāi)難化情緒[28]。此外，手法治療也會引起皮層和皮層下諸多區(qū)域，如杏仁核、伏隔核和腹側(cè)被蓋區(qū) (ventral tegmental area, VTA) 的激活，促進多巴胺的釋放并開啟獎賞通路，減輕疼痛及由疼痛引起的焦慮與抑郁等不愉快的情感反應(yīng)[29]。

2.運動療法

受累肌肉在受到異常生物力學刺激下產(chǎn)生的異常收縮往往是各類急、慢性骨骼肌損傷的首要危險因素之一，其中既包括因高強度大負荷刺激帶來的急性損傷，也包括因長期固定姿勢刺激帶來的慢性肌纖維損傷。而由此導致的肌肉功能障礙本身，又會進一步導致肌肉出現(xiàn)萎縮、脂肪浸潤、纖維化、肌力衰退及瘢痕組織形成等問題[30]。上述肌肉功能的異常還會導致肌肉運動模式出現(xiàn)代償性的適應(yīng)性變化[6]，加重肌肉損傷程度和損傷風險。自20 世紀80 年代以來，臨床指南對肌肉骨骼病的治療建議已由“絕對休息”轉(zhuǎn)變?yōu)楸M量減少臥床休息，保持活動[6]。而在康復階段開展積極的運動療法，不僅能夠有效改善和修正受累肌肉異常的生物力學狀態(tài)，恢復其收縮和控制功能，還能夠充分激活中樞疼痛調(diào)控系統(tǒng)并產(chǎn)生運動誘導的鎮(zhèn)痛效應(yīng)(exercise-induced analgesia, EIA)，緩解損傷后炎性疼痛和慢性疼痛[31]。

EIA 效應(yīng)在臨床實踐和基礎(chǔ)實驗中已被廣泛證實。Brockett 等[32]發(fā)現(xiàn)，對損傷肌肉進行規(guī)律性的運動訓練干預(yù)，能夠抑制肌肉力量的衰退，并顯著緩解疼痛癥狀。而在福爾馬林誘導產(chǎn)生的肌肉疼痛的動物模型中，Carmody 等[33]發(fā)現(xiàn)3 分鐘游泳訓練可以減少高達25%的傷害性反應(yīng)。此外，Sluka 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，與非運動組相比，主動跑輪運動可以顯著緩解肌肉損傷模型小鼠的痛覺過敏現(xiàn)象。

EIA 效應(yīng)涉及外周和中樞機制。在外周層面，運動干預(yù)可以控制炎癥水平。有研究發(fā)現(xiàn)，運動干預(yù)可以通過調(diào)節(jié)骨骼肌分泌IL-6[35]、白介素15(interleukin-15, IL-15)[36]和趨化因子1 (chemokine C-X-C motif ligand 1, CXCL-1)[37]參與外周傷害性信息的調(diào)節(jié)；適度運動后機體的抗炎因子會維持在較高水平，減少致痛物質(zhì)的產(chǎn)生。其中，IL-6 在炎癥初始階段先有促炎作用，但后期其到達骨髓時可以發(fā)揮抗炎作用。IL-15 可以促進傷口愈合，增強供能水平從而緩解炎癥。CXCL-1 參與血管的生成和傷口的修復，還可以通過激活阿片系統(tǒng)參與外周的鎮(zhèn)痛作用[37]。此外，定期有氧運動還可以增加受累肌肉內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)的濃度。實驗證實，BDNF 可以促進骨骼肌損傷組織內(nèi)的神經(jīng)修復，抑制痛覺外周敏化現(xiàn)象[38]。在中樞層面，EIA 效應(yīng)主要體現(xiàn)在運動干預(yù)對疼痛的下行調(diào)控系統(tǒng)的激活和影響。其中，運動干預(yù)可以有效激活延髓頭端腹內(nèi)側(cè)群(rostral ventromedial medulla, RVM) 內(nèi)的5-HT 能或阿片能的OFF 神經(jīng)元，通過激活脊髓抑制性中間神經(jīng)元阻斷傷害性信息的傳遞[39]。同時，RVM 中的谷氨酸能ON 神經(jīng)元攜帶有抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受體，其在肌肉損傷后放入傷害性信號傳遞中被激活。而適當?shù)倪\動干預(yù)可以下調(diào)NMDA 受體功能，抑制ON 神經(jīng)元的活動，從而減少后者對脊髓背角傷害性信息傳遞的易化作用，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[40]。除RVM 外，運動干預(yù)還能有效激活中腦導水管周圍灰質(zhì) (periaqueductal gray, PAG) 內(nèi)的阿片受體和大麻素I 型 (cannabinoid type 1, CB1) 受體，執(zhí)行痛覺下行抑制作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)病理性疼痛模型的小鼠中，3 周的運動干預(yù)可以顯著增加PAG 區(qū)域的內(nèi)啡肽和腦啡肽表達水平[41]。Galdino 等[42]利用免疫熒光染色技術(shù)發(fā)現(xiàn)，運動后的大鼠PAG 內(nèi)CB1 受體表達上調(diào)，給予大麻素代謝酶抑制劑可以增強EIA 效應(yīng)的時間和強度。

3.針灸療法

針灸療法已被廣泛證明可以用于治療各種疼痛相關(guān)疾病，尤其是肌肉和結(jié)締組織疾病[7]。對于骨骼肌急、慢性損傷后的疼痛癥狀，針灸可以增強受累肌肉收縮力量和耐力水平、改善肌肉微循環(huán)、促進中樞和外周釋放阿片類物質(zhì)、并激活中樞痛覺下行抑制系統(tǒng)，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[43]。

針灸干預(yù)手段對骨骼肌急、慢性損傷后疼痛所導致的機體活動減少，肌肉萎縮和僵硬，局部肌纖維痙攣，肌肉易疲勞等損傷和疼痛等，具備顯著療效。Ozerkan 等[44]的研究證明，對下肢損傷的年輕足球運動員進行針灸干預(yù)后，膝關(guān)節(jié)屈伸活動度顯著增大，肌纖維攣縮情況得到控制。同時，針灸還可以增加受累肌肉局部的血流量水平，改善炎癥狀態(tài)，增強組織微循環(huán)和代謝水平[45]，減少致痛物質(zhì)的堆積并緩解炎癥性疼痛。有研究指出，通過針灸可以釋放血管活性物質(zhì)，如降鈣素相關(guān)肽和P 物質(zhì)，導致小血管擴張和血流量增加[46]。此外，針灸還能夠通過刺激不同肌肉群，促進內(nèi)源性內(nèi)啡肽、腦啡肽和大麻素在肌肉和組織內(nèi)的釋放，并產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果[45]。而對于痛覺下行調(diào)控系統(tǒng)而言，有研究證實“非痛性”43℃溫熱刺激可以選擇性激活由丘腦VM 核團介導的下行抑制作用[47]，在各類急、慢性骨骼肌損傷后疼痛模型中表現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛療效[48]。

三、小結(jié)

骨骼肌急、慢性損傷及其疼痛癥狀是運動醫(yī)學和康復醫(yī)學領(lǐng)域長期關(guān)注的關(guān)鍵科學問題。如何有效控制和治療疼痛癥狀的同時，積極開展運動干預(yù)和康復治療，促進肌肉功能恢復并提升病人的運動能力和運動表現(xiàn)已成為臨床康復治療的挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的藥物性疼痛治療方法對骨骼肌損傷后的功能恢復存在諸多負面影響，容易導致?lián)p傷遷延不愈和疼痛慢性化的產(chǎn)生。手法治療、運動療法和針灸治療為組合代表的非藥物性干預(yù)策略，能夠在增強痛覺內(nèi)源性抑制作用，減弱疼痛癥狀的同時，促進受累肌肉功能的康復進程。目前，非藥物治療技術(shù)已逐漸在骨骼肌損傷后的疼痛治療過程中成為優(yōu)先選擇。盡管如此，物理治療方案的外周/中樞機制及其臨床療效仍有待進一步的實驗給予深入揭示。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。