硬膜外注射治療腰椎間盤源性根性痛的機制及臨床應(yīng)用*

郝 沖金 毅,2△

（1 徐州醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)院，徐州 221004；2 中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院疼痛科，南京 210002）

腰椎間盤突出癥 (lumbar disc herniation, LDH)是指由于腰椎間盤退變、物理擠壓損傷導(dǎo)致纖維環(huán)部分或完全斷裂，椎間盤內(nèi)容物突出壓迫刺激周圍神經(jīng)從而引起的以腰腿痛為主要癥狀的一種綜合征[1]。LDH 是一個全球性醫(yī)療問題，有研究表明，近90%坐骨神經(jīng)痛 (sciatica) 是因為腰椎間盤突出而引起的[2]。在LDH 治療方面，根據(jù)椎間盤突出程度、位置、臨床癥狀不同，應(yīng)采取相應(yīng)的治療策略。Mysliwiec等[3]根據(jù)椎間盤突出位置提出MSU 分級，認(rèn)為1、2-A 級適合非手術(shù)治療。不同的保守治療方式，無論運動、牽引、鎮(zhèn)痛藥物還是硬膜外糖皮質(zhì)激素注射 (epidural steroid injection, ESI) 等都是旨在推遲或避免手術(shù)。ESI 已在臨床運用多年，專家共識建議ESI 治療伴有坐骨神經(jīng)痛的腰痛病人其療效確切（證據(jù)等級A）[1]。但ESI 在作用機制、藥物種類、注射容量、穿刺路徑、重復(fù)注射所間隔時間、長期療效及不良反應(yīng)等方面一直存有爭論，尚未能有統(tǒng)一定論。本文將從以上方面根據(jù)近年來國內(nèi)外文獻(xiàn)報道做出綜述，為臨床ESI 治療提供參考。

一、腰椎間盤源性根性疼痛的機制

下肢根性疼痛作為LDH 主要臨床癥狀之一，根據(jù)受影響神經(jīng)的不同可以分為股神經(jīng)痛和坐骨神經(jīng)痛，其中以坐骨神經(jīng)痛最為常見約占95%。椎間盤 (intervertebral disc, IVD) 是連接相鄰椎體的結(jié)締組織結(jié)構(gòu)，內(nèi)部無血管分布，其主要功能是通過自身彈性形變能力，降低經(jīng)脊柱前中柱和肌肉活動縱向傳遞的應(yīng)力。IVD 是一個復(fù)合組織，由髓核、纖維環(huán)和終板構(gòu)成。髓核細(xì)胞存在于由II 型膠原和蛋白多糖構(gòu)成的基質(zhì)中，在抵抗脊柱軸向壓力方面至關(guān)重要。纖維環(huán)位于髓核周圍，其主要功能為抵抗IVD 橫向擴張。終板作為覆蓋于椎體上下表面的一種軟骨細(xì)胞，可將IVD 與其覆蓋的椎體緊密結(jié)合[4]。椎間盤退變(intervertebral disc degeneration, IDD) 是LDH 發(fā)生的重要因素，IVD 因為機械損傷、炎癥反應(yīng)等使得聚集素降解，進而蛋白多糖、II 型膠原喪失和吸水作用下降，最終導(dǎo)致了椎間盤高度降低、纖維環(huán)撕裂、髓核水分丟失以及軟骨終板鈣化[5]。在后續(xù)機械損傷作用下，一方面髓核擠壓突破纖維環(huán)向椎體背側(cè)韌帶薄弱處突出，壓迫周圍脊神經(jīng)根，影響血供，長此以往引起神經(jīng)根水腫，改變離子通道表達(dá)狀態(tài)，形成痛覺敏化。另一方面，破裂突出的髓核組織因打破血-盤屏障形成的封閉狀態(tài)，形成類似于自身免疫的反應(yīng)，釋放IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α等細(xì)胞因子[6]。此外，Rajasekaran 等[7]在2020 年的研究中發(fā)現(xiàn)IVD 內(nèi)存在著豐富的細(xì)菌，其中58 株細(xì)菌屬腸道和IVD 微生物群所共有，據(jù)此推測腸道細(xì)菌失調(diào)在IDD 和腰痛(low back pain, LBP)中發(fā)揮重要作用。總而言之，機械壓迫和炎癥反應(yīng)相互作用，共同導(dǎo)致了腰椎間盤源性根性放射痛的產(chǎn)生。

二、ESI 治療根性痛的原理

20 世紀(jì)初，硬膜外注射 (epidural injection, EI)首次被用于治療LBP 和放射性腿部疼痛。1960 年Brown 等[8]首次報道了4 例慢性（6～24 個月）坐骨神經(jīng)痛病人在接受甲基強的松龍ESI 后疼痛暫時性完全緩解。ESI 治療根性疼痛的機制主要與糖皮質(zhì)激素的抗炎作用相關(guān)。一方面糖皮質(zhì)激素通過誘導(dǎo)抗炎蛋白膜聯(lián)蛋白A1 (anti-inflammatory protein annexin A1, AnxA1) 的合成和釋放，降低磷脂酶A2活性、抑制花生四烯酸及其代謝物（前列腺素、白三烯）的產(chǎn)生與釋放，維持細(xì)胞膜穩(wěn)定[9]。另一方面，糖皮質(zhì)激素可以將T 細(xì)胞從神經(jīng)炎癥處遷移到外周組織，抑制促炎細(xì)胞因子IFNγ、L-17 釋放，改善神經(jīng)炎癥反應(yīng)[10]。糖皮質(zhì)激素分子還可以與內(nèi)皮細(xì)胞特定的細(xì)胞質(zhì)受體結(jié)合，中斷負(fù)責(zé)內(nèi)皮細(xì)胞-白細(xì)胞黏附的前蛋白炎癥分子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，使黏附分子（如LFA-1 和VLA-4）表達(dá)下調(diào)，抑制趨化分子在內(nèi)皮細(xì)胞表面的表達(dá)，防止白細(xì)胞黏附聚集并最大限度地減少由白細(xì)胞遷移引起的內(nèi)皮損傷，改善組織水腫[10,11]。此外，糖皮質(zhì)激素注射于局部神經(jīng)周圍可抑制C 類纖維異位放電的發(fā)生并改善痛覺敏化狀態(tài)。綜上所述，糖皮質(zhì)激素通過抑制炎癥介質(zhì)釋放、防止炎性細(xì)胞聚集浸潤、保持血管內(nèi)皮完整性、維持細(xì)胞膜穩(wěn)定，從一定程度上改善了炎癥早期和晚期的效應(yīng)。另外，ESI 時溶劑充盈硬膜外腔對局部粘連神經(jīng)根所起的分離作用，以及局部麻醉藥對神經(jīng)的調(diào)理作用也是ESI 鎮(zhèn)痛的重要機制。

三、EI 的穿刺路徑

1. EI 穿刺路徑的分類

臨床治療中ESI 常用的穿刺路徑有三種：經(jīng)椎板間入路 (interlaminar epidural injection, ILEI)、經(jīng)椎間孔入路 (transforaminal epidural injection, TFEI) 和骶管注射。三種穿刺方法所能到達(dá)的目標(biāo)位置各不相同。ILEI 根據(jù)穿刺位點不同可分為中央入路和矢狀面旁入路：前者經(jīng)棘上韌帶、棘間韌帶、黃韌帶進入背側(cè)硬膜外間隙，后者緊貼上關(guān)節(jié)突內(nèi)側(cè)緣經(jīng)黃韌帶最深可至腹側(cè)硬膜外間隙[12]。ILEI 的優(yōu)點是穿刺簡單，技術(shù)要求低，特別是中央入路可根據(jù)“突破感”確定針尖所在位置；缺點是經(jīng)椎板間進入椎管，穿刺針易穿破硬膜囊進入蛛網(wǎng)膜下腔。TFEI 是一種更加精確的穿刺方法，可避開關(guān)節(jié)突及椎板周圍黃韌帶經(jīng)“安全三角”進入腹側(cè)硬膜外IVD 突出位置[13]。其優(yōu)點是定位準(zhǔn)確，僅注射少量藥物即可獲得明顯的疼痛改善；缺點是需要在影像學(xué)輔助下進行穿刺，對于操作醫(yī)師相關(guān)經(jīng)驗知識要求較高。骶管注射經(jīng)骶裂孔進入骶管，優(yōu)點是操作簡便、安全性高。但由于針尖位置較低，需要較大容量藥物才能擴散至責(zé)任椎間隙，因此更適合低位椎間盤突出和伴有馬尾神經(jīng)癥狀的病人。3 種注射途徑都可以緩解疼痛，改善病人生活質(zhì)量。

2. EI 穿刺路徑的比較

與中央入路的ILEI 相比，TFEI 的優(yōu)勢為針尖經(jīng)外孔靶向定位于腹側(cè)硬膜外間隙，可以更有效緩解疼痛[14]。但有研究結(jié)果顯示，ILEI 與TFEI 在鎮(zhèn)痛效果方面無統(tǒng)計學(xué)差異，可能是因為試驗中ILEI采用了矢狀面旁入路，此方法較中央入路進針更側(cè)方，可成功地將注射劑輸送到腹側(cè)硬膜外間隙[15]。Kim 等[12]在比較透視下藥液擴散模式發(fā)現(xiàn)，TFEI以單側(cè)椎間孔擴散為主，而矢狀面旁入路則更多以中央擴散為主，這也部分闡釋了矢狀面旁入路注射可明顯改善雙下肢疼痛的原理。盡管存在爭議，但目前的Meta 分析結(jié)果更支持TFEI，因為它顯示出比ILEI 和骶管注射更好的長期疼痛減輕和功能改善的趨勢[16,17]。而在神經(jīng)根損傷和椎間盤內(nèi)穿透相關(guān)的疼痛或不適的發(fā)生率方面，TFEI 組高于ILEI 組。神經(jīng)根周圍動脈分布密集，TFEI 因穿刺路徑更容易誤入動脈，血管內(nèi)注射顆粒型糖皮質(zhì)激素可通過形成栓子而導(dǎo)致神經(jīng)根動脈閉塞，進而引起脊髓缺血、截癱等嚴(yán)重并發(fā)癥[18]。近年，有針對肥胖病人的ILEI“針穿針”法的個案報道[19]，但有效性、安全性尚需得到臨床試驗的進一步證明。因此，EI 操作中應(yīng)根據(jù)病人IVD 突出部位、疼痛范圍靈活選擇注射方式。

四、EI 的藥物種類

目前，臨床ESI 治療的藥物多為復(fù)合藥物的混合溶液，主要包括糖皮質(zhì)激素、局部麻醉藥和生理鹽水。

1.糖皮質(zhì)激素

根據(jù)生物半衰期長短可將糖皮質(zhì)激素分為短效(8～12 h)、中效(12～36 h)、長效(36～54 h)。考慮到療效及疼痛緩解持續(xù)時間，臨床上通常選擇使用長效（如地塞米松、曲安奈德、倍他米松等）或中效糖皮質(zhì)激素（如甲潑尼龍）。根據(jù)溶液中顆粒大小糖皮質(zhì)激素又可分為顆粒型（如曲安奈德、倍他米松、甲潑尼龍等）和非顆粒型（如地塞米松）兩類。與其他糖皮質(zhì)激素相比，在顯微鏡下曲安奈德聚集體顯示出更大的晶體尺寸[20]，而地塞米松不形成顆?；蚓奂w。相對于非顆粒型糖皮質(zhì)激素，早期臨床醫(yī)師往往更傾向于使用顆粒型糖皮質(zhì)激素，因為后者更容易沉淀聚集在炎癥靶點周圍，能夠增強抗炎效能、延長作用時間。早期研究也證明了顆粒型糖皮質(zhì)激素在鎮(zhèn)痛效果、持續(xù)時間方面的優(yōu)越性[21]。然而，近期的研究卻顯示出與此相矛盾的結(jié)果。一項治療LDH 的研究發(fā)現(xiàn)，在緩解疼痛和改善功能方面，非顆粒型糖皮質(zhì)激素地塞米松不遜于顆粒型曲安奈德或倍他米松[22]。而不同種類的顆粒型糖皮質(zhì)激素相互比較，無論中效還是長效，尚未顯示出療效方面的差別。不良反應(yīng)方面，顆粒型糖皮質(zhì)激素若被誤注射進脊髓周圍動脈內(nèi)[23]，可致動脈栓塞進而引起脊髓梗死。因穿刺入路和解剖因素，與其他EI 穿刺入路相比，TFEI 針尖誤入血管內(nèi)發(fā)生率要高，若使用非顆粒型糖皮質(zhì)激素可有效避免這一嚴(yán)重不良事件。因此，國外指南多數(shù)推薦使用非顆粒型糖皮質(zhì)激素行ESI 治療，以避免脊髓缺血的發(fā)生[24]。

2. 局部麻醉藥

局部麻醉藥因可以抑制疼痛信號傳遞和高頻神經(jīng)元放電，擴張神經(jīng)周圍血管促進炎癥介質(zhì)吸收[25]，已被廣泛用于ESI 治療中。臨床常選擇酰胺類局部麻醉藥，如利多卡因、布比卡因、羅哌卡因。尤其是羅哌卡因，其為一種長效酰胺類局部麻醉藥，小劑量的羅哌卡因可以產(chǎn)生感覺-運動分離阻滯。有研究報道，作為硬膜外鎮(zhèn)痛劑，小劑量羅哌卡因具有較好的運動功能保護作用和較低的神經(jīng)毒性。

關(guān)于EI 時糖皮質(zhì)激素與局部麻醉藥的組合已有許多研究涉及，但是所得結(jié)果卻不盡相同。關(guān)于利多卡因[26]單獨使用或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素行ESI 療效比較的薈萃分析結(jié)果顯示兩組所獲療效類似。Lee 等[27]的薈萃分析卻顯示，糖皮質(zhì)激素（聯(lián)合或不聯(lián)合局部麻醉藥）的鎮(zhèn)痛效果明顯好于單獨使用局部麻醉藥組，但功能改善并不明顯；且短期內(nèi)改善比長期更顯著。糖皮質(zhì)激素與單純使用生理鹽水比較，前者可短時間內(nèi)明顯降低疼痛程度。

五、糖皮質(zhì)激素劑量

ESI 糖皮質(zhì)激素的劑量選擇一直是臨床研究的熱點。因為大劑量可能意味著更好的臨床緩解，但大劑量的糖皮質(zhì)激素的使用往往會引起明顯的局部及全身不良反應(yīng)，特別是對于一些高危人群而言。一項關(guān)于LDH 相關(guān)根性疼痛病人的隨機臨床試驗中，67 例病人被隨機分為兩組（33 例與34 例），分別接受40 mg 和80 mg 甲基強的松龍的單次ESI治療。兩組病人的NRS 評分均獲得顯著改善，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[28]。另一項曲安奈德ESI 研究中，研究者設(shè)置了4 個劑量組：5 mg、10 mg、20 mg 和40 mg，行2 次TFEI 注射，間隔1 周。結(jié)果顯示在第1 次ESI 后1 周的評估中，5 mg 劑量組疼痛顯著緩解的病人數(shù)量明顯少于其他組。因此推薦10 mg（試驗最小有效劑量）的曲安奈德用于腰根性疼痛病人急性期的ESI 治療[29]。Ahadian 等[30]關(guān)于EI地塞米松最佳劑量的研究結(jié)果顯示，4 mg、8 mg 和12 mg 三組在注射后1、4、8、12 周的VAS 評分和ODI 指數(shù)均較基線明顯改善，但組間比較無差異，且均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，推測地塞米松的最佳劑量可低于4 mg。糖皮質(zhì)激素EI 的劑量與療效可能并非簡單的線性關(guān)系，隨著劑量增加到一定程度療效也會到達(dá)最佳，但臨床上尚缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男蜇炘囼灉y算出每種藥物的最優(yōu)劑量。

六、ESI 的治療頻率

ESI 雖可以改善LDH 病人急性期根性疼痛癥狀，但單次注射往往只能使部分病人獲得完全緩解，更多的則是需要間斷、重復(fù)多次的治療。Dilke 等[31]在ESI 治療單側(cè)坐骨神經(jīng)痛病人臨床試驗中建議，如果首次注射出現(xiàn)陰性或部分反應(yīng)，可以在注射后幾天至1 周內(nèi)再次注射。McLain 等[11]提出的ESI方案認(rèn)為，如果觀察到神經(jīng)根體征和癥狀的部分改善，可每隔2周重復(fù)注射。如果沒有緩解或完全緩解，不建議重復(fù)注射。注射次數(shù)通常不超過3 次。

七、不良反應(yīng)

1. 藥物相關(guān)不良反應(yīng)

在ESI 治療中，最令人關(guān)心的與糖皮質(zhì)激素相關(guān)的不良反應(yīng)是藥物過量導(dǎo)致的免疫反應(yīng)抑制，它可能增加感染性疾病的發(fā)生率，如硬膜外膿腫、細(xì)菌性腦膜炎或蛛網(wǎng)膜炎。反復(fù)ESI 治療，還可能導(dǎo)致局部和全身不良反應(yīng)，包括皮膚局部紅腫、面部潮紅、腎上腺皮質(zhì)功能不全、葡萄糖耐量異常、庫欣綜合征、骨質(zhì)疏松等。一項關(guān)于ESI 治療對骨密度和骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)影響的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，脊柱和股骨頸的平均骨密度值在ESI 后3 個月下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[32]。ESI 中使用局部麻醉藥也同樣存在潛在性的風(fēng)險，正常劑量下常見的不良反應(yīng)包括低血壓、惡心、頭痛及過敏反應(yīng)等。大劑量誤入血管，則會發(fā)生全身嚴(yán)重反應(yīng)，包括意識喪失、抽搐和呼吸抑制等[33]。一項大型的隊列研究針對ESI 不良事件的發(fā)生率進行了統(tǒng)計：面部灼熱感 ( < 0.1%)、一過性高血壓 ( < 0.1%)、注射部位疼痛 (3.9%)、一過性頭痛 (3.8%)、注射部位腫脹 (0.9%)、發(fā)熱 (0.9%)、惡心 (0.7%)、皮疹 (0.6%)、抽搐 (0.3%)、麻木 (0.3%)、疲勞 (0.2%)、痙攣 (0.2%)、頭暈 (0.2%)[34]。絕大多數(shù)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)都是一過性的，且通常與藥物本身性質(zhì)有關(guān)，并不是ESI 獨有的。因此，在臨床選擇注射藥物時需考慮到病人身體狀況，若針對患有高血壓、糖尿病的人群可以選擇小劑量的糖皮質(zhì)激素或者只使用局部麻醉藥。局部麻醉藥配制時須注意濃度，避免阻滯運動神經(jīng)。

2.操作相關(guān)不良反應(yīng)

ESI 時與穿刺操作相關(guān)的不良反應(yīng)主要包括：硬膜穿破、硬膜外血腫、神經(jīng)根損傷、截癱等。ILEI常見的不良反應(yīng)為硬脊膜的穿破。由于穿刺針較細(xì)一般不會引起持續(xù)的腦脊液漏，去枕平臥后可自行緩解。若癥狀嚴(yán)重者，可行靜脈補液或硬膜外自體血填充。硬膜外血腫和截癱的發(fā)生絕大多數(shù)與針尖誤入血管相關(guān)，這種情況在TFEI 中多見。截癱可歸因于顆粒型糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的脊髓周圍動脈栓塞[35]。栓塞途徑包括節(jié)段性神經(jīng)根動脈、前根髓動脈(adamkiewicz artery, AKA)、骶外動脈等。因此指南建議，ESI 使用影像引導(dǎo)和注射造影劑，在頸椎C6水平之上的ESI 選擇經(jīng)孔入路，C7～T1則選擇椎板間入路，而在腰椎ESI 中使用經(jīng)孔和椎板間入路皆可，但經(jīng)孔注射中優(yōu)先使用非顆粒型糖皮質(zhì)激素[36]。腰椎椎孔下部的血管較少，87%的人AKA 位于上1/3，經(jīng)“Kambin 三角”（由下位椎體上緣、硬膜囊或走行神經(jīng)根外側(cè)緣和出口神經(jīng)根內(nèi)側(cè)緣構(gòu)成）穿刺至椎間盤后下方間隙可以有效避免針尖進入血管。因此，有學(xué)者建議在行TFEI 治療時，應(yīng)選擇“Kambin 三角”而不是經(jīng)“安全三角”（由椎弓根下緣、出口神經(jīng)根上緣和椎體后外側(cè)緣構(gòu)成）注射[37]。

八、治療價值

1. 緩解急性期疼痛，降低手術(shù)概率

與全身藥物治療相比，ESI 將鎮(zhèn)痛消炎藥液直接注射至受累神經(jīng)根周圍，大大提高了急性期根性神經(jīng)疼痛的緩解率。有研究證明早期的ESI 治療可以降低后續(xù)手術(shù)概率。Riew 等[38]發(fā)現(xiàn)，接受ESI治療的病人中，29%的病人在13 至28 個月的隨訪期內(nèi)接受了手術(shù)，而接受硬膜外布比卡因治療的對照組病人中，這一比例為67%。

2. 判斷責(zé)任椎間盤，優(yōu)化手術(shù)條件

對于多節(jié)段腰椎間盤突出所致的腰痛伴根性疼痛的病人，ESI 診斷性治療可以幫助明確責(zé)任椎間盤。術(shù)前ESI 治療還可以消除局部炎癥反應(yīng)、減少炎性滲出，緩解神經(jīng)根水腫。因此，術(shù)前ESI 一方面降低了PELD 器械牽拉激惹神經(jīng)的概率從而優(yōu)化手術(shù)條件，另一方面也降低了病人術(shù)后神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生率，加快了術(shù)后功能的恢復(fù)[39]。

九、小結(jié)

ESI 是目前臨床緩解LDH 急性期根性疼痛重要的非手術(shù)療法。TFEI 法因為誤入血管的概率較高，為避免嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議使用非顆粒型糖皮質(zhì)激素。而旁中央突出行ILEI 法應(yīng)選擇矢狀面旁入路，可以使藥液進入腹側(cè)硬膜外間隙增加療效，降低穿破硬膜的概率。ESI 藥物選擇應(yīng)根據(jù)病人基礎(chǔ)情況判定。對患有高血壓、糖尿病的高危人群，可單純EI 局部麻醉藥。重復(fù)注射的次數(shù)與間隔時間應(yīng)根據(jù)病人首次注射后的反應(yīng)來確定，若完全緩解或無任何反應(yīng)，則不需要進行重復(fù)治療；若出現(xiàn)部分緩解則可間隔1～2 周行重復(fù)治療，最多不超過3 次。隨著影像引導(dǎo)技術(shù)的發(fā)展，ESI 的定位更加精確，穿刺路徑有更多選擇，穿刺相關(guān)的不良事件發(fā)生率降低，這些均使得ESI 的療效和安全性提高。在EI 藥物方面，富血小板血漿、依那普西的使用為ESI 提供了新的選擇方向。隨著ESI 的技術(shù)進步和藥物更新，以及治療的規(guī)范化，ESI 將在LDH 治療中發(fā)揮更大的作用。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。