腎病綜合征相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的發(fā)病機(jī)制及防治研究進(jìn)展

秦晴，陳虹，王曉慧，徐玲

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400016

靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞癥（PTE），其高發(fā)病率和致殘率給患者帶來極大的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1-2］。近年來我國(guó)的研究數(shù)據(jù)顯示，VTE發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，從3.2/10 萬人次增加到17.5/10 萬人次［1］。腎病綜合征（NS）為一種臨床綜合征，是腎小球疾病的常見類型，血栓及栓塞是其常見并發(fā)癥，包括靜脈血栓和動(dòng)脈血栓。靜脈血栓栓塞事件在病程前6個(gè)月更為常見［3］，包括DVT、PTE 和腎靜脈血栓形成（RVT）。近年來NS 相關(guān)VTE 發(fā)病率和不良結(jié)局均顯著升高［3-4］，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但其發(fā)病機(jī)制和診療情況尚不明確。故本文擬結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，為NS 相關(guān)VTE 的臨床防治提供依據(jù)。

1 NS相關(guān)VTE的發(fā)病機(jī)制

血流淤滯、血管損傷和高凝狀態(tài)這三要素闡述了VTE 的病理生理機(jī)制［5］。在NS 患者的病程中常存在高凝狀態(tài)、血流淤滯和血管損傷。首先，NS 患者凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)的蛋白質(zhì)因腎臟屏障破壞經(jīng)蛋白尿丟失，使其長(zhǎng)期處于高凝狀態(tài)。其次，NS患者血液中血小板黏聚性增強(qiáng)，血液流動(dòng)緩慢，極易形成血栓。然后，NS患者常合并炎癥因子紊亂和高脂血癥，導(dǎo)致NS 患者血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷可能性更大。最后，NS 患者常合并嚴(yán)重的低白蛋白血癥，導(dǎo)致漏出液增多，而組織間隙水腫，靜脈回流受阻，血流淤滯。另一方面，NS患者常需腎穿刺活檢確定病理類型以指導(dǎo)診療，故需停用低分子肝素等抗凝藥物數(shù)天，且術(shù)后需絕對(duì)臥床以避免穿刺部出血，進(jìn)一步加重血液淤滯。以下將從高凝狀態(tài)、低蛋白血癥和蛋白尿、血小板聚集與高脂血癥分別介紹NS患者的“血栓形成傾向”。

1.1 高凝狀態(tài) NS患者發(fā)生VTE的潛在機(jī)制是多方面的，血液高凝狀態(tài)是其關(guān)鍵機(jī)制［6-7］。主要表現(xiàn)在NS 患者血漿中血栓前因子和抗血栓因子失衡［8-10］。NS 患者纖維蛋白原水平升高，因子Ⅷ水平升高，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)［8］。研究發(fā)現(xiàn)，纖溶酶原水平降低，纖溶酶原激活物抑制劑-1水平升高，白蛋白缺乏相關(guān)的纖溶酶原-纖維蛋白相互作用受損，這表明NS 患者的溶栓活性受損［9］。抗凝血酶、蛋白C 和蛋白S 是血漿中重要的生理性抗凝血蛋白。抗凝血酶是凝血酶（FⅡa）的主要抑制物，還可中和多種活化的凝血因子（FⅨa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa等）；蛋白C系統(tǒng)主要滅活FⅤa 和FⅧa，蛋白S 是蛋白C 的輔因子，可加速活化的蛋白C 對(duì)FⅤa 和FⅧa 的滅活作用。NS 患者血漿中抗凝血酶水平降低，蛋白質(zhì)C 和S水平活性降低［11］。NS患者血漿中血小板激活標(biāo)志物-P 選擇素也升高，導(dǎo)致其血小板黏附性增加［12］，更促進(jìn)這種“血栓形成傾向”的狀態(tài)。

1.2 低蛋白血癥和蛋白尿 高蛋白尿、低血清白蛋白、高蛋白尿與血清白蛋白比值升高均被認(rèn)為是NS發(fā)生VTE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3，6］。NS 患者常合并嚴(yán)重的低蛋白血癥，致其肝臟合成纖維蛋白原增加，促進(jìn)血小板聚集，為纖維蛋白的形成提供底物，增加血液黏度。約有74.3%的膜性腎?。∕N）患者出現(xiàn)嚴(yán)重低蛋白血癥，此類患者VTE 的風(fēng)險(xiǎn)急劇增高。Lionaki 等發(fā)現(xiàn)當(dāng)ALB＜28 g/L 時(shí)，每降低10 g/L 其VTE風(fēng)險(xiǎn)增加2.13 倍［13］。也有研究發(fā)現(xiàn)ALB 與VTE 呈負(fù)相關(guān)但不顯著，而蛋白尿的程度與VTE 相關(guān)，當(dāng)其≥8.2 g/d 時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［3］。蛋白尿/ALB值與ALB 或蛋白尿相比，預(yù)測(cè)VTE 發(fā)生更加敏感。低蛋白血癥還會(huì)導(dǎo)致花生四烯酸的可用性增加，導(dǎo)致血小板中血栓烷A2的形成增加，從而促進(jìn)血小板聚集［6，13］。研究發(fā)現(xiàn)有VTE 事件和無VTE 事件的患者ALB 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［14］。這些數(shù)據(jù)表明，ALB 與VTE 的發(fā)生有關(guān)，但可能不是基本要素，與低蛋白血癥相關(guān)的抗凝血酶Ⅲ水平降低和纖維蛋白原水平異常密不可分［6］。

1.3 血小板聚集與高脂血癥 因靜脈血栓形成的環(huán)境具有低血小板、低血纖蛋白聚集的特點(diǎn)，既往認(rèn)為抗血小板藥不能有效地預(yù)防VTE。然而，在NS患者中，血小板可能在血栓形成中起關(guān)鍵作用，表現(xiàn)為血小板活化標(biāo)記物（血小板激活標(biāo)志物-P 選擇素）的增加，以及von Willebrand 因子、游離花生四烯酸和血栓烷A2 的相對(duì)水平升高［12-13，15］。高血脂（特別是低密度脂蛋白水平升高）可促進(jìn)血小板活性，增加該類患者的血小板聚集進(jìn)而促進(jìn)血栓形成，降脂治療可逆轉(zhuǎn)NS患者血小板的高聚集性。

NS 患者的血液高凝狀態(tài)與血管內(nèi)皮損傷相輔相成，互為因果。血管壁損傷或功能障礙可導(dǎo)致缺氧或炎癥，這些過程會(huì)下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞的自然抗凝血特性，從而誘導(dǎo)高凝狀態(tài)，高凝狀態(tài)又會(huì)促進(jìn)血管壁損傷或功能障礙，促使NS 患者長(zhǎng)期處于一種“血栓形成傾向”的狀態(tài)。

2 NS相關(guān)VTE的診斷

VTE的診斷通常分為疑診和確診兩部分［16］。對(duì)于疑診PTE患者，可先應(yīng)用臨床可能性評(píng)分（建議簡(jiǎn)化的Wells 評(píng)分［17］）進(jìn)行臨床評(píng)估，并聯(lián)合D-二聚體檢測(cè)進(jìn)一步篩查。若患者PTE發(fā)生的臨床可能性低時(shí)，如Wells＜2 分或D-二聚體檢測(cè)陰性，可基本排除急性PTE；若臨床可能性高時(shí)，如Wells≥2分、D-二聚體檢測(cè)陽性，建議行確診檢查。PTE 的確診檢查包括CT 肺動(dòng)脈造影（CTPA）、核素肺通氣/灌注（V/Q）顯像、磁共振肺動(dòng)脈造影（MRPA）、肺動(dòng)脈造影等。DVT 確診影像學(xué)檢查包括加壓靜脈超聲（CUS）、CT 靜脈造影（CTV）、核素靜脈顯像、靜脈造影等。NS患者病程中常存在腎功能不全，需臨床醫(yī)師謹(jǐn)慎選擇適合的檢查方式。

2.1 NS 相關(guān)PTE 的診斷選擇 肺動(dòng)脈造影是PTE診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，CTPA 逐漸成為PTE 確診診斷的首選，靈敏度和特異度都較高［16］。然而，CTPA 需靜脈注射造影劑，可能發(fā)生造影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷（CIAKI）或造影劑相關(guān)腎?。–IN），加重腎功能不全，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。在NS患者的腎小球?yàn)V過率＞30 mL/（min/1.73 m2）且沒有其他良好確診效能的替代方案時(shí)，仍可將CTPA 作為確診PTE 的檢查方式［18］。對(duì)于此類具有CIN 高危風(fēng)險(xiǎn)但又必須將CTPA 作為PTE 確診檢查的患者，有研究?jī)A向于使用等滲生理鹽水?dāng)U容［18］，以預(yù)防影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷（CIAKI）的發(fā)生。需注意的是該觀點(diǎn)循證證據(jù)等級(jí)不高。當(dāng)NS 患者發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重腎功能不全時(shí)，需慎重選擇CTPA［16］。此時(shí)，V/Q 顯像可作為該類患者的另一種選擇。V/Q顯像輻射劑量低，造影劑使用少，很少引起過敏反應(yīng)，適合合并嚴(yán)重腎功能不全疑診PTE的患者。當(dāng)疑診PTE患者出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定而無法耐受CTPA 或V/Q 顯像時(shí)，可行床旁超聲心動(dòng)圖檢查，在排除其他疾病可能性后，發(fā)現(xiàn)右心室負(fù)荷增加和（或）發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈或右心腔內(nèi)血栓證據(jù)，PTE 可能性大。MRPA 不影響受腎功能狀態(tài)影響，可以直接顯示肺動(dòng)脈內(nèi)的栓子及PTE 所致的低灌注區(qū)，從而確診PTE；但對(duì)肺段以下PTE 的診斷價(jià)值有限且技術(shù)水平要求高，故臨床不常應(yīng)用。

2.2 NS 相關(guān)DVT、RVT 的診斷選擇 DVT 和RVT診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”是靜脈造影（VG）。但VG是侵入性檢查且價(jià)格昂貴，可引起靜脈炎、感染、造影劑過敏、CIAKI、CIN、出血、血栓脫落等，需謹(jǐn)慎選擇。隨著靜脈超聲技術(shù)的發(fā)展和普及，CUS因具有無創(chuàng)，可重復(fù)，檢查便捷，且靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性高等優(yōu)點(diǎn)，已逐漸取代VG 成為DVT 確診檢查的首選。CUS 在妊娠患者中的靈敏度和特異度都≥95%［19］。CT 靜脈造影和核素靜脈顯像可作為DVT 和RVT 的補(bǔ)充檢查手段，但需進(jìn)一步研究驗(yàn)證其特異度和靈敏度。

3 NS相關(guān)VTE的治療

抗凝治療為所有VTE 患者的基礎(chǔ)治療。已確診VTE 的NS 患者，應(yīng)確保充分的抗凝治療，療程至少3～6 個(gè)月，NS 病程未緩解者不建議停用抗凝藥，否則極易出現(xiàn)血栓再發(fā)。NS 患者的一線治療包括常規(guī)抗凝藥物，如維生素K拮抗劑（華法林）、低分子肝素（LMWH）。尚無隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)華法林或LMWH進(jìn)行評(píng)估，但其療效和安全性可靠。

3.1 華法林 華法林在NS 患者中使用時(shí)間最長(zhǎng)，在1972 年華法林成功用于單側(cè)RVT，抗凝被提出作為慢性RVT 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法［20］。此后，華法林被發(fā)現(xiàn)是一種預(yù)防和治療廣譜血栓栓塞性疾病的有效療法。腎功能不全是華法林相關(guān)出血的危險(xiǎn)因素，且INR不好控制在治療范圍內(nèi)［21-22］，但腎小球?yàn)V過率被認(rèn)為是抗凝反應(yīng)的次要決定因素，所以不需要經(jīng)驗(yàn)劑量調(diào)整［23］。華法林與ALB 高度結(jié)合，因此低蛋白血癥可能會(huì)影響劑量要求。一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究比較了11 例NS 患者單次8 mg 劑量的華法林與11 例非NS患者相同劑量的華法林，發(fā)現(xiàn)在NS患者中，華法林峰值濃度降低約66%，華法林血漿清除率提高3倍，華法林半衰期降低50%［21］。因此，當(dāng)NS患者腎功能不穩(wěn)定和存在低蛋白血癥時(shí)，進(jìn)行INR 監(jiān)測(cè)是必要的。

3.2 LMWH LMWH 也是NS 患者合并VTE 時(shí)應(yīng)考慮的一線治療藥物。一項(xiàng)納入55 例NS 患者的前瞻性研究為L(zhǎng)MWH 的選擇提供了證據(jù)支持［24］。由于LMWH母體藥物和活性片段在腎臟消除，NS患者常有腎功能波動(dòng)，建議對(duì)腎功能嚴(yán)重受損（即肌酐清除率＜30 mL/min）的患者進(jìn)行劑量調(diào)整?？筙a因子監(jiān)測(cè)因蛋白結(jié)合不明顯，在既往接受LMWH 預(yù)防抗凝劑量的患者中未使用，但仍可為腎功能不穩(wěn)定的NS患者提供劑量指導(dǎo)。

3.3 新型口服抗凝藥（NOAC） 近年來NOAC也逐漸成為NS 患者的另一種選擇［25-26］，已被用于華法林或LMWH 治療效果不佳的NS 患者，但暫無大型有效數(shù)據(jù)支持其療效和安全性。1 例MN 患者在接受口服治療劑量Xa 因子抑制劑（阿哌沙班）時(shí)發(fā)生復(fù)發(fā)性VTE［27］。說明Xa 因子活性可能不是NS 患者“血栓形成傾向”的基本要素，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了對(duì)該人群進(jìn)一步研究的必要。

抗凝治療的不良反應(yīng)通常包括出血、消化道癥狀（惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、上腹部不適）以及過敏反應(yīng)。不同抗凝藥物因使用方式和機(jī)體代謝路徑的差異使得不良反應(yīng)有所不同。LMWH 可能會(huì)出現(xiàn)，注射局部刺激、血腫、疼痛及血小板減少（肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥）。華法林還可能出現(xiàn)血液系統(tǒng)損害，肝功能損害。NOACs 類藥物如利伐沙班還包括肝酶升高、腎臟損害等。

3.4 溶栓 溶栓治療能迅速改善血液動(dòng)力學(xué)和氣體交換，清除靜脈血栓，減少?gòu)?fù)發(fā)，防止肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生，減少體液反應(yīng)對(duì)肺血管和氣道的作用。常用的溶栓藥物有尿激酶、鏈激酶和重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）。2008 年美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)PTE 治療指南推薦給藥途徑為經(jīng)外周靜脈給藥，而不是通過動(dòng)脈導(dǎo)管直接給藥，其中rt-PA的治療方案為100 mg靜脈滴注［28］?；谖覈?guó)人群特征，提出50 mg rt-PA 的溶栓方案，已被證明有效且出血風(fēng)險(xiǎn)低［29］。大部分VTE患者（無PTE或合并低危PTE）不推薦溶栓治療。但當(dāng)患者出現(xiàn)高危PTE且存在血流動(dòng)力學(xué)異常（休克、低血壓），在排除絕對(duì)禁忌證后應(yīng)盡快行溶栓治療。對(duì)于無低血壓的高危PTE 患者，可在出血風(fēng)險(xiǎn)較小時(shí)選擇溶栓。是否行溶栓治療主要取決于PTE嚴(yán)重程度、預(yù)后及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

3.5 一般治療 NS合并VTE的處理還包括一般治療，如對(duì)NS 原發(fā)病治療、適當(dāng)活動(dòng)、避免長(zhǎng)期臥床、降脂、避免反復(fù)大劑量使用利尿劑，以防造成血容量不足和血液濃縮等。

3.6 預(yù)防性抗凝（PAC） 未確診VTE 的NS 患者是否常規(guī)予以PAC尚存在爭(zhēng)議。NS患者的“血栓形成傾向”提示PAC 可能有用，但其獲益的可能性需取決于VTE 發(fā)病率、PAC 有效性和抗凝相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)這三個(gè)因素。當(dāng)前暫無隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)NS 患者的VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與PAC 出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行比較，僅限于隊(duì)列研究且質(zhì)量等級(jí)不高。MN 患者發(fā)生VTE 的風(fēng)險(xiǎn)較其他病理類型高，理論上PAC 在該類患者中的獲益可能更大。故許多研究都集中于MN 這一病理類型。在一項(xiàng)納入30 例未確診VTE 的NS 患者的前瞻性研究中，予以LMWH 抗凝（療程中位時(shí)間為13 個(gè)月）且每3個(gè)月隨訪CUS和V/Q掃描，未見血栓形成且無嚴(yán)重出血事件發(fā)生［24］。一項(xiàng)納入了143 例無血栓形成的NS患者的回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，PAC能減少VTE 發(fā)生，且出血風(fēng)險(xiǎn)小［30］。研究發(fā)現(xiàn)PAC 能使NS患者預(yù)計(jì)額外生存2.5 個(gè)月［31］。但這些研究結(jié)果是否適用于所有NS患者還需進(jìn)一步研究。

也有研究發(fā)現(xiàn)，PAC對(duì)NS患者并無顯著獲益且有較大的出血風(fēng)險(xiǎn)［14］。我國(guó)一項(xiàng)回顧性研究［32］納入了717 例MN 患者，其中53 例患者單獨(dú)以LMWH 預(yù)防性抗凝治療，97 例患者單獨(dú)以阿司匹林治療，567例患者僅以NS 一般治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PAC 并不能降低VTE 的發(fā)病率，但該研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林能有效降低VTE的發(fā)生率。

各研究結(jié)論不同可能與以下幾點(diǎn)原因有關(guān)：樣本量小而無法反映真實(shí)世界情況；抗凝藥物劑量和療程未標(biāo)準(zhǔn)化；未對(duì)無癥狀的VTE 患者例行隨訪。在臨床工作中并未常規(guī)對(duì)NS 患者進(jìn)行VTE 篩查，嚴(yán)重低估了NS 患者無癥狀VTE 的發(fā)病率。無癥狀性VTE在普通人群中的發(fā)病率約為50%，且因NS患者常處于高凝狀態(tài)導(dǎo)致其無癥狀性VTE 可能更高。在識(shí)別和治療無癥狀血栓形成的意義值得懷疑，但只要存在DVT或RVT，發(fā)生PTE的風(fēng)險(xiǎn)增加。

無癥狀性VTE在NS患者的高發(fā)病率隨著NS病程的進(jìn)展而導(dǎo)致癥狀性VTE 的發(fā)生。這也表明PAC 在該人群中的獲益大有可能。如前所述，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)與ALB 水平呈負(fù)相關(guān)。對(duì)于疑診VTE的NS 患者先予以臨床評(píng)估，若可能性高，ALB 水平極低和嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)低的NS 患者，更傾向于予以PAC［33］。

綜上所述，NS 患者因其生理病理及臨床診療干預(yù)常處于“血栓形成傾向”的狀態(tài)，其VTE 的發(fā)病率較一般人群高。NS 相關(guān)VTE 的治療，通常包括肝素、華法林，需根據(jù)不同患者制定個(gè)體化方案。NOAC 在這一人群的應(yīng)用還需進(jìn)一步研究證實(shí)。NS 患者血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)較一般人群高，PAC可能有效，但需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)完善的多中心前瞻性研究。