纖溶酶原激活物抑制劑-1在胎盤源性疾病中的作用及其調(diào)控因素

溫惠婷, 黎靜

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院婦產(chǎn)科(廣東廣州 510515)

纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1)是絲氨酸蛋白酶抑制劑，又稱serpin family E member 1或SERPINE1，其在胎盤組織、蛻膜等妊娠組織中表達(dá)增加，在孕婦血漿、羊水中處于高水平并隨著孕周規(guī)律性變化。PAI-1是人體內(nèi)主要纖溶酶原激活物抑制劑，與組織型纖溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator，t-PA)、尿激酶型纖溶酶原激活物(urokinase-type plasminogen activator，u-PA)相協(xié)調(diào)，發(fā)揮著纖溶抑制、抑制母胎界面出血等作用，與胎盤源性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。迄今為止，PAI-1除了抑制纖維溶解、預(yù)防母胎界面出血的作用外，其還在各種激素、細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞等的作用下對胎盤中細(xì)胞外基質(zhì)降解、滋養(yǎng)細(xì)胞增殖和侵襲、細(xì)胞衰老及氧化損傷中發(fā)揮著不可忽視的作用。

1 活性PAI-1在抑制纖維溶解、凝血過程中變化

PAI-1能通過抑制u-PA或t-PA阻止纖維蛋白過早降解。在正常人群中，PAI-1其實有4種形式：活性形式、潛在形式、裂解形式、結(jié)合形式[1]?；钚孕问降腜AI-1能結(jié)合u-PA或t-PA并且使其失活，但是活性形式的PAI-1非常不穩(wěn)定，在生理條件下它的環(huán)狀反應(yīng)中心可自發(fā)地插入自身的β-折疊結(jié)構(gòu)而不可逆地轉(zhuǎn)化為無活性的潛在形式。在體外，活性形式的PAI-1的半衰期一般僅約1～2 h[1]。

但在體內(nèi)，活性PAI-1與玻連蛋白的結(jié)合能減慢PAI-1轉(zhuǎn)化成無活性潛在形式的速率[2]。另外，體內(nèi)微環(huán)境里的溫度、pH值、周圍離子強度、金屬刺激等各種因素能影響PAI-1的活性[3-4]。而在發(fā)生血管破裂等出血情況時，激活的凝血酶能刺激血小板脫顆粒、釋放出活性形式的PAI-1[5]?；钚孕问降腜AI-1與t-PA以1∶1比例結(jié)合并失活，有研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷患者增多的t-PA能消耗過多的活性PAI-1[6]，導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)。因為出血過程是瞬發(fā)的，所以抑制纖維溶解、促進(jìn)凝血過程中的PAI-1表達(dá)水平可能是細(xì)胞儲備的PAI-1表達(dá)水平，大量的t-PA可耗竭活性PAI-1而導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)。而妊娠期胎盤中的PAI-1表達(dá)在各種激素、細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞等因素的調(diào)控下增加，提升了胎盤局部纖溶抑制、預(yù)防母胎界面出血的能力。

2 妊娠期PAI-1表達(dá)的調(diào)控因素

2.1 各種激素可調(diào)控PAI-1的表達(dá)

2.1.1 雌孕激素可上調(diào)蛻膜中PAI-1的表達(dá) 子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞在妊娠期雌孕激素共同作用下蛻膜化，蛻膜化的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞在體內(nèi)或體外都上調(diào)組織因子和PAI-1的表達(dá)，使蛻膜保持高凝狀態(tài)而預(yù)防出血[7]。Ueyama 等[8]發(fā)現(xiàn)雌孕激素能上調(diào)體外子宮內(nèi)膜和胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞PAI-1表達(dá)，孕激素孵育培養(yǎng)72 h使子宮內(nèi)膜細(xì)胞PAI-1水平增加[(40.9±4.9) ng/mLvs(28.6±2.9)ng/mL，P<0.012]，雌激素、雌孕激素聯(lián)合培養(yǎng)也能分別使PAI-1水平不同程度地增加(P<0.028,P<0.004)。妊娠期雌孕激素使蛻膜化的子宮內(nèi)膜中PAI-1的上調(diào)至近2倍。而滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)的PAI-1水平極高，正常妊娠中的胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞中的PAI-1可高達(dá)(3 957±1 353) ng/mL，雌激素和孕激素未能顯著影響胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞PAI-1的表達(dá)水平。

雌孕激素上調(diào)蛻膜中PAI-1的表達(dá)，理論上增加了預(yù)防母胎界面出血的能力。但雌激素能同時促進(jìn)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞PAI-1和t-PA的表達(dá)，而孕激素在促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞PAI-1表達(dá)的同時抑制上皮細(xì)胞中 u-PA 的產(chǎn)生。孕酮能通過上調(diào)母胎界面PAI-1的表達(dá)以預(yù)防出血，這可能是孕酮能降低妊娠早期流產(chǎn)率的原因。

2.1.2 糖皮質(zhì)激素上調(diào)孕期PAI-1的表達(dá) 糖皮質(zhì)激素可差異性、顯著性地調(diào)節(jié)細(xì)胞基因表達(dá)，在胎兒發(fā)育、成熟中發(fā)揮重要作用。1988年Riccio等[9]發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可在啟動子水平對PAI-1的表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)。孕婦唾液中的皮質(zhì)醇在孕15～37周中逐漸增加，從0.27 μg/dL左右增至約60 μg/dL[10]，孕期唾液中皮質(zhì)醇每周約增加0.015 μg/dL。Kisanga等[11]發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素能促進(jìn)活化的聚合酶Ⅱ和糖皮質(zhì)激素受體募集到PAI-1啟動子上游而上調(diào)PAI-1的表達(dá)，等量(100 nmol/L)的皮質(zhì)醇、地塞米松、倍他米松均能使孕早期滋養(yǎng)細(xì)胞系Swan.71細(xì)胞PAI-1表達(dá)上調(diào)至原來的4倍左右，而等量孕酮則上調(diào)1.5倍左右。因此，糖皮質(zhì)激素可能是妊娠期間PAI-1在循環(huán)中高水平并隨孕周逐漸增加的重要調(diào)控因素。

2.1.3 促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)與PAI-1 GnRH能對子宮內(nèi)膜細(xì)胞、胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞及其他生殖系統(tǒng)以外的細(xì)胞等產(chǎn)生直接作用。妊娠期下丘腦釋放的GnRH極低，但胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞和蛻膜均可表達(dá)2種GnRH(1型和2型)及對應(yīng)的受體[12]。GnRHⅠ型和Ⅱ型均能在體外以劑量或時間依賴性方式降低體外妊娠早期胎盤分離的人絨毛膜外滋養(yǎng)細(xì)胞中PAI-1 mRNA和蛋白的表達(dá)水平，卻增加u-PA的表達(dá)[13]。100 nmol/L的GnRHⅠ型或Ⅱ型處理人絨毛外細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞48 h可將其PAI-1 mRNA將至原來的50%左右。但Lee等[14]的研究未發(fā)現(xiàn)GnRH影響體外新鮮分離的滋養(yǎng)細(xì)胞或蛻膜中PAI-1表達(dá)。GnRH對體外滋養(yǎng)細(xì)胞PAI-1表達(dá)的影響仍有爭議，而GnRH對妊娠期母胎界面PAI-1的作用仍需進(jìn)一步研究。

2.1.4 腎素-血管緊張素系統(tǒng)可調(diào)控PAI-1表達(dá) 除了經(jīng)典的腎臟RAS途徑外，妊娠期除了經(jīng)典的循環(huán)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)之外，胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞、蛻膜組織也可產(chǎn)生RAS成分，包括血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，ANGⅡ)，ANGⅡ的表達(dá)水平在妊娠期中上調(diào)[15]。胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞也富含血管緊張素Ⅱ受體1(angiotensin type 1 receptor, AT1 receptor)，PAI-1基因的表達(dá)可受AT1受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而上調(diào)[15]。Xia等[16]發(fā)現(xiàn)ANGⅡ以時間、濃度依賴性方式刺激體外滋養(yǎng)細(xì)胞中的PAI-1的合成和分泌，100 nmol/L的ANG Ⅱ處理滋養(yǎng)細(xì)胞48 h可分別將PAI-1 mRNA和蛋白上調(diào)至對照組的3.6倍。Araki-Taguchi等[17]發(fā)現(xiàn)ANGⅡ的作用類似于缺氧，可通過調(diào)控缺氧誘導(dǎo)因子-1而上調(diào)PAI-1的表達(dá)。

另外，正常妊娠中AT1受體呈單體狀態(tài)、對ANGⅡ的敏感性處于低水平，并且容易被活性氧滅活，但合并妊娠期高血壓疾病的孕婦中，AT1受體可與胎盤中的緩激肽受體形成異二聚體，使其保持活性、對ANGⅡ高敏感[15]。Dechend等[18]還發(fā)現(xiàn)部分患者存在AT1受體的自身抗體，也能促進(jìn)PAI-1表達(dá)。因此，在妊娠期高血壓疾病的孕婦中，緩激肽、AT1受體自身抗體通過與AT1受體相互作用介導(dǎo)PAI-1表達(dá)上調(diào)，參與妊娠期高血壓的發(fā)病機制。

2.1.5 腎上腺髓質(zhì)激素可下調(diào)滋養(yǎng)細(xì)胞的PAI-1表達(dá)水平 腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin, ADM)在胎盤、子宮等生殖系統(tǒng)組織中也廣泛表達(dá)，通過降鈣素受體樣受體/受體活性修飾蛋白起作用，對妊娠期間胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞增殖分化和血管舒張具有重要作用[19]。Zhang等[20]發(fā)現(xiàn)ADM以時間依賴性地下調(diào)HTR-8/SVneo細(xì)胞系PAI-1的表達(dá)，10 nmol/L ADM培養(yǎng)細(xì)胞72 h可使其表達(dá)的PAI-1 mRNA下降40%左右。一方面，正常胎盤組織中的ADM表達(dá)水平在孕晚期達(dá)到最高水平，孕婦血漿中ADM在妊娠中、晚期明顯增加，可增至原有的2倍以上[19]。另一方面，在孕期激素的作用下降鈣素受體樣受體/受體活性修飾蛋白對ADM的敏感性增加。胎盤高表達(dá)的ADM可能介導(dǎo)PAI-1下調(diào)在局部發(fā)揮重要作用，與胎盤的形成發(fā)育密切相關(guān)。

另外，在一項包括2 000 多例孕婦的前瞻性隊列研究中，那些后來發(fā)展為子癇前期的孕婦循環(huán)中ADM mRNA水平相比于對照組在妊娠28周(n=39vs.n=248 對照，P=0.005)和妊娠 36 周(n=39vs.n=205 對照，P<0.000 1)顯著減少[21]。而Agersnap等[22]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)11項研究中有8項認(rèn)為子癇前期婦女血漿中PAI-1水平明顯高于無高血壓的孕婦，子癇前期孕婦血漿中PAI-1明顯升高。因此，妊娠期循環(huán)中ADM mRNA減少并降低了對PAI-1水平的負(fù)調(diào)控，可能參與子癇前期的發(fā)病機制中，這值得進(jìn)一步研究。

2.2 免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子調(diào)控PAI-1表達(dá) 腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)調(diào)節(jié)母胎界面的免疫反應(yīng)及胎盤的發(fā)育[23]。脂多糖活化的巨噬細(xì)胞通過TNF-α上調(diào)HTR-8 / SVneo滋養(yǎng)細(xì)胞PAI-1表達(dá)，卻減少u-PA的生成[24]。Huber等[25]發(fā)現(xiàn)TNF-α誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子可與PAI-1啟動子的NF-κB識別位點相結(jié)合而上調(diào)PAI-1表達(dá)，10 ng/mL TNF-α處理HTR-8/SVneo滋養(yǎng)細(xì)胞24 h后PAI-1分泌增加了100%。另一方面，白細(xì)胞介素-10(IL-10)在母體界面的免疫耐受發(fā)揮重要作用[26]。Renaud等[27]發(fā)現(xiàn)IL-10能使活化巨噬細(xì)胞分泌的TNF-α減少83%，并且抑制了活化巨噬細(xì)胞所增加的PAI-1表達(dá)。因此，IL-10可能減少巨噬細(xì)胞分泌TNF-α并阻止滋養(yǎng)細(xì)胞PAI-1的上調(diào)。

白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)能促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，其受體均在妊娠早期絨毛細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞和絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞中表達(dá)[28]。Prutsch 等[28]發(fā)現(xiàn)IL-1β可上調(diào)絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞中PAI-1蛋白水平，10 ng/mL的IL-1β處理絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞48 h可使PAI-1蛋白上調(diào)2.5倍，但其具體機制未明。

轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)超家族蛋白通過可通過多種途徑調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜蛻膜化、胚胎著床、母胎界面免疫系統(tǒng)?；罨腡GF-β可通過SMAD蛋白、核轉(zhuǎn)錄機制調(diào)節(jié)基因的表達(dá)[29]。Ma等[30]發(fā)現(xiàn)TGF-β可從轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控人滋養(yǎng)細(xì)胞系PAI-1表達(dá)，使PAI-1上調(diào)3～4倍。但TGF-β家族對PAI-1的調(diào)節(jié)可能具有細(xì)胞特異性，Sinclair等[31]報道子宮肌瘤表達(dá)高水平的TGF-β3使子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞PAI-1 mRNA降低了9倍以上(P=0.006)。這可能與妊娠合并子宮肌瘤患者流產(chǎn)風(fēng)險升高相關(guān)。

足月分娩孕婦的胎盤、羊膜、絨毛膜、蛻膜等妊娠組織中IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α水平均都升高，IL-6和IL-8可能是整體非特異性炎癥的生物標(biāo)志物[32]。IL-6、IL-8、PAI-1的分泌是衰老相關(guān)分泌表型(senescence associated secretory phenotype，SASP)，是指處于穩(wěn)定生長停滯、仍具代謝活性的衰老細(xì)胞所具有的分泌表型[33]。兩種轉(zhuǎn)錄因子[核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)、CCAAT增強子結(jié)合蛋白β]均調(diào)節(jié)IL-6和IL-8等炎性SASP的轉(zhuǎn)錄，而IL-6和IL-8還通過自分泌的形式、前饋正向調(diào)節(jié)NF-κB和CEBPβ的活性。而TNF-α也可通過NF-κB介導(dǎo)PAI-1的表達(dá)上調(diào)。目前尚未清楚它們對PAI-1表達(dá)的共同影響。Umemura等[34]發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-8處理的人絨毛膜癌細(xì)胞中的PAI-1 mRNA水平略有降低。

蛻膜自然殺傷(decidual natural killer cell，dNK)細(xì)胞在孕早期占蛻膜白細(xì)胞種群的70%，可能在滋養(yǎng)層侵襲的免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。妊娠早期新鮮蛻膜分離出的dNK細(xì)胞與同一妊娠個體的滋養(yǎng)細(xì)胞共同培養(yǎng)可使絨毛膜外滋養(yǎng)細(xì)胞的中TNF-α、γ干擾素、TGF-β1、PAI-1上調(diào)，其中PAI-1 mRNA上調(diào)2倍左右[35]。但是難以區(qū)分dNK是直接上調(diào)PAI-1，還是通過分泌TNF-α、TGF-β1來促進(jìn)PAI-1的表達(dá)。

另外，Anteby等[36]發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子，表皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子-4和成纖維細(xì)胞生長因子-10均能不同程度地增強體外妊娠早期滋養(yǎng)細(xì)胞的PAI-1活性，其中血管內(nèi)皮生長因子使PAI-1活性增加了122%。

因此，雌孕激素、糖皮質(zhì)激素等多種激素及TNF-α、IL-10、IL-1β、TGF-β等多種細(xì)胞因子、dNK細(xì)胞、血管內(nèi)皮生長因子，表皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子等均可調(diào)控PAI-1在母胎界面微環(huán)境的水平，目前仍未清楚它們之間調(diào)控機制。

2.3 糖代謝、脂肪代謝、低氧環(huán)境對PAI-1的影響 高糖環(huán)境能使滋養(yǎng)細(xì)胞PAI-1水平降低。Cawyer等[37]發(fā)現(xiàn)高血糖使人絨毛膜外滋養(yǎng)細(xì)胞系Swan.71系下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子、胎盤生長因子的表達(dá)和u-PA、PAI-1表達(dá)，其中PAI-1下調(diào)了約30%。尚未區(qū)分是糖代謝影響胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞PAI-1的表達(dá)，還是是高血糖緩解使血管內(nèi)皮生長因子等生長因子減少，從而下調(diào)PAI-1表達(dá)。但高血糖環(huán)境使PAI-1水平下降，可能因此損害了滋養(yǎng)細(xì)胞功能。

脂質(zhì)代謝與PAI-1的代謝相關(guān)聯(lián)。低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(lowdensitylipoproteinreceptor-relatedprotein,LRP)介導(dǎo)細(xì)胞表面內(nèi)吞作用，調(diào)節(jié)血脂的動態(tài)平衡。1992年Herz等[38]發(fā)現(xiàn)LRP介導(dǎo)u-PA-PAI-1復(fù)合物的細(xì)胞攝取和降解。但因為PAI-1與PA結(jié)合后將不可逆地失去活性，所以LRP清除的是細(xì)胞表面失活的PAI-1。目前仍未清楚u-PA-PAI-1復(fù)合物降解增多后是否對PAI-1的表達(dá)產(chǎn)生影響。據(jù)報道，循環(huán)PAI-1水平與患者BMI正相關(guān)。肥胖孕婦在孕早期、產(chǎn)后的血漿PAI-1水平均高于非肥胖孕婦[39]。

孕早期胎盤缺氧調(diào)節(jié)上調(diào)了滋養(yǎng)細(xì)胞PAI-1表達(dá)。在孕早期，胎盤在生理性的低氧環(huán)境中形成、發(fā)育。Koklanaris等[40]發(fā)現(xiàn)低氧調(diào)控眾多基因表達(dá)，包括PAI-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3、SMAD4和缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)、血管內(nèi)皮生長因子等，其中PAI-1mRNA上調(diào)近5倍左右。已發(fā)現(xiàn)PAI-1啟動子中存在缺氧反應(yīng)元件(hypoxia response elements，HREs)，在低血氧環(huán)境下HIFs與HREs相互作用并促進(jìn)PAI-1表達(dá)[40-41]。

2.4 基因多態(tài)性影響PAI-1表達(dá)水平 Huang等[42]進(jìn)行對19 599例受試者進(jìn)行全基因組研究，PAI-1基因單核苷酸多態(tài)性與血漿PAI-1水平密切相關(guān)。除了PAI-1基因外，芳香烴受體核轉(zhuǎn)位因子樣蛋白基因ARNTL與粘蛋白基因MUC3相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性也與PAI-1的循環(huán)水平相關(guān)。PAI-1基因4G/5G多態(tài)性與循環(huán)中PAI-1水平具有最強的相關(guān)性。因為5G等位基因具有一個轉(zhuǎn)錄抑制因子結(jié)合位點，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄減弱，因此改變PAI-1循環(huán)水平。但目前尚未清楚上述幾種基因多態(tài)性對胎盤局部PAI-1水平的影響程度。

3 PAI-1在胎盤源性疾病中的作用

3.1 抑制纖溶、預(yù)防母胎界面出血、止血 PAI-1是人體主要的纖溶抑制分子。當(dāng)發(fā)生血管、血竇破裂等時，組織中組成性表達(dá)的組織因子暴露并迅速激活外源性凝血途徑，血管內(nèi)皮下帶負(fù)電荷的膠原纖維接觸血液激活內(nèi)源性凝血途徑，促進(jìn)凝血酶激活以及纖維蛋白多聚體形成，導(dǎo)致血栓形成。PAI-1能與纖溶酶原激活物u-PA或t-PA共價結(jié)合并使其失活，防止血栓過早的溶解[7]。Saes等[43]發(fā)現(xiàn)患有PAI-1缺乏的婦女有正常的凝血時間和出血時間，但血栓可自發(fā)性溶解、易出血，容易處于纖溶亢進(jìn)狀態(tài)，圍產(chǎn)期大出血風(fēng)險明顯增加。因此，妊娠期間蛻膜、胎盤高水平PAI-1與纖溶酶原激活物結(jié)合，預(yù)防母胎界面出血；在發(fā)生出血時抑制纖維溶解、防止血栓過早溶解，發(fā)揮止血作用。

但過高水平的PAI-1可能使胎盤纖維溶解活動減少、血栓形成風(fēng)險上升。子癇前期伴或不伴胎兒生長受限的孕婦胎盤梗塞的區(qū)域中PAI-1表達(dá)顯著增加[44]。但尚不清楚是PAI-1增多所導(dǎo)致的胎盤局部區(qū)域梗塞，還是胎盤局部梗塞后出現(xiàn)的低血氧環(huán)境上調(diào)了滋養(yǎng)細(xì)胞PAI-1表達(dá)，需進(jìn)一步研究。

3.2 阻止細(xì)胞外基質(zhì)降解、降低滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲性 孕早期絨毛膜外滋養(yǎng)細(xì)胞侵入母體蛻膜并重塑螺旋動脈才能建立子宮胎盤循環(huán)，滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力對胎盤結(jié)構(gòu)形成密切相關(guān)。u-PA能促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解、細(xì)胞遷移。PAI-1能與u-PA結(jié)合使其失活，成為影響滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲的關(guān)鍵分子之一。Floridon等[45]發(fā)現(xiàn)蛻膜和絨毛膜外層的母體界面有明顯的PAI-1陽性表達(dá)，而間質(zhì)和血管滋養(yǎng)細(xì)胞相鄰的大部分胎盤蛻膜組織則PAI-1陰性。在缺乏蛻膜的輸卵管妊娠組織和蛻膜廣泛壞死的葡萄胎妊娠組織中，PAI-1表達(dá)較少。滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力可能受到蛻膜細(xì)胞PAI-1的調(diào)節(jié)。

Kisanga等[11]認(rèn)為PAI-1是滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲的抑制劑，糖皮質(zhì)激素上調(diào)PAI-1表達(dá)并降低孕早期滋養(yǎng)細(xì)胞系Swan.71細(xì)胞遷移及侵襲能力，這可能與子癇前期的發(fā)病機制相關(guān)。Dechend等[18]發(fā)現(xiàn)AT1的自身抗體(AT1-AA)刺激過多的 PAI-1 分泌和相對較淺的滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲相關(guān)。Huber等[25]認(rèn)為TNF-α主要通過增加 PAI-1 的表達(dá)來限制滋養(yǎng)層的侵襲，TNF-α可將體外HTR-8/SVneo細(xì)胞侵襲活動減少61%。dNK細(xì)胞也能使絨毛膜外滋養(yǎng)細(xì)胞的中PAI-1 mRNA增多并抑制滋養(yǎng)細(xì)胞遷移[35]。

據(jù)報道，妊娠早期滋養(yǎng)細(xì)胞處于生理性氧氣濃度約1%～3%的低氧環(huán)境，HIFs上調(diào)滋養(yǎng)細(xì)胞PAI-1表達(dá)，滋養(yǎng)細(xì)胞處于增殖、分化但侵襲抑制的狀態(tài)[46]。孕8～12周可能由于滋養(yǎng)層螺旋動脈栓塞開始脫落，胎盤中的氧分壓出現(xiàn)了巨大的變化，由20 mmHg上升至50 mmHg。Lash等[46]發(fā)現(xiàn)體外10～12周的滋養(yǎng)細(xì)胞PAI-1水平隨氧氣濃度增加而降低，其中8%氧濃度下的滋養(yǎng)細(xì)胞PAI-1水平是3%氧濃度的50%，但滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力隨氧氣濃度增加而明顯增強。妊娠12周后，如果胎盤局部PAI-1仍處于過高水平，可能持續(xù)抑制滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲活動，造成螺旋動脈重塑不足、淺胎盤。

綜上所述，以上增加PAI-1水平的調(diào)控因素均可能抑制滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲，包括糖皮質(zhì)激素、血管緊張素Ⅱ、AT1-AA、活化的巨噬細(xì)胞、dNK細(xì)胞、TNF-α、低氧環(huán)境等。但是，尚不清楚PAI-1表達(dá)水平降低是否能增強胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲性。部分PAI-1調(diào)控因素對滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲性作用可能還受到其他復(fù)雜的因素影響。在Cawyer等[37]研究中，高糖環(huán)境降低了PAI-1表達(dá)(P<0.05)，但有研究[47]發(fā)現(xiàn)高濃度的葡萄糖可通過NADPH氧化酶產(chǎn)生活性氧介導(dǎo)小鼠滋養(yǎng)細(xì)胞PAI-1表達(dá)上調(diào)，但滋養(yǎng)細(xì)胞增生、擴(kuò)散能力增強。另外，Prutsch 等[28]發(fā)現(xiàn)IL-1β能上調(diào)PAI-1，但I(xiàn)L-1β以劑量依賴性地增強孕早期絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移。滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲性不但母胎界面PAI-1水平的調(diào)節(jié)，還受到u-PA、基質(zhì)金屬蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物、整聯(lián)蛋白、纖連蛋白、玻連蛋白等與細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞黏附能力相關(guān)的分子共同影響[48]，甚至還有更復(fù)雜的信號調(diào)節(jié)牽涉其中。

3.3 調(diào)控細(xì)胞衰老 PAI-1是衰老相關(guān)分泌表型(SASP)的一種細(xì)胞因子[3, 33]。DNA損傷、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、癌基因激活等刺激使部分細(xì)胞衰老后上調(diào)PAI-1的表達(dá)。PAI-1不僅是衰老的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞衰老的內(nèi)分泌特點，它還可以通過自分泌或旁分泌的方式促進(jìn)鄰近細(xì)胞的衰老[49]。美洲印第安人血漿較高水平的PAI-1與白細(xì)胞端粒長度縮短相關(guān)[49]，而Khan等[50]在伯尼爾阿米什地區(qū)發(fā)現(xiàn)具有PAI-1基因罕見突變的雜合子患者，其循環(huán)血漿 PAI-1水平降低了50%[(5.9±6.6) ng/mLvs.(12.7±9.8) ng/mL，P<0.000 1]，這些人群擁有更長的壽命。Colatto等[51]胎膜的衰老可能與早產(chǎn)相關(guān)，他們發(fā)現(xiàn)胎膜組織端粒長度隨著孕周增加而減短，足月分娩的端粒長度最短。但未足月胎膜早破的胎膜組織端粒長度明顯小于同胎齡的端粒長度(P=0.04)，卻與足月的端粒長度相差不大(P=0.31)。研究發(fā)現(xiàn)PAI-1是復(fù)制性衰老中p53的關(guān)鍵下游靶標(biāo)，可下調(diào)成纖維細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶活性，促進(jìn)細(xì)胞衰老[52]。研究發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP3)能介導(dǎo)細(xì)胞衰老，而PAI-1通過使t-PA失活阻止IGFBP3 蛋白水解并而誘導(dǎo)衰老[53]。雖然妊娠組織中富含PAI-1，但目前尚未清楚PAI-1在妊娠組織衰老相關(guān)致病機制，需進(jìn)一步研究。

綜上所述，PAI-1水平受到各種激素、細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞、遺傳性基因多態(tài)性等因素的共同調(diào)控，目前已發(fā)現(xiàn)妊娠婦女循環(huán)中PAI-1處于高水平并隨孕周增長而逐漸增加，PAI-1可能通過抑制纖維溶解、促進(jìn)止血、預(yù)防母胎界面出血、阻止細(xì)胞外基質(zhì)降解、降低滋養(yǎng)細(xì)胞遷移或侵襲能力、調(diào)控細(xì)胞衰老等多種作用參與胎盤源性疾病的發(fā)生發(fā)展中。但PAI-1在胎盤源性疾病發(fā)病機制中的角色仍未明了，需后續(xù)深入研究探索，望以PAI-1為介入點找到預(yù)測和治療胎盤源性疾病的方法。

利益相關(guān)聲明：論文內(nèi)容不涉及相關(guān)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：溫惠婷執(zhí)筆，黎靜審校。