口服抗凝藥物在心房顫動特殊人群中的應(yīng)用研究進(jìn)展*

李明陽 綜述，李文平，王沛堅△ 審校

(1.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科/四川省老年醫(yī)學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究中心/衰老與血管穩(wěn)態(tài)四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,成都 610500；2.成都市第八人民醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610503)

心房顫動(AF)是臨床中最常見的心律失常之一。統(tǒng)計顯示，全球AF患病率預(yù)計為2%～4%，我國AF患病率為1.6%，隨著老齡化進(jìn)程和篩查的深入，AF患病率還會進(jìn)一步提高[1-2]。AF的主要危害之一是卒中和血栓栓塞。AF患者的卒中是非AF患者的4～5倍，其致殘率和致死率均高于非AF患者，導(dǎo)致近20%的死亡及近60%的患者殘疾。對CHA2DS2-VASc積分≥2分的男性患者或≥3分的女性AF患者進(jìn)行口服抗凝治療，能明顯降低其腦卒中、血栓栓塞和死亡風(fēng)險，現(xiàn)指南均推薦對高卒中風(fēng)險的AF患者進(jìn)行口服抗凝藥物(OAC)治療[3-4]。臨床工作中對高卒中風(fēng)險AF患者的OAC治療已被?？漆t(yī)師所普遍接受并應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，然而部分患者合并高齡、急性缺血性卒中(AIS)、與OAC相關(guān)的顱內(nèi)出血(ICH)、胃腸道出血(GIB)等特殊情況時，由于相關(guān)研究較少，特別是缺乏臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，抗凝治療的有效性和安全性尚不完全得知，影響其抗凝決策。本文就結(jié)合高風(fēng)險AF患者伴上述特殊情況抗凝治療的最近進(jìn)展綜述如下。

1 高齡患者

據(jù)統(tǒng)計，高齡(年齡>80歲)人群的AF患病率為10%～17%，部分高齡患者常無癥狀而未就醫(yī)，實(shí)際AF患病率可能被低估。高齡患者不僅AF患病率高，而且發(fā)生血栓栓塞和死亡的風(fēng)險也高，80～90歲的AF卒中率高達(dá)23.5%，是70歲患者的5倍。與此同時，21%的高齡患者合并有出血傾向疾病，加之常合并認(rèn)知功能障礙、衰弱、跌倒風(fēng)險和患有多種疾病需服用多種藥物，出血風(fēng)險會進(jìn)一步增加[5]。高卒中風(fēng)險的高齡AF患者需要抗凝治療，然而臨床工作中，醫(yī)患雙方考慮抗凝治療的依從性、便利性，特別是出血風(fēng)險時，高齡AF患者往往未得到抗凝治療或OAC劑量不足[6-7]。

1.1 高齡AF患者抗凝治療的有效性及安全性

高齡AF患者抗凝治療的有效性及安全性已得到較多研究支持。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入了11 760例年齡≥75歲的AF患者，42.4%的患者接受華法林或直接口服抗凝藥(DOACs)治療。研究分析了卒中及ICH的發(fā)生率，結(jié)果顯示，高齡AF患者可以從抗凝治療中得到凈獲益[8]。另一項(xiàng)研究顯示，≥80歲的AF患者服用華法林抗凝與未抗凝比較，其年缺血性卒中(11.3%vs.7.1%)、年ICH(0.6%vs.1.1%)明顯減低[9]。而在年齡>90歲的AF患者服用華法林抗凝的年缺血性卒中率(3.83%vs.5.75%)與未抗凝比較同樣減低，而ICH風(fēng)險未見明顯增加。該研究還顯示，DOACs與華法林在預(yù)防缺血性卒中方面無明顯差異，但年ICH風(fēng)險(0.42%vs.1.63%)優(yōu)于華法林[10]?？梢娍鼓委熌芙档透啐gAF患者缺血性卒中、全身性栓塞風(fēng)險，ICH風(fēng)險并未明顯增加，能產(chǎn)生臨床凈獲益，在無明顯禁忌證的情況下高齡AF患者應(yīng)采取抗凝治療。

1.2 高齡AF患者抗凝藥物的選擇

在OAC的選擇上，抗血小板聚集藥物(尤其是雙聯(lián)抗血小板聚集)在預(yù)防卒中、血栓栓塞方面遠(yuǎn)不如華法林、DOACs，并且會增加出血風(fēng)險，不建議將抗血小板聚集藥物用于AF的卒中預(yù)防。華法林在用于高齡患者方面具有以下缺點(diǎn)：(1)高齡患者常合并多種疾病服用多種藥物，而華法林易受藥物間相互作用，影響抗凝療效和增加出血風(fēng)險；(2)高齡患者多伴有行動障礙，定期前往醫(yī)療機(jī)構(gòu)監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)不便，限制了華法林在行動困難患者中的應(yīng)用；(3)華法林在高齡AF患者的有效性和安全性不及DOACs。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)薈萃分析顯示，對于年齡>75歲的AF患者，DOACs相比華法林能進(jìn)一步降低30%的卒中和全身性栓塞風(fēng)險，且不增加大出血風(fēng)險[11]。另一項(xiàng)meta分析納入22個研究，共有440 281例年齡≥75歲的AF患者，支持DOACs在預(yù)防卒中、全身性栓塞的優(yōu)勢和不增加大出血風(fēng)險的結(jié)論。與此同時，DOACs還能降低ICH(HR=0.46，95%CI=0.38～0.58)和致命性出血(HR=0.46，95%CI=0.30～0.72)風(fēng)險，但GIB(HR=1.46，95%CI=1.30～1.65)風(fēng)險較華法林有所增加[12]。對年齡>90歲的AF患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示，DOACs同樣具有較好的抗凝有效性和安全性[13]。不同的DOACs藥物在降低卒中、全身性栓塞風(fēng)險方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但利伐沙班和達(dá)比加群酯的出血風(fēng)險相對高于阿哌沙班、艾多沙班；利伐沙班大出血風(fēng)險較阿哌沙班和艾多沙班分別增加69%和37%，達(dá)比加群大出血風(fēng)險較阿哌沙班增加47%[12]。有學(xué)者建議，基于抗凝有效性及安全性，考慮建議優(yōu)先選擇DOACs類藥物。

2 AIS

研究顯示，20%～30%的AIS由AF所致，在AIS發(fā)生后的48 h至2周之內(nèi)，有8%～13%的患者會再次發(fā)生缺血性卒中，需要抗凝治療[14]。然而，梗死區(qū)還存在約20%的出血性轉(zhuǎn)化(HTr)，抗凝治療會進(jìn)一步增加HTr風(fēng)險[15-16]。一旦發(fā)生HTr，其致殘率和致死率高于AIS[17]。

2.1 AIS后重啟抗凝治療的時機(jī)

AIS后存在再發(fā)缺血性卒中風(fēng)險，有抗凝需求，但在急性期進(jìn)行抗凝治療又會增加HTr風(fēng)險，目前缺乏臨床隨機(jī)對照研究，其抗凝啟動時機(jī)均基于觀察性研究數(shù)據(jù)，何時啟動抗凝治療存在爭議。有研究顯示，在AIS的48 h內(nèi)使用腸外抗凝(肝素、低分子肝素等)治療會明顯增加HTr風(fēng)險(2.5%vs.0.7%，OR=2.89，95%CI=1.19～7.01)，而再發(fā)缺血性卒中風(fēng)險卻并沒有明顯降低，目前沒有足夠的數(shù)據(jù)支持在48 h內(nèi)使用OAC較為安全[18]。一項(xiàng)納入了1 029例的前瞻性觀察性研究顯示,在AIS后4～14 d進(jìn)行OAC治療，與在AIS后<4 d及>14 d比較,再發(fā)缺血性卒中和HTr風(fēng)險最低(HR=0.53，95%CI=0.30～0.93)[19]。但YAGHI等[20]的研究并不支持這一結(jié)論，該研究納入2 084例AIS后抗凝治療患者，分為AIS后0～<4 d、4～14 d和>14 d共3組，觀察90 d內(nèi)的復(fù)合終點(diǎn)(再發(fā)缺血性卒中和全身性栓塞、有癥狀的ICH和嚴(yán)重顱外出血)分別為10.3%、9.7%、10.2%，3組間未見明顯差異，在ICH方面也無明顯差異。WILSON等[21]的一項(xiàng)前瞻性研究了納入1 355例患者，結(jié)果顯示，AIS早期(0～<5 d)行OAC治療與延遲行OAC治療(≥5 d或不使用)比較，隨訪90 d再發(fā)缺血性卒中、ICH、死亡風(fēng)險方面無明顯差異。由于臨床中決定醫(yī)生是否給予和何時開始OAC治療通常取決于AIS的嚴(yán)重程度，因此還需要將上述兩項(xiàng)因素考慮在內(nèi)。一項(xiàng)回顧性研究納入AIS住院的12 307例AF患者，結(jié)合AIS嚴(yán)重程度與抗凝治療時機(jī)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)OAC組在主要復(fù)合終點(diǎn)事件(再發(fā)缺血性卒中、全身性栓塞、心血管死亡)風(fēng)險低于未OAC組，而在早期和延遲OAC組之間并沒有明顯差異；在重度AIS患者中，早期OAC組的ICH、GIB風(fēng)險與未OAC組(HR=1.67，95%CI=1.30～2.13)和延遲組(HR=1.44，95%CI=0.99～2.09)比較明顯增高[22]。就結(jié)合目前的研究數(shù)據(jù)來看，輕、中度AIS建議早期開始進(jìn)行OAC治療，而對于重度AIS患者可以考慮延遲OAC治療以避免嚴(yán)重出血事件。目前，已有隨機(jī)對照試驗(yàn)開始比較早期(1～4 d內(nèi))和延遲(>4～10 d和7～14 d內(nèi))抗凝治療的臨床結(jié)果方面是否有差異。

2.2 AIS抗凝治療藥物的選擇

AIS存活的AF患者急性期使用DOACs比華法林更能降低復(fù)合終點(diǎn)事件(再發(fā)缺血性卒中、全身性栓塞、死亡和ICH)風(fēng)險，復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險的降低主要?dú)w因于ICH降低，而非再次缺血性卒中和死亡風(fēng)險[23]。長期OAC治療也有利于AF患者再次缺血性卒中的預(yù)防。對AF患者使用DOACs預(yù)防再次缺血性卒中的Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與華法林比較，DOACs的血栓栓塞事件和ICH風(fēng)險均明顯降低[24]。建議對于行OAC治療、仍出現(xiàn)急性缺血性神經(jīng)事件的AF患者，如果使用華法林則優(yōu)化治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時間百分比(TTR)或改用DOACs；如果使用DOACs，首先需確認(rèn)患者服藥劑量和依從性，然后再尋找其他缺血性卒中原因[25]。對于有抗凝禁忌的缺血性卒中AF患者和正在行OAC治療但仍發(fā)生缺血性卒中患者，為預(yù)防再次卒中可考慮行左心耳封堵(LAAO)[26-27]。OAC+阿司匹林或超常規(guī)INR治療預(yù)防再次缺血性卒中的作用有限，還會增加出血風(fēng)險，不建議采取該方案[3]。

3 與OAC相關(guān)的ICH

OAC最嚴(yán)重、最致命的并發(fā)癥是ICH。據(jù)統(tǒng)計，約有16%的ICH是由OAC所致，OAC相關(guān)ICH的致死率和致殘率均高于其他原因，30 d內(nèi)致死率高達(dá)46%～68%[28]。高齡、高血壓、既往卒中史或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、聯(lián)合抗血小板治療、肝功能異常、腎功能異常等是ICH公認(rèn)的危險因素。此外，清蛋白降低、血小板減少(<210×109/L)、腦白質(zhì)疏松癥、腦微出血也會導(dǎo)致ICH風(fēng)險增加，其中部分危險因素已納入出血風(fēng)險評分系統(tǒng)中[29-31]。

3.1 OAC相關(guān)ICH急性期的處理

OAC所致的ICH預(yù)后較差，一旦發(fā)生需特別重視。除神經(jīng)專科常規(guī)處理外，還需注意以下兩點(diǎn)。(1)在ICH早期，血腫擴(kuò)大的風(fēng)險相當(dāng)大，尤其是與OAC相關(guān)的ICH。即使是有強(qiáng)烈抗凝適應(yīng)證(CHA2DS2-VASc評分較高)的AF患者，也應(yīng)該暫?？鼓委?。(2)需要給予藥物逆轉(zhuǎn)OAC的抗凝作用。服用華法林者，除靜脈注射維生素K外，還應(yīng)輸注凝血酶原復(fù)合物或新鮮冰凍血漿，如病情需要可考慮輸入血小板治療?？诜﨑OACs者,應(yīng)給予特異性拮抗劑逆轉(zhuǎn)DOACs的抗凝作用。服用達(dá)比加群酯者，可使用依達(dá)賽珠單抗逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝作用[32]。服用利伐沙班、阿哌沙班、依多沙班者，可考慮使用Andexanet α(一種改良重組人Ⅹa因子)逆轉(zhuǎn)抗凝作用[33]。在無特異性拮抗劑時可以給予凝血酶原復(fù)合物糾正凝血異常。

3.2 關(guān)于重啟抗凝治療中獲益

對于ICH幸存的AF患者，其卒中風(fēng)險較高。丹麥的一項(xiàng)研究顯示，94%的ICH存活患者CHA2DS2-VASc評分≥2分[34]。通常在ICH后的前3個月內(nèi)，發(fā)生動脈缺血事件的風(fēng)險較高[35]。盡管這些患者存在較高的卒中風(fēng)險，有抗凝治療需求，但考慮到再次ICH風(fēng)險，醫(yī)患雙方通常不愿意選擇重啟抗凝治療[36]。一項(xiàng)研究納入683例患者，ICH后抗凝治療者與未抗凝者在年卒中和血栓栓塞率(2.6%vs.3.3%)、年致死率(16.3%vs.40.6%)、年ICH率(5.2%vs11.4%)、大出血率(5.2%vs2.7%)等復(fù)合事件風(fēng)險方面有明顯差異，提示抗凝治療能顯著減低死亡風(fēng)險[37]。另一項(xiàng)研究納入3 431例與OAC相關(guān)ICH的患者，有38%的患者重啟了抗凝治療，重啟抗凝的ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險與未抗凝者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但重啟抗凝能顯著減少血栓栓塞事件(RR=0.31，95%CI=0.23～0.42)，降低長期致死率(RR=0.27，95%CI=0.20～0.37)[38]。多個觀察性研究薈萃分析顯示，與ICH后不進(jìn)行抗凝比較，ICH后恢復(fù)OAC的缺血性卒中和全因致死率均明顯降低，而ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險相似或略有增加，其抗凝治療能夠產(chǎn)生臨床凈獲益[39-40]。

3.3 OAC相關(guān)ICH重啟抗凝治療的時機(jī)

重啟抗凝的最佳時機(jī)目前仍未明確。一項(xiàng)回顧性研究顯示，ICH后AF患者平均11 d重啟DOACs，其神經(jīng)功能恢復(fù)要好于更晚行OAC治療的患者[41]。PARK等[42]研究顯示，對于使用華法林TTR>60%的AF患者，至少需要在ICH 2周后重啟OAC，才能改善綜合終點(diǎn)(再發(fā)缺血性卒中、致死率)。一項(xiàng)研究隨訪2年，納入2 619例ICH后AF患者，發(fā)現(xiàn)在ICH后7～8周重啟OAC治療，卒中再發(fā)和心血管死亡風(fēng)險最低，臨床獲益最大[43]?！?020歐洲心臟病學(xué)會心房顫動診斷與管理指南》和我國《心房顫動:目前的認(rèn)識和治療建議(2021)》建議，重啟OAC應(yīng)推遲到急性期后至少4周方可開始[3-4]。

3.4 OAC相關(guān)ICH重啟抗凝治療的藥物選擇

由于與OAC相關(guān)的ICH危害極大，預(yù)防及減少ICH的發(fā)生尤為重要。在決定對高卒中風(fēng)險AF患者抗凝之前，需認(rèn)真評估其大出血及ICH的危險因素。對可控的危險因素(如血壓)應(yīng)予以糾正，盡量使TTR>70%，避免同時使用抗血小板、非甾體抗炎藥，戒酒，監(jiān)測腎功能并根據(jù)肌酐清除率來調(diào)整抗凝藥物劑量。在抗凝藥物選擇方面，盡管華法林和DOACs所致的相關(guān)ICH面積大小及預(yù)后無明顯差異，但DOACs能降低既往無ICH患者約50%的ICH風(fēng)險，故出血風(fēng)險高的患者應(yīng)優(yōu)先選用DOACs[44]。對于已有ICH病史的高卒中風(fēng)險AF患者，研究顯示DOACs較華法林能顯著低降低缺血性卒中(HR=0.81，95%CI=0.68～0.95)、全因死亡(HR=0.68,95%CI=0.49～0.94)和ICH(HR=0.66，95%CI=0.51～0.84)風(fēng)險，比華法林具有更好的療效和更高的安全性，同樣建議優(yōu)先考慮DOACs[45-46]。對于高ICH風(fēng)險和已發(fā)生過ICH的高卒中風(fēng)險患者，可考慮行LAAO以減少抗凝治療所帶來的出血風(fēng)險[47]。

4 GIB

OAC相關(guān)出血最常見的部位是胃、腸道，約占OAC相關(guān)出血的40%。服用華法林的年GIB發(fā)生率為0.9%～1.2%，而服用DOACs者為0.8%～2.3%[48]。華法林的致命性GIB年發(fā)生率為0.01%，而利伐沙班為0.04%[49]。雖然致死性GIB的發(fā)生率低，但嚴(yán)重GIB會顯著降低患者的短期生活質(zhì)量[50]。臨床中由于擔(dān)心再次GIB，至少有一半的大出血的患者會停止抗凝[51]。一項(xiàng)納入3 098名患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，重啟OAC會導(dǎo)致復(fù)發(fā)性GIB(RR=1.91，95%CI=1.47～2.48)增加，但血栓栓塞事件(RR=0.30，95%CI=0.13～0.68)和全因致死率(RR=0.51，95%CI=0.38～0.70)要明顯低于未OAC的患者。尤其有高血栓栓塞風(fēng)險的患者，出血后重啟OAC治療能得到更多的獲益[52]。另一項(xiàng)納入59 244例GIB出血AF患者的薈萃分析顯示，重啟華法林與GIB復(fù)發(fā)風(fēng)險增加相關(guān)(HR=1.33，95%CI=1.06～1.70)，而恢復(fù)DOACs后GIB復(fù)發(fā)風(fēng)險未見明顯增加(HR=1.22，95%CI=0.88～1.71)；在DOACs中，利伐沙班與GIB復(fù)發(fā)風(fēng)險增加相關(guān)(HR=1.67，95%CI=1.16～2.65)，無論重啟華法林還是DOACs抗凝，全因致死率均明顯下降[53]。雖然OAC會導(dǎo)致GIB復(fù)發(fā)風(fēng)險增加，但能明顯減低合并GIB的AF患者血栓栓塞和全因致死率，因此有必要尋找并糾正GIB原因，并在患者臨床狀況穩(wěn)定的情況下應(yīng)盡早重啟OAC治療(通常在胃腸道出血事件發(fā)生7 d內(nèi))。來自AF患者OAC相關(guān)臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示，與華法林比較，DOACs的GIB發(fā)生率較高，其中利伐沙班、150 mg的達(dá)比加群的胃腸道出血率高于華法林，依多沙班表現(xiàn)為劑量依賴性，110 mg的達(dá)比加群酯與華法林相比無明顯差異，阿哌沙班的GIB風(fēng)險低于華法林，但DOACs在預(yù)防卒中、栓塞及大出血風(fēng)險方面均優(yōu)于華法林[54-55]。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，盡管缺乏大規(guī)模的臨床隨機(jī)對照研究，但就觀察性研究結(jié)果而言，合并高齡、AIS、與OAC相關(guān)ICH、GIB等特殊情況的AF患者進(jìn)行抗凝治療能降低卒中、血栓栓塞及死亡風(fēng)險，而相關(guān)大出血風(fēng)險并未顯著增加，能為患者帶來臨床凈獲益?？鼓埃枰屑?xì)評估并予以糾正可控的出血風(fēng)險，根據(jù)個體情況制定適宜的抗凝策略，以減少嚴(yán)重出血風(fēng)險。此外，對栓塞和出血風(fēng)險高的人群行LAAO可能是一種安全可行的方案。