惡性腫瘤相關(guān)噬血綜合征的研究進(jìn)展

秦瓊 綜述 鐘殿勝 審校

噬血綜合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥，是一組包含多種臨床癥狀、以過(guò)度激活炎癥反應(yīng)為表現(xiàn)的疾病，其特征是T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞不受控制的激活，進(jìn)而引起高濃度細(xì)胞因子血癥和器官損傷[1]。按病因分為兩大類：原發(fā)性HLH（primary hemophagocytic lymphohistiocytosis,pHLH）和繼發(fā)性HLH（secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis,sHLH）。前者主要和染色體隱性遺傳缺陷相關(guān)，后者病因包括感染、自身免疫病、惡性腫瘤等[2]。在惡性腫瘤診斷、復(fù)發(fā)進(jìn)展或治療過(guò)程中出現(xiàn)的HLH 定義為惡性腫瘤相關(guān)噬血綜合征（malignancy-associated HLH，MA-HLH）；無(wú)論成人還是兒童MA-HLH 預(yù)后極差，大型回顧性研究證實(shí)1 年生存率不足40%[3]。近年來(lái)在發(fā)病機(jī)制、診斷、治療和預(yù)后判斷方面均取得進(jìn)展，本文就近年來(lái)MA-HLH 的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

目前，尚無(wú)確切的惡性腫瘤相關(guān)HLH 的發(fā)病率[1]。世界范圍內(nèi)每年新發(fā)HLH 患者約800 000 例，在意大利、美國(guó)和瑞典兒童發(fā)病率在1～10/100 萬(wàn)之間。在發(fā)病率方面，有很明顯的地域差異，約50%的病例發(fā)生在東亞地區(qū)[2]。在成人中，血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)HLH 發(fā)生率0.9%，淋巴瘤中HLH 發(fā)生率2.8%。淋巴瘤仍是MA-HLH 的主要原因，一項(xiàng)納入1 047 例惡性腫瘤相關(guān)HLH 中，981 例血液系統(tǒng)惡性腫瘤占93.7%，其中T 細(xì)胞或NK 細(xì)胞淋巴瘤35.2%，B 細(xì)胞淋巴瘤31.8%，白血病相關(guān)6.4%，霍奇金淋巴瘤5.8%，其他血液腫瘤相關(guān)HLH 14.4%；實(shí)體惡性腫瘤僅有32 例，占3.1%[2]。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)M.D.安德森醫(yī)院的回顧性研究報(bào)道61 例MA-HLH，急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML）/骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome,MDS）為21.3%，T 細(xì)胞淋巴瘤16.3%，B 細(xì)胞淋巴瘤11.5%，霍奇金淋巴瘤9.8%，實(shí)體惡性腫瘤9.8%，慢性淋巴細(xì)胞白血病6.5%，慢性髓系白血病3.3%，濾泡淋巴瘤3.3%，其他6.5%[4]。

另一個(gè)非常具有地域差異的是發(fā)生HLH 的惡性腫瘤類型[5-6]。HLH 相關(guān)的血管內(nèi)大B 細(xì)胞淋巴瘤主要發(fā)生在亞洲，未在歐洲裔的患者中發(fā)現(xiàn)。慢性活動(dòng)性EB 病毒感染T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞綜合征，主要見(jiàn)于亞裔和南美裔的患者[6]。

2 易患因素

2.1 惡性腫瘤類型

MA-HLH 通常見(jiàn)于高級(jí)別淋巴瘤，特別是T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞淋巴瘤，其他腫瘤如B 細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤以及白血病基礎(chǔ)上發(fā)生的HLH 也較為常見(jiàn)[2,4,7]。某些特殊類型的淋巴瘤發(fā)生率明顯升高：一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)在血管內(nèi)B 細(xì)胞淋巴瘤HLH 發(fā)生率為26%（45/173），T 細(xì)胞淋巴瘤為23%（67/297），皮下脂膜炎樣T 細(xì)胞淋巴瘤高達(dá)31%（90/290）[2]。實(shí)體惡性腫瘤相關(guān)HLH 多為散發(fā)報(bào)道或經(jīng)特殊（比如免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑）治療后出現(xiàn)。

2.2 EBV 病毒感染

EBV 病毒可引起罕見(jiàn)但是嚴(yán)重的淋巴增殖，與HLH 的多種表現(xiàn)有關(guān)，是常見(jiàn)觸發(fā)HLH 的病毒感染之一[6]。通常臨床表現(xiàn)為HLH 的惡性EBV 病毒相關(guān)疾病，包括慢性活動(dòng)性EBV 病毒感染、兒童系統(tǒng)性EBV 炎性T 細(xì)胞淋巴瘤和侵襲性的NK 細(xì)胞白血??；而其他一些與EBV 病毒密切相關(guān)淋巴瘤，如結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤卻很少發(fā)生HLH[1]。

2.3 遺傳性免疫缺陷

原發(fā)性免疫缺陷疾病的患者（如X 連鎖淋巴增生性疾?。┮坠不糎LH（發(fā)病率35%）和淋巴瘤（發(fā)病率24%）[8]。MAGT1、ITK、CD27 和CD70 的缺陷是與EBV 感染和淋巴瘤相關(guān)的T 細(xì)胞免疫缺陷疾病[9]；HAVCR2 突變是導(dǎo)致皮下脂膜炎樣T 細(xì)胞淋巴瘤和HLH 患者遺傳缺陷的原因[10]。上述這些免疫缺陷均可增加HLH 的發(fā)病率。

2.4 風(fēng)濕免疫病

某些風(fēng)濕性疾病如系統(tǒng)性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、成人Still 病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等可引起巨噬細(xì)胞活化綜合征（macrophage activation syndrome，MAS），屬于繼發(fā)于風(fēng)濕性疾病的HLH[11]。

2.5 與腫瘤治療相關(guān)的HLH

腫瘤相關(guān)治療包括化療、造血干細(xì)胞移植、免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）和嵌合抗原受體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor Tcells，CAR-T）治療也是公認(rèn)的引起HLH 的原因。一項(xiàng)納入29 例惡性腫瘤合并HLH 患者的研究，其中8例患者在化療期間出現(xiàn)HLH，占28%[12]。阿侖單抗是一種針對(duì)CD52 的單克隆抗體，破壞成熟淋巴細(xì)胞，已被認(rèn)為是HLH 的原因之一[13]。在一項(xiàng)對(duì)343 例接受化療急性髓系白血病患者的研究中，32 例（9%）發(fā)生HLH[14]。

ICIs 引起的治療相關(guān)HLH 逐步上升，包括程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）、程序性死亡受體配體-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（cytotoxic Tlymphocyte associated protein 4，CTLA-4），這類治療能增強(qiáng)具有抗腫瘤作用T 細(xì)胞的功能，增加了HLH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)世界衛(wèi)生組織（WHO）用藥安全數(shù)據(jù)庫(kù)研究發(fā)現(xiàn)38 例ICIs 相關(guān)HLH，惡性黑色素瘤和肺癌是最常見(jiàn)的實(shí)體惡性腫瘤[15]。另外一項(xiàng)納入20 例ICIs 相關(guān)HLH 研究，3 例患者死亡，15 例患者HLH控制良好，3 例患者再次嘗試ICIs 治療[16]。隨著ICIs的廣泛應(yīng)用，ICIs 相關(guān)HLH 需要引起高度注意。

CAR-T 細(xì)胞治療后出現(xiàn)一種獨(dú)特的以高鐵蛋白血癥為特點(diǎn)的炎癥綜合征（CAR-T 細(xì)胞相關(guān)的HLH）在多項(xiàng)研究中報(bào)道。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院報(bào)道一項(xiàng)研究：在52 例CAR-T 細(xì)胞治療出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴的患者中，21 例（40.4%）進(jìn)展成為CAR-T 相關(guān)HLH，中位年齡13（4～30）歲，主要特征為高鐵蛋白血癥、肝損傷、腎損傷、肺部損傷和噬血現(xiàn)象[17]。

3 HLH 的病理生理機(jī)制

HLH 作為一種綜合征，致病原因多樣，包括細(xì)胞毒性缺陷、感染觸發(fā)以及腫瘤和抗腫瘤治療誘導(dǎo)的免疫失調(diào)，這些復(fù)雜多變的機(jī)制終末結(jié)果均為T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞過(guò)度激活。目前，關(guān)于HLH 的病理生理機(jī)制主要來(lái)源于家族性HLH 的研究。家族性HLH相關(guān)基因突變導(dǎo)致含有細(xì)胞毒性蛋白質(zhì)的顆粒（如穿孔素和顆粒酶）運(yùn)輸、與靶細(xì)胞膜對(duì)接、啟動(dòng)和融合發(fā)生異常。在正常情況下，細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞識(shí)別靶細(xì)胞（感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞），并通過(guò)穿孔素啟動(dòng)細(xì)胞裂解，幫助顆粒酶進(jìn)入靶細(xì)胞。靶細(xì)胞溶解后，免疫反應(yīng)會(huì)因T 細(xì)胞抗原呈遞減少而停止。然而這種調(diào)控機(jī)制在家族性HLH 中失調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞持續(xù)刺激、巨噬細(xì)胞過(guò)度激活和促炎細(xì)胞因子過(guò)度分泌（IL-1、IL-2、IL-6、IL-10、IL-18 和TNFα 等），最終導(dǎo)致HLH 的臨床和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)。激活的T 細(xì)胞——尤其是CD8+T 細(xì)胞產(chǎn)生高濃度的效應(yīng)細(xì)胞因子，也是HLH 的關(guān)鍵上游驅(qū)動(dòng)因素[1,18]。

4 惡性腫瘤相關(guān)HLH 診斷標(biāo)準(zhǔn)

惡性腫瘤相關(guān)HLH 目前尚無(wú)通用診斷標(biāo)準(zhǔn)。HLH 的診斷在很大程度上仍是基于HLH-2004 診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]，在惡性腫瘤診斷的基礎(chǔ)上，同時(shí)滿足下述8 項(xiàng)中的5 項(xiàng)：1）發(fā)熱：持續(xù)>1 周，體溫≥38.5℃；2）脾大（肋下≥3 cm）；3）血細(xì)胞減少（累及外周血兩系或三系）：血紅蛋白（Hb）<90 g/L、血小板計(jì)數(shù)（PLT）<100×109/L、中性粒細(xì)胞<1.0×109/L 且非骨髓造血功能減低所致；4）高甘油三脂血癥和（或）低纖維蛋白原血癥：甘油三酯>3 mmol/L、纖維蛋白原<1.5 g/L;5）骨髓、肝、脾或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象；6）自然殺傷細(xì)胞活性降低或缺失；7）鐵蛋白>500 μg/L；8）血漿可溶性CD25（sCD25）升高>2 400 U/mL。然而這些癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果常見(jiàn)于多種高炎癥反應(yīng)，尤其是合并惡性腫瘤時(shí)，因此需要臨床醫(yī)生加以甄別。

為了更好地診斷繼發(fā)性HLH，Hscore 評(píng)分在臨床獲得廣泛應(yīng)用并不斷改進(jìn)[20-21]。Hscore 評(píng)分系統(tǒng)如下：1）已知潛在的免疫抑制：無(wú)（0 分）；有（18 分）；2）體溫：<38.4℃（0 分）；38.4℃～39.4℃（33 分）；>39.4℃（49 分）；3）肝脾腫大：無(wú)（0 分）；肝大或脾大（23 分）；肝脾均大（38 分）；4）血細(xì)胞減少：1 系減少（0 分）；2 系減少（24 分）；三系減少（34 分）；5）鐵蛋白（ng/mL）：<2 000（0 分）；2 000～5 000（35 分）；>6 000（50 分）；6）甘油三酯（mmol/L）：<1.5（0 分）；1.5～4.0（44 分）；>4（64 分）；7）纖維蛋白原（g/L）：>2.5（0 分）；≤2.5（30 分）；8）血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（IU/L）：<30（0 分）；≥30（19 分）；9）骨髓穿刺發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象：無(wú)（0 分）；有（35 分）。積分越高，診斷為HLH 的可能性越大；積分截?cái)帱c(diǎn)為169，敏感性93%，特異性86%，可對(duì)90%患者明確診斷。有研究證實(shí)，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤（既往未行造血干細(xì)胞移植患者）最佳節(jié)點(diǎn)值200 分，診斷準(zhǔn)確率高于節(jié)點(diǎn)值169 分（86.1%vs.83.0%）；在實(shí)體惡性腫瘤最佳節(jié)點(diǎn)值217 分，診斷準(zhǔn)確率也高于節(jié)點(diǎn)值169 分（100%vs.87.5%）；因此提出以200 分作為最佳節(jié)點(diǎn)[21]。在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，在MAHLH 中血清乳酸>2.0 mmol/L 更常見(jiàn)（67%vs.21%），因此懷疑MA-HLH 時(shí)需要測(cè)血清乳酸[3]。近期一項(xiàng)多中心回顧性研究確立“最佳HLH 炎性指數(shù)”-OHI指數(shù)，sCD>3 900 U/mL 且鐵蛋白>1 000 ng/mL，可準(zhǔn)確識(shí)別腫瘤相關(guān)HLH；分析HLH-2004 和Hscore 評(píng)分，OHI 指數(shù)陽(yáng)性患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[22]。

5 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查

除惡性腫瘤本身臨床表現(xiàn)外，MA-HLH 與其他HLH 臨床表現(xiàn)類似，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性發(fā)熱、肝脾腫大、淺表淋巴結(jié)腫大、皮疹或瘀點(diǎn)瘀斑、黃疸以及腎功能損傷；實(shí)驗(yàn)室檢查：血細(xì)胞多系減少，轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、甘油三酯、鐵蛋白、sCD25 升高，纖維蛋白原下降，自然殺傷細(xì)胞活性降低或缺失[1-2]。因此，在臨床上出現(xiàn)持續(xù)性發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞多系減少和鐵蛋白明顯升高時(shí)要考慮到HLH 的可能，避免延誤診治和漏診。

5.1 血清鐵蛋白

鐵蛋白是巨噬細(xì)胞活化的標(biāo)志物，高鐵蛋白血癥（>3 000 μg/L）是診斷HLH 的敏感特征性指標(biāo)[1]；鐵蛋白在鑒別CAR-T 相關(guān)HLH 和CAR-T 相關(guān)細(xì)胞因子風(fēng)暴方面均有意義，前者血清鐵蛋白顯著升高，通常超過(guò)100 000 μg/L，C 反應(yīng)蛋白僅輕微升高（30～50 mg/L）[23]。鐵蛋白也是評(píng)判疾病活動(dòng)和治療反應(yīng)的關(guān)鍵性指標(biāo)。

5.2 可溶性IL-2 受體α（IL-2Rα 或sCD25）

高親和力IL-2 受體α 鏈（IL-2Rα 或CD25）是一種T 細(xì)胞表面跨膜蛋白，在T 細(xì)胞活化后表達(dá)上調(diào)并脫落成可溶性形式進(jìn)入血清中。以5 000 U/mL 作為臨界值，診斷淋巴瘤相關(guān)HLH 的敏感性和特異性分別為89.5%和77.4%；極高濃度sCD25（>10 000 U/mL）對(duì)HLH 診斷特異性高達(dá)93%[24-25]。sCD25 是疾病活動(dòng)和監(jiān)測(cè)療效的標(biāo)志物。

5.3 骨髓和組織活檢

在骨髓、淋巴結(jié)、肝臟、脾臟和皮膚活檢中發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞支持HLH 的診斷。然而，形態(tài)學(xué)上的噬血現(xiàn)象不是特異性的。骨髓噬血現(xiàn)象可由敗血癥、溶血、輸血和HSCT 等引起。法國(guó)一項(xiàng)對(duì)134 例連續(xù)入住重癥監(jiān)護(hù)病房的HLH 患者進(jìn)行的研究顯示，組織活檢對(duì)HLH 誘因的診斷率最高的是淋巴結(jié)（75%），其次是皮膚（50%）、骨髓（44%）和肝臟（30%）[26]。

6 治療措施

目前，關(guān)于MA-HLH 的治療缺乏前瞻性大規(guī)模研究，主要以專家建議為主。在治療時(shí)要充分考慮患者的身體狀況和HLH 的誘發(fā)因素，根據(jù)疾病危急程度首先控制炎癥反應(yīng)。在某些可疑惡性腫瘤病例中，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可能會(huì)掩蓋惡性腫瘤診斷，需要在炎癥反應(yīng)控制后及時(shí)再次全面評(píng)估腫瘤的診斷[22]。

6.1 HLH-94 或HLH-04 方案

目前，廣泛用于MA-HLH 的治療方案有HLH-94 或HLH-04 方案。HLH-94 方案包括：依托泊苷150 mg/m2每周2 次，地塞米松 10 mg/m2·d（第1～2周）、5 mg/m2·d（第3～4 周）、2.5 mg/m2·d（第5～6周）、1.25 mg/m2·d（第7 周），第8 周減量至停藥。由于MA-HLH 患者的合并癥較多和高齡等因素，建議依托泊苷降低至每周1 次，推薦劑量降低至50～100 mg/m2[7]。在HLH-2004 研究中證實(shí)誘導(dǎo)治療階段增加環(huán)孢素A 并未顯著改善預(yù)后[27]。

6.2 DEP 治療方案

對(duì)于HLH-94 方案無(wú)應(yīng)答的HLH 患者，DEP 方案仍有較高的二次應(yīng)答率[4,28]。一項(xiàng)納入63 例成人復(fù)發(fā)HLH 患者的多中心前瞻性研究，總體有效率76.2%，完全緩解率27.0%。DEP 方案：脂質(zhì)體多柔比星25 mg/m·d，依托泊苷150 mg/m2，甲潑尼龍15 mg/kg·d d1～3，0.75 mg/kg·d d4～7，0.25 mg/kg·d d8～10，0.1 mg/ kg·d 維持到下1 個(gè)周期；該方案2 周重復(fù)1 次，從第2 個(gè)周期開(kāi)始甲潑尼龍起始治療劑量調(diào)整為2 mg/kg·d。

6.3 靶向治療

利妥昔單抗：在EBV 觸發(fā)的MA-HLH 患者，含利妥昔單抗治療方案有助于清除含有EBV病毒的B細(xì)胞，改善患者的病毒血癥和HLH[29]。

6.3.1 依瑪魯單抗（emapalumab）抗干擾素γ（IFN-γ）單克隆抗體emapalumab，被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)難治的家族性HLH。在一項(xiàng)前瞻性的研究中，34 例患者接受emapalumab 治療，對(duì)于初治和復(fù)發(fā)難治有效率分別為65%和63%[30]。目前，還缺乏在繼發(fā)性HLH治療中相關(guān)研究。

6.3.2 蘆可替尼（ruxolitinib）JAK1 和JAK2 抑制劑ruxolitinib 是首個(gè)證實(shí)是對(duì)成人繼發(fā)性HLH 有效的靶向治療藥物。在一項(xiàng)納入4 例成年HLH 的病例報(bào)告中，ruxolitinib 耐受性良好，并且獲得快速臨床應(yīng)答，其中1 例患者為T 細(xì)胞淋巴瘤，對(duì)ruxolitinib 持續(xù)應(yīng)答并長(zhǎng)期生存[31]。一項(xiàng)中國(guó)回顧性研究：70 例淋巴瘤相關(guān)HLH 患者，34 例接受ED（依托泊苷和地塞米松）治療，36 例接受R-DED（ruxolitinib、阿霉素、依托泊苷和地塞米松）；與ED 方案相比，R-DED 方案患者有效率更高（2 周時(shí)83.3%vs.54.8%），總生存明顯延長(zhǎng)（5.0 個(gè)月vs.1.5 個(gè)月，P=0.003）[32]。

6.3.3 托珠單抗 針對(duì)白介素6（IL-6）受體的單克隆抗體托珠單抗，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于CAR-T 細(xì)胞治療引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴。有研究報(bào)道對(duì)于危重伴有HLH 的患者，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合托珠單抗能有更大獲益[33]。

6.4 造血干細(xì)胞移植

造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）在成人HLH 患者中的地位仍存爭(zhēng)議，尤其是缺乏在MA-HLH 的前瞻性數(shù)據(jù)。HSCT是HLH-94 和HLH-2004 整體治療方案的一部分，是家族性HLH 的根治性治療方案。目前認(rèn)為，在難治性或復(fù)發(fā)HLH 中，如果無(wú)可治療誘因的情況下，應(yīng)考慮HSCT[34]。

7 預(yù)后

繼發(fā)性HLH 病情兇險(xiǎn)、生存期短，尤其是MAHLH，30 天生存率約為56%～70%，中位生存期40～55 天。不同年齡和預(yù)后相關(guān)，60 歲以上患者中位總生存期（median overall survival，mOS）僅24 天。另外MA-HLH 明顯增加死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.614，95%CI：1.008～2.582，P=0.046）[35]。在一項(xiàng)納入270 例成人HLH 的研究中發(fā)現(xiàn)：和119 例感染相關(guān)HLH 患者相比，97 例合并惡性腫瘤的患者生存明顯更差（P=0.011）。NK 細(xì)胞/T 細(xì)胞淋巴瘤合并HLH 患者，1 個(gè)月生存率為48.9%，3 個(gè)月生存率為28.8%，1 年生存率為15.4%，預(yù)后更差死亡率更高[36]。

8 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，在了解惡性腫瘤相關(guān)HLH 的復(fù)雜免疫途徑方面取得進(jìn)展，新的治療方法也在不斷出現(xiàn)，為改善此類疾病的診斷和治療帶來(lái)巨大希望。但是，MAHLH 疾病復(fù)雜多變，可發(fā)生在腫瘤診斷和治療全程中的任何階段，容易被腫瘤本身癥狀以及治療引起不良反應(yīng)（如化療和ICIs）所掩蓋，從而影響HLH 的及時(shí)診斷。在治療方面，HLH-94 或HLH-2004 方案仍為標(biāo)準(zhǔn)，其他新型靶向治療也發(fā)展迅速，在未來(lái)可能發(fā)揮更為重要的作用。

本文無(wú)影響其科學(xué)性與可信度的利益沖突。