磷酸蘆可替尼 依托泊苷聯(lián)合DDGP 方案在NK/T 細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征初始誘導(dǎo)治療的療效及安全性研究*

王宇 耿祖瑞 張蕾 柳喜洋 張明智 常宇

噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）即噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一種由于各種誘因?qū)е旅庖呒?xì)胞異?；罨?，極易發(fā)生炎癥因子風(fēng)暴的危重疾病[1]。其病情兇險，死亡率較高，容易漏診及誤診。NK/T 細(xì)胞淋巴瘤（natural killer/T-cell lymphoma，NKTCL）是繼發(fā)性HLH 的重要病因之一。目前，國際上推薦HLH-94 方案作為淋巴瘤相關(guān)HLH（lymphomaassociated HLH，LAHS）的一線誘導(dǎo)治療方案。有研究表明，HLH-94 方案在HLH 患者中的有效誘導(dǎo)緩解率為54%，但初始誘導(dǎo)治療中仍有接近50%的HLH患者無效，其中以LAHS 的療效更差。因此，對于LAHS 患者，仍需進(jìn)一步提高初始誘導(dǎo)緩解率[2-3]。LAHS 的治療中控制HLH 的炎癥因子風(fēng)暴和治療原發(fā)病同樣重要，如何有效地將兩者結(jié)合起來，提高療效，仍是亟待解決的問題，目前尚無相關(guān)的指南。磷酸蘆可替尼是一種JAK1/JAK2 抑制劑，可以減少炎癥和細(xì)胞因子活性，已在HLH 中取得了一定的療效[4]。DDGP（培門冬酶+吉西他濱+順鉑+地塞米松）方案作為NKTCL 患者的一線治療方案已寫入指南[5]。本研究回顧性分析了11 例采用RuE-DDGP 方案治療的NK/T-LAHS 患者的臨床資料，分析本方案的臨床療效和安全性，以期能為NK/T-LAHS 的初始誘導(dǎo)治療提供新的選擇。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院淋巴瘤診療中心自2021 年1 月至2022 年6 月收治的11 例采用磷酸蘆可替尼、依托泊苷聯(lián)合DDGP（RuE-DDGP）方案治療NK/T 細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征（NK/T-cell lymphoma-associated hemophagocytic syndrome，NK/TLAHS）病例。該研究得到了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研和臨床試驗(yàn)倫理委員會的批準(zhǔn)（倫理審查編號：2022-KY-0742-001）。HLH 的診斷采用國際組織細(xì)胞協(xié)會于2004 年修訂的HLH-2004 標(biāo)準(zhǔn)[6]，具體如下：1）發(fā)熱：體溫>38.5℃，持續(xù)>7 d；2）脾大；3）血細(xì)胞減少（累及外周血兩系或三系）：血紅蛋白<90 g/L，血小板<100×109/L，中性粒細(xì)胞<1.0×109/L 且非骨髓造血功能降低所致；4）高甘油三酯血癥和（或）低纖維蛋白原血癥：甘油三酯>3 mmol/L 或高于同年齡的3 個標(biāo)準(zhǔn)差，纖維蛋白原<1.5 g/L 或低于同年齡的3 個標(biāo)準(zhǔn)差；5）在骨髓、脾、肝臟或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象；6）NK 細(xì)胞活性降低或缺如；7）血清鐵蛋白升高：鐵蛋白≥500 μg/L；8）可溶性白細(xì)胞介素-2 受體（soluble CD25，sCD25）升高。符合上述8 項(xiàng)指標(biāo)中的5 項(xiàng)或以上可診斷為HLH。NKTCL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）淋巴造血組織腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。NKTCL 的臨床分期采用CA 分期和Ann-Arbor 分期標(biāo)準(zhǔn)[8-9]。收集患者的血常規(guī)、常規(guī)血生化、鐵蛋白、凝血功能、sCD25、EBV-DNA、淋巴細(xì)胞亞群、PET-CT、骨髓穿刺加活檢等結(jié)果。

1.2 方法

1.2.1 治療 11 例NKTCL 患者均在確診HLH 后立即采用RuE-DDGP 方案作為初始誘導(dǎo)治療方案。具體藥物和劑量為：磷酸蘆可替尼10 mg·po·bid，d1～28；依托泊苷100 mg/m2，靜脈滴注，1 次/周，共2 周；地塞米松 15 mg/（m2·d），d1～12，靜脈滴注，此后根據(jù)病情逐漸減量；第2 周給予鹽酸吉西他濱0.5 g/m2，靜脈滴注；培門冬酶 2 500 IU/m2（最大劑量為3 750 IU/m2），肌肉注射；順鉑20 mg/m2，靜脈滴注。

RuE-DDGP 方案治療1 個療程為4 周，在治療的第2 周和第4 周進(jìn)行療效評價。對于療效評價為完全緩解（complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR）的患者，采用DDGP 方案、改良SMILE（甲氨蝶呤+地塞米松+左旋門冬酰胺酶+依托泊苷+異環(huán)磷酰胺）方案或P-GemOxD（培門冬酶+吉西他濱+奧沙利鉑+地塞米松）方案進(jìn)行后續(xù)的抗腫瘤治療。療效評價未達(dá)CR 或PR 者，應(yīng)盡快給予HLH 的二線方案，如包含甲強(qiáng)龍、脂質(zhì)體阿霉素等藥物的聯(lián)合治療，同時也可配合人免疫球蛋白（IVIG）或血漿置換等對癥治療。

1.2.2 療效判定 在RuE-DDGP 方案開始治療的第2 周、第4 周后以及接受淋巴瘤化療2 個周期后進(jìn)行療效評價。HLH 的療效評價采用Marsh 等[10]提出的評價標(biāo)準(zhǔn)，分為CR 和PR。淋巴瘤的療效評價參照2014 版的Lugano 療效評價標(biāo)準(zhǔn)[9]，分為CR、PR、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。隨訪截至2022 年7 月31 日，通過住院或門診復(fù)查以及電話聯(lián)系進(jìn)行隨訪?？偵鏁r間（overall survival，OS）定義為從患者開始治療至死亡或末次隨訪的間隔時間。無進(jìn)展生存期（progressionfree survival,PFS）定義為從患者開始治療至疾病進(jìn)展或任何原因死亡的間隔時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用描述性統(tǒng)計分析，計量資料以中位數(shù)（范圍）形式描述。使用GraphPad Prism 8.0 繪制患者評效分析條形圖。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

11 例患者中男性9 例，女性2 例。中位年齡為30（20～75）歲。10 例為NKTCL，1 例為侵襲性NK細(xì)胞白血病，見表1?！读馨土鱿嚓P(guān)噬血細(xì)胞綜合征診治中國專家共識（2022 版）》指出根據(jù)發(fā)生時間的區(qū)別，可以把LAHS 分為“淋巴瘤誘導(dǎo)的HLH”和“化療期間的HLH”。其中，10 例為淋巴瘤導(dǎo)致的HLH，1 例為化療期合并的HLH。10 例淋巴瘤導(dǎo)致的HLH 中，6 例HLH 在淋巴瘤初診時診斷，4 例在淋巴瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)時發(fā)生HLH。按照PINK-E 評分，8 例為高危組，3 例為中危組。按照Ann-Arbor 分期，1 例為Ⅰ～Ⅱ期，10 例為Ⅲ～ Ⅳ期。按照CA 分期，4 例為Ⅰ～Ⅱ期，7 例為Ⅲ～ Ⅳ期。在開始治療前，11 例患者的血清EBV-DNA 載量均>5E+02 拷貝/mL，在治療之后，4 例仍>5E+02 拷貝/mL，6 例<5E+02 拷貝/mL，1 例未檢測。11 例患者在治療前均有骨髓噬血現(xiàn)象，治療28天后2 例仍有骨髓噬血現(xiàn)象，8 例骨髓未見噬血現(xiàn)象，1 例未檢測。11 例患者起病時均發(fā)熱，體溫高于38.5℃，9 例在用藥1 周內(nèi)體溫恢復(fù)至正常范圍內(nèi)，2 例持續(xù)發(fā)熱時間較長，但均在4 周內(nèi)降至正常范圍內(nèi)。

表1 患者的臨床資料匯總

2.2 療效與轉(zhuǎn)歸

所有指標(biāo)均以中位數(shù)表示。治療4 周后，患者的中性粒細(xì)胞計數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和甘油三酯3 項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)至正常范圍內(nèi)。治療4 周時鐵蛋白水平較接受治療前明顯下降，但并未降至正常，考慮可能與多次輸血治療有關(guān)。血紅蛋白治療前后變化較小，血小板計數(shù)水平治療2 周時明顯上升，治療4 周后上升幅度較前變小，4 周治療結(jié)束時未恢復(fù)至正常范圍內(nèi)，見表2。

表2 應(yīng)用RuE-DDGP 方案治療前后的指標(biāo)變化

11 例NK/T-LAHS 患者均對RuE-DDGP 方案有反應(yīng)。治療2 周后11 例均獲PR，治療4 周后10 例獲PR，1 例因死亡未評價。HLH 治療2 周后ORR為100%，治療4 周后ORR 為90.9%。mOS 時間為3.0（0.7～15.5）個月，mPFS 期為3.0（0.7～15.5）個月。1 個月時OS 率為90.9%，2 個月時OS 率為81.8%，3個月時OS 率為45.5%，6 個月時OS 率為27.3%。后續(xù)抗腫瘤治療中，有1 例在化療2 個周期后達(dá)到CR，1 例在化療2 個周期后達(dá)到PR，4 個周期達(dá)到CR，達(dá)到CR 的2 例患者因經(jīng)濟(jì)原因均未進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。1 例在化療2 個周期后達(dá)到PR，目前仍在規(guī)律化療中。2 例在化療1 個周期后發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制暫?；?，2 例在化療2 個周期后PD，其余因死亡未評價。見圖1，表3。

表3 RuE-DDGP 方案以及后續(xù)治療方案用于NKT-LAHS患者的療效

圖1 患者評效分析

截至末次隨訪，11 例患者中3 例生存，8 例死亡。其中，1 例在確診NKTCL 后于院外行吉西他濱+奧沙利鉑+西達(dá)苯胺+依托泊苷+地塞米松方案治療4 個周期，淋巴瘤始終控制不佳，疾病迅速進(jìn)展，考慮可能誘發(fā)HLH，至本院后確診為NK/T-LAHS，采用RuEDDGP 方案治療2 周時獲得PR，但患者未能及時確診HLH 并迅速開始治療，且治療期間血小板計數(shù)水平始終未得到明顯改善，后死于消化道出血。其余10 例患者在HLH 治療4 周后均獲得PR，HLH 得到明顯控制，9 例順利進(jìn)入后續(xù)原發(fā)病治療中，1 例因個人原因未能及時開始原發(fā)病治療，后因原發(fā)病快速進(jìn)展死亡。在原發(fā)病治療期間，2 例應(yīng)用改良SMILE 方案治療的患者在化療1 個周期后發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制，后均死于消化道出血。1 例在化療1 個周期后于院外發(fā)生肺部真菌感染死亡。3 例在化療2 個周期后療效評價為PD，后死于疾病進(jìn)展。因4 例患者處于淋巴瘤復(fù)發(fā)或者進(jìn)展時，8 例屬于高危組，因此大多數(shù)盡快開展了后續(xù)淋巴瘤治療，但療效及整體預(yù)后仍較差。

2.3 安全性

記錄采用RuE-DDGP 方案治療期間以及治療結(jié)束后的30 天內(nèi)的不良反應(yīng)（adverse event，AE）。相關(guān)AE 評價采用2017 年美國衛(wèi)生和公共服務(wù)部發(fā)布的常見不良反應(yīng)術(shù)語評價標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTCAE）5.0 版本。11 例患者對RuE-DDGP 方案耐受性良好。其中有2例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，1 例表現(xiàn)為1～2 級的惡心、嘔吐，1 例表現(xiàn)為1～2 級的腹瀉。7 例出現(xiàn)3～4 級中性粒細(xì)胞減少，2 例出現(xiàn)3～4 級貧血，10 例出現(xiàn)3～4 級血小板減少。4 例出現(xiàn)3～4 級的肝功能不全。但HLH 的疾病特征包括三系中至少兩系的減少和肝功能異常，因此很難區(qū)分是治療引起的或是HLH 活動引起的。在接受治療2 周時3 例中性粒細(xì)胞明顯回升，2 例血紅蛋白明顯回升，4 例血小板明顯回升，4 周治療后仍有4 例存在較重的骨髓抑制。有2 例患者在此期間出現(xiàn)了出血，出血率為20%。1 例發(fā)生3～4級肺炎，痰培養(yǎng)證實(shí)為碳青霉烯類耐藥的大腸埃希菌感染。未觀察到與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。見表4。

表4 11 例RuE-DDGP 方案治療NKT-LAHS 患者的不良反應(yīng)

3 討論

HLH 是一種危及生命的全身炎癥疾病，其主要特征為免疫系統(tǒng)過度激活及細(xì)胞因子風(fēng)暴[11]。HLH 可以分為原發(fā)性和繼發(fā)性，淋巴瘤是繼發(fā)性HLH 的重要病因之一。NKTCL 是一種高度侵襲性的淋巴瘤，其臨床進(jìn)展快，預(yù)后不良，生存期短，容易并發(fā)HLH[12]。日本的一項(xiàng)回顧性研究顯示T 細(xì)胞淋巴瘤和NKTCL發(fā)生HLH 的比率明顯高于B 細(xì)胞淋巴瘤，并且NK/T-LAHS 通常病情進(jìn)展迅速，預(yù)后較B 細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)HLH 更差[13]。若不及時進(jìn)行有效、合理的干預(yù)治療，惡性腫瘤相關(guān)HLH（malignancy-associated HLH，M-HLH）的mOS 時間僅為1～2 個月[14]。對于LAHS而言，其初始治療應(yīng)該先針對HLH 還是淋巴瘤，或是兩者一起進(jìn)行，迄今尚無明確定論。在初始誘導(dǎo)階段，如果僅針對HLH 治療，大多數(shù)患者可能會在2～4 周內(nèi)死于惡性腫瘤[15]。因此，對于LAHS 的治療來說，最為理想的是能夠同時處理HLH 的炎癥因子風(fēng)暴以及潛在的淋巴瘤。

在兒童HLH 中進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)顯示，HLH-94 方案可以使54%的HLH 患者得到有效誘導(dǎo)緩解和治愈[2]。然而，LAHS 好發(fā)于成年人，尚無專門針對LAHS 的治療方案，基于兒童HLH 的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)和專家共識，在LAHS 的誘導(dǎo)緩解階段推薦使用HLH-94 方案[1]，但仍有30%以上的患者對HLH-94方案無應(yīng)答，導(dǎo)致預(yù)后不佳[16]。對于LAHS 病例的治療來說，僅應(yīng)用地塞米松和依托泊苷并不能有效控制淋巴瘤。因此，已有多個中心嘗試聯(lián)合化療來治療LAHS，且中國專家共識指出，含VP-16 的多藥聯(lián)合化療方案療效可能優(yōu)于HLH-94 方案[1]。

近些年來，SMILE 方案被認(rèn)為是NKTCL 患者的優(yōu)選治療方案[17]，本中心的研究顯示，在初治及復(fù)發(fā)難治性NKTCL 中，與SMILE 方案相比，DDGP 方案治療的患者PFS 和OS 顯著改善、完全緩解率（complete remission rate，CRR）和ORR 更高以及耐受性更好[5]。本中心的另一項(xiàng)研究納入15 例NK/T-LAHS患者，結(jié)果顯示接受含有培門冬酶的方案治療的患者mOS 時間為116 天，而未接受培門冬酶治療的患者mOS 時間僅15 天，表明含有培門冬酶的治療方案可以使NK/T-LAHS 患者獲益[18]。

HLH 治療的核心是控制炎癥因子風(fēng)暴和減少細(xì)胞因子活性。HLH 的許多關(guān)鍵細(xì)胞因子是通過JAK/STAT 信號通路來傳導(dǎo)信號的。蘆可替尼是首個用于臨床的有效的、選擇性的口服JAK1/2 抑制劑[19]。應(yīng)用于HLH 模型小鼠上的研究表明蘆可替尼可以減輕免疫病理改變和延長生存期[20]，其作用的發(fā)揮主要是通過抑制JAK/STAT 信號通路，從而抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡，并降低細(xì)胞因子血漿水平[21]。目前，已有多項(xiàng)將蘆可替尼應(yīng)用于HLH 中的前瞻性研究。北京兒童醫(yī)院納入了52 例HLH 患者應(yīng)用蘆可替尼作為一線治療，蘆可替尼單藥治療的ORR 達(dá)到69.2%，42.3%達(dá)到持續(xù)CR，所有患者在3 天內(nèi)實(shí)現(xiàn)了對蘆可替尼的首次反應(yīng)[22]。此外，一項(xiàng)研究有12 例先前接受過DEP 方案治療的復(fù)發(fā)/難治性HLH（relapsed/refractory HLH，R/R HLH）患者，在接受Ru-DEP 方案治療后，仍有7 例獲得了PR[23]。蘆可替尼的使用已被證明在控制HLH 患者的CD8+T 細(xì)胞擴(kuò)增及抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴方面是有效的[24]。除此之外，蘆可替尼與化療無重疊毒性，甚至可以與強(qiáng)化的化療方案聯(lián)合應(yīng)用[25]。體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，蘆可替尼可以恢復(fù)IAK2 表達(dá)較高的順鉑耐藥細(xì)胞系的敏感性[26]。蘆可替尼還可以增強(qiáng)地塞米松治療炎癥的療效，將地塞米松和蘆可替尼結(jié)合起來，可以提高HLH 患者的生存率[27]。

本中心既往的一項(xiàng)回顧性研究納入57 例T/NKLAHS 患者，其中接受HLH-2004 方案聯(lián)合多藥化療的患者mOS 時間為55 天，而僅接受HLH-2004 方案治療（且未接受淋巴瘤化療）的患者mOS 時間為25天[28]。美國的一項(xiàng)包含68 例成人HLH 的回顧性隊(duì)列研究，其中有33 例為M-HLH，mOS 時間為2.8 個月[29]。本中心首次在國內(nèi)應(yīng)用RuE-DDGP 方案治療NK/T-LAHS，本研究回顧性分析了應(yīng)用本方案治療的11 例患者的臨床資料，患者在治療2 周后ORR 達(dá)到100%，4 周后ORR 達(dá)90.9%，mOS 時間為3 個月。與既往的研究相比，本方案使患者的mOS 時間延長。但目前納入分析的數(shù)據(jù)較少，需要進(jìn)一步擴(kuò)大研究。

安全性也是值得關(guān)注的重要問題之一。本研究主要關(guān)注的是治療期間和治療后30 天內(nèi)的AE。常見的AE 包括胃腸道反應(yīng)、血液學(xué)AE 等。血液學(xué)AE 主要表現(xiàn)為血小板減少、中性粒細(xì)胞計數(shù)減少，但HLH 的疾病特征包括有血象三系減少，治療后部分患者骨髓抑制得到改善，部分無明顯改變，但并無加重者，考慮血液學(xué)AE 可能與藥物不良反應(yīng)無直接關(guān)系。1 例患者在后續(xù)淋巴瘤治療過程中發(fā)生嚴(yán)重肺部感染，在采用改良SMILE 化療1 個周期后Ⅳ度骨髓抑制期間發(fā)生感染。

綜上所述，本研究表明NK/T-LAHS 患者在初始誘導(dǎo)治療中采用RuE-DDGP 方案治療是安全有效的，相較于HLH-94 方案提高了患者的疾病緩解率，也為后續(xù)淋巴瘤的治療爭取了時間。但本研究存在入組的病例數(shù)較少、隨訪時間較短等局限性，有待于擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步評估。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的利益沖突。