晚期胃癌一線免疫治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展

姜志超 綜述 周愛萍 審校

胃癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，2020 年全球新發(fā)病例1 089 103 例，死亡768 793 例，分別位居癌癥發(fā)病率、死亡率第5 位和列第4 位[1-2]。國內(nèi)胃癌發(fā)病率及死亡率均較高位居第3 位[3]。

晚期胃癌預(yù)后差，據(jù)報(bào)道歐美國家患者5 年生存率為19%～31%，中國患者約為28%[4]。晚期胃癌仍以全身化療為主，含鉑雙藥方案為一線常用化療方案，如XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）、FOLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）、SOX（奧沙利鉑+替吉奧）、FP（氟尿嘧啶+順鉑）等，中位總生存（overall survival，OS）期為10.5～11.6 個(gè)月[5]。對于人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）陽性晚期胃癌，一線化療聯(lián)合曲妥珠單抗中位OS為13.8 個(gè)月，較化療延長了2.7 個(gè)月[6]。晚期胃癌一線化療療效相對有限，亟需探索新的治療手段。

1 HER-2 陰性晚期胃癌一線免疫治療現(xiàn)狀

1.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療

近年有多項(xiàng)研究探討免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）單藥在晚期胃癌一線及維持治療中的應(yīng)用。KEYNOTE-062 Ⅲ期研究[7]顯示，在程序性死亡配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）聯(lián)合陽性評分（combined positive score，CPS）≥1 分晚期胃或胃食管結(jié)合部（gastro-esophageal junction，GEJ）腺癌患者中，一線帕博利珠單抗的中位OS不劣于順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶或卡培他濱，分別為10.6 個(gè)月和11.1 個(gè)月（HR=0.91，95%CI：0.69～1.18）。但無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）及客觀緩解率（objective response rate，ORR）均不及化療。進(jìn)一步分析顯示在CPS≥10 分的患者中，帕博利珠單抗治療的中位OS 達(dá)到17.4 個(gè)月，較化療延長6.6 個(gè)月（HR=0.69，95%CI：0.49～0.97），提示一線帕博利珠單抗單藥OS 與PD-L1 CPS 具有一定相關(guān)性?；谠擁?xiàng)研究，2022 版中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）胃癌診療指南僅在存在化療禁忌或拒絕化療的PD-L1 CPS≥1分晚期胃癌患者中，推薦一線帕博利珠單抗單藥治療（Ⅲ級推薦）。

一線誘導(dǎo)化療后予以ICI 單藥維持治療尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，Ⅱ期研究PLATFORM（度伐利尤單抗）及Ⅲ期研究JAVELIN 100（avelumab）均以失敗告終。在晚期胃癌一線或維持治療中，ICI 單藥尚需進(jìn)一步篩選優(yōu)勢人群[8-9]。

1.2 ICI 的聯(lián)合治療模式

1.2.1 ICI 聯(lián)合化療模式 化療藥物可引起腫瘤細(xì)胞的免疫性死亡，與ICI 聯(lián)合應(yīng)用可起到協(xié)同促進(jìn)作用[10]。CheckMate-649、ATTRACTION-4 等多項(xiàng)Ⅲ期研究對ICI 聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌進(jìn)行了探討，相關(guān)結(jié)果改寫了胃癌指南及臨床實(shí)踐。

CheckMate-649 研究在HER-2 陰性晚期G/GEJ腺癌及食管腺癌患者中評價(jià)一線納武利尤單抗聯(lián)合化療（XELOX 或FOLFOX 方案）的療效，主要終點(diǎn)為PD-L1 CPS≥5 分患者的OS 與PFS。相較于化療，聯(lián)合治療顯著延長PD-L1 CPS≥5 分患者的生存（OS：14.4 個(gè)月vs.11.1 個(gè)月，HR=0.71，98.4%CI：0.59～0.86，P<0.001；PFS：7.7 個(gè)月vs.6.1 個(gè)月，HR=0.68，98%CI：0.56～0.81，P<0.001），達(dá)到預(yù)設(shè)的雙終點(diǎn)。聯(lián)合治療ORR 高達(dá)60%，較化療提高15%。在所有隨機(jī)人群中，聯(lián)合治療顯示出顯著的OS 獲益（13.8 和11.6 個(gè)月），死亡風(fēng)險(xiǎn)下降20%（99.3%CI：0.68～0.94，P=0.000 2），PFS 具有一定獲益趨勢（7.7 個(gè)月vs.6.9 個(gè)月，HR=0.77，95%CI：0.68～0.87）[11]。中國亞組結(jié)果與全球數(shù)據(jù)一致，聯(lián)合治療在PD-L1 CPS≥5 分及所有隨機(jī)人群中均顯示出顯著OS 獲益[12]?；谠撗芯拷Y(jié)果，2021 年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南及2022 版中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃癌診療指南均推薦納武利尤單抗聯(lián)合XELOX 或FOLFOX 方案用于HER-2 陰性PD-L1 CPS≥5 分的晚期G/GEJ 腺癌的一線治療（1A 類證據(jù)，Ⅰ級推薦）。

對于PD-L1 CPS<5 分的患者，ICI 聯(lián)合化療的療效尚存爭議。CheckMate-649 研究關(guān)于PD-L1 低表達(dá)（CPS 1～4 分）人群的分析[13]結(jié)果表明，納武利尤單抗聯(lián)合化療的OS（HR=0.95，95%CI：0.747～1.209，P=0.678）和PFS（HR=0.958，95%CI：0.743～1.236，P=0.743）較化療并無顯著獲益。該分析基于既往隨機(jī)對照研究的Kaplan-Meier 曲線，采用圖形重建算法，對時(shí)間-事件結(jié)果進(jìn)行估計(jì)，結(jié)果具有一定提示作用，但仍需前瞻性研究以明確。對于PD-L1 CPS 低表達(dá)患者，尚需結(jié)合其他生物學(xué)標(biāo)志物、臨床病理等因素，進(jìn)行免疫治療的臨床決策。

此外，一項(xiàng)亞洲的Ⅲ期研究ATTRACTION-4 顯示[14-15]，無論P(yáng)D-L1 腫瘤細(xì)胞陽性比例分?jǐn)?shù)（tumor proportion score，TPS）表達(dá)情況，納武利尤單抗聯(lián)合化療（XELOX 方案或SOX 方案）較單純化療顯著延長中位PFS（10.5 個(gè)月vs.8.3 個(gè)月，HR=0.68，95%CI：0.51～0.90，P=0.000 7），二者ORR 分別為57%和48%，且耐受性良好，但是聯(lián)合治療并未取得OS 獲益（17.5 個(gè)月vs.17.2 個(gè)月，HR=0.90，95%CI：0.75～1.08，P=0.26）。該研究與上述CheckMate-649 研究OS 結(jié)果不一致，可能與入組患者基線和人種的差異及后續(xù)治療比例等因素有關(guān)。

KEYNOTE-062 研究中，ICI 聯(lián)合化療模式亦未取得陽性結(jié)果。帕博利珠單抗聯(lián)合順鉑+氟尿嘧啶/卡培他濱一線治療PD-L1 CPS≥1 分的晚期胃癌，盡管其ORR 高于化療（49%vs.37%），但聯(lián)合治療的PFS（6.9 個(gè)月vs.6.4 個(gè)月，HR=0.84，P=0.04）及OS（12.5個(gè)月vs.11.1 個(gè)月，HR=0.85，P=0.05）均未顯示獲益[7,16]?；煼桨傅呐湮?、非盲態(tài)設(shè)計(jì)患者的依從性可能是該研究與CheckMate-649 研究結(jié)果差異的原因之一。進(jìn)一步評價(jià)帕博利珠單抗一線聯(lián)合化療療效的Ⅲ期KEYNOTE-859 研究可能會(huì)帶來更多啟示。

在中國人群中開展的ORIENT-16 研究評價(jià)一線信迪利單抗聯(lián)合XELOX 方案的療效，主要終點(diǎn)為PD-L1 CPS≥5 分和全人群的OS[17]。聯(lián)合治療顯著延長PD-L1 CPS≥5 分及全人群的OS（PD-L1 CPS≥5分患者：18.4 個(gè)月vs.12.9 個(gè)月，HR=0.66，95%CI：0.5～0.86，P=0.002 3；全人群：15.2 個(gè)月vs.12.3 個(gè)月，HR=0.766，95%CI：0.626～0.936，P=0.009），全人群的中位PFS 亦顯著改善（7.1 個(gè)月vs.5.7 個(gè)月，HR=0.636，P<0.000 1）。兩組ORR 分別為58.2%和48.4%。基于此項(xiàng)研究，2022 版CSCO 胃癌診療指南將信迪利單抗聯(lián)合XELOX 方案列入HER-2 陰性晚期胃癌患者的一線治療選擇（1A 類證據(jù)，Ⅰ級推薦）。該研究與Checkmate-649 研究中國亞組結(jié)論一致，為ICI 在中國晚期胃癌患者一線治療中的應(yīng)用提供高級別循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，另有其他多項(xiàng)研究正在進(jìn)行開展中（表1，2）。

表1 胃/胃食管結(jié)合部癌中正在進(jìn)行的ICI 聯(lián)合化療Ⅲ期相關(guān)研究

1.2.2 雙ICIs 聯(lián)合治療模式 臨床前研究顯示細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4）抑制劑聯(lián)合PD-1 單抗可協(xié)同促進(jìn)腫瘤抗原相關(guān)T 細(xì)胞的活化與增殖，同時(shí)解除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對T 細(xì)胞活化的抑制作用[18]。雙ICIs 聯(lián)合的去化療策略已在多種腫瘤中進(jìn)行嘗試。然而，Checkmate-649 研究的納武利尤單抗+伊匹木單抗在PD-L1 CPS≥5 分的患者中并未顯示出進(jìn)一步生存獲益[14]，其OS 與化療相似（11.2 個(gè)月vs.11.6 個(gè)月，HR=0.89，96.5%CI：0.71～1.10，P=0.230 2），PFS 則遠(yuǎn)低于化療（2.8 個(gè)月vs.6.3 個(gè)月，HR=1.42，95%CI：1.14～1.76）。雖然OS 無獲益，但雙ICIs 的2 年OS 率高于化療（25%vs.17%），有效者可獲得更長的緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR）（13.2 個(gè)月vs.6.9 個(gè)月），提示部分患者可能從雙ICIs 治療中獲益。鑒于ICI與PD-L1 CPS 的相關(guān)性，或可通過PD-L1 表達(dá)水平進(jìn)一步篩選單純免疫治療的獲益人群。此外，在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）患者中，雙ICIs 方案與納武利尤單抗聯(lián)合化療相比，ORR（70%vs.55%）及死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR：0.28vs.0.38）在數(shù)值上具有一定優(yōu)勢，上述患者的一線治療策略值得進(jìn)一步優(yōu)化。基于以上結(jié)果，晚期胃癌的單純免疫治療仍需通過生物標(biāo)志物進(jìn)一步篩選優(yōu)勢人群。一線雙ICIs 聯(lián)合化療的Ⅲ期研究（NCT05144854）及多項(xiàng)新型免疫雙抗相關(guān)研究正在進(jìn)行之中（表3）。

表3 目前G/GEJ 癌中正在進(jìn)行的新型免疫雙抗相關(guān)研究

1.2.3 ICI 聯(lián)合靶向治療 ICI 聯(lián)合血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制劑的小樣本Ⅱ期研究EPOC1706（n=29）顯示[19]，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼一線或二線治療晚期胃癌的ORR 可達(dá)69%，疾病控制率（disease control rate，DCR）100%，中位PFS 為7.1 個(gè)月，中位OS 未達(dá)到，初步顯示出較好療效。LEAP-015 等Ⅲ期隨機(jī)對照研究正在開展中。

DKN-01 是一種新型的Wnt 通路免疫調(diào)節(jié)分子DKK-1 抑制劑。Ⅰ/Ⅱ期研究顯示在化療失敗且未接受過ICI 的DKK1 高表達(dá)（H-評分≥35 分）晚期胃食管癌患者中，帕博利珠單抗聯(lián)合DKN-01 的ORR 為50%，中位OS 為31.6 周[20]。DisTinGuish 研究（Ⅰb/Ⅱ期）顯示[21]，替雷利珠單抗聯(lián)合CAPOX 方案及DKN-01 一線治療晚期GEJ 腺癌ORR 高達(dá)68.2%，且療效與DKK1 相關(guān)，低DKK1 者（H-評分<35 分）ORR 為56%，而高DKK1 者（H-評分≥35 分）可達(dá)90%。對于高DKK1 的晚期胃癌患者，ICI 聯(lián)合DKK1 抑制劑的應(yīng)用值得進(jìn)一步探索。

2 HER-2 陽性晚期胃癌一線免疫治療現(xiàn)狀

2.1 化療+免疫+HER-2 靶向治療

化療聯(lián)合曲妥珠單抗為HER-2 陽性晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，多項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究顯示在此基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-1 單抗ORR 可達(dá)56%～91%，中位PFS 為8.6～13.0 個(gè)月，OS 長達(dá)19.3～27.2 個(gè)月[22-25]。Ⅲ期研究KEYNOTE-811 的初步結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)上述聯(lián)合治療模式的療效[26]。一線帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療（順鉑+氟尿嘧啶或奧沙利鉑+卡培他濱）ORR 達(dá)到74.4%，較傳統(tǒng)曲妥珠單抗+化療提高22.5%（P=0.000 06），其中聯(lián)合治療組11.3%的患者獲得完全緩解，而對照組僅為3.1%。兩組DOR 分別為10.6 個(gè)月和9.5 個(gè)月?；谠撗芯拷Y(jié)果，2021 年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于HER-2 陽性晚期G/GEJ 腺癌的一線治療，但其OS 及PFS 結(jié)果（主要終點(diǎn)）尚未公布，最終生存獲益有待明確。

2.2 去化療HER-2 靶向治療

一線雙ICIs 聯(lián)合曲妥珠單抗在晚期胃癌Ⅱ期研究中初步展現(xiàn)較好的療效，納武利尤單抗+伊匹木單抗+曲妥珠單抗的ORR 為32%，中位OS 達(dá)到16.4 個(gè)月[25]，確切療效尚需進(jìn)一步證實(shí)。MAHOGANY、HERIZON-GEA-01 等其他基于雙ICIs 治療的Ⅲ期臨床研究均在進(jìn)行之中。

3 新型免疫治療策略

TIGIT 抑制劑聯(lián)合PD-L1 單抗在未經(jīng)免疫治療的食管癌（33.3%為腺癌）患者中取得較好的ORR（27.8%）和DCR（50%）[27]，其在胃癌中的抗腫瘤活性值得期待。LAG-3、TIM3 等其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胃癌開展的臨床前研究正在進(jìn)行中。此外，癌癥疫苗、過繼性細(xì)胞療法等主動(dòng)免疫治療手段也在探索中。CLDN18.2 CART 細(xì)胞的Ⅰ期研究中，G/GEJ患者的ORR 及DCR 分別可達(dá)57.1%和75%，中位PFS 為4.2 個(gè)月，6 個(gè)月OS 率為81.2%[28]。

4 胃癌免疫治療相關(guān)的生物標(biāo)志物

MSI-H、PD-L1、腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）以及EB 病毒感染是目前相對公認(rèn)的胃癌免疫治療潛在療效標(biāo)志物，但存在較多問題，如PDL1 結(jié)果可能受檢測抗體、平臺、病灶部位及時(shí)空異質(zhì)性影響，不同治療模式下最適的PD-L1 界值尚不明確。雖然高TMB 者免疫治療療效更優(yōu)，但有研究指出對于CD8+T 細(xì)胞與新抗原負(fù)荷呈正相關(guān)的腫瘤（如黑色素瘤、肺癌和膀胱癌）免疫治療ORR 顯著高于低TMB 患者，而與上述指標(biāo)無相關(guān)的腫瘤（如乳腺癌、前列腺癌和膠質(zhì)瘤）則相反，高TMB 者ORR 顯著降低[29]。此外，移碼突變、插入-缺失突變和影響RNA剪接作用的突變，相較于非同義單核苷酸突變，可產(chǎn)生更多的免疫新抗原[30]。因此，對高TMB 患者進(jìn)一步分層，將有助于優(yōu)化TMB 的療效預(yù)測價(jià)值。

4.1 循環(huán)腫瘤DNA

循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）可間接反映腫瘤組織的PD-L1 表達(dá)水平、TMB 及微衛(wèi)星狀態(tài)，可用于監(jiān)測復(fù)發(fā)和識別假進(jìn)展[31]。有研究顯示晚期胃癌患者（n=46）接受PD-1 單抗治療后最大體細(xì)胞基因變異頻率下降>25%的患者較未下降者具有更長的PFS（7.3 個(gè) 月vs.3.6 個(gè) 月，P=0.001 1）和更高的ORR（53.3%vs.13.3%，P=0.06）。治療后ctDNA 轉(zhuǎn)陰和檢出者的中位PFS 分別為7.4 個(gè)月和4.9 個(gè)月（P=0.025）[32]。進(jìn)一步臨床驗(yàn)證及ctDNA 檢測流程和評估參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化是后續(xù)研究的重心。

4.2 腫瘤免疫微環(huán)境

腫瘤免疫微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）在腫瘤免疫逃逸及誘導(dǎo)耐藥過程中發(fā)揮重要作用。Zeng 等[33]對1 524 例GC 患者TME 中B 細(xì)胞、T 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、骨髓亞群細(xì)胞等的分?jǐn)?shù)比例進(jìn)行評估，提出TME 評分可作為ICI 治療反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測標(biāo)志物。高TME 評分GC亞型以免疫激活型微環(huán)境為特征，而低TME 評分亞型則以T 細(xì)胞抑制性微環(huán)境為特征并與預(yù)后不良相關(guān)（HR=0.42，95%CI：0.33～0.54，P<0.001）。

4.3 腸道微生物組學(xué)

腸道微生物組學(xué)可調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，從而影響ICI在多種免疫依賴性腫瘤中的有效性[4]。DELIVER 研究顯示納武利尤單抗治療有效或穩(wěn)定患者的腸道微生物分散度（菌群豐富程度）較進(jìn)展者更高，且療效與細(xì)菌侵襲上皮細(xì)胞通路有關(guān)。若該通路上調(diào)，首次療效評價(jià)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（P=0.014）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)氣味桿菌屬（Odoribacter）和韋榮球菌屬（Veillonella）與納武利尤單抗的治療反應(yīng)相關(guān)[34]。

5 結(jié)語與展望

ICI 改變了晚期胃癌一線治療格局。對于PD-L1 CPS≥5 分的HER-2 陰性晚期胃癌患者，納武利尤單抗/信迪利單抗聯(lián)合化療已成為標(biāo)準(zhǔn)一線治療手段之一；基于帕博利珠單抗聯(lián)合化療及曲妥珠單抗顯著的ORR 優(yōu)勢，聯(lián)合治療模式為HER-2 陽性晚期胃癌提供了一線治療選擇。一線免疫單藥、雙免聯(lián)合、免疫聯(lián)合抗血管生成靶向藥物顯示出一定療效，但仍需進(jìn)一步探索。其他新興免疫檢查點(diǎn)及特異性靶點(diǎn)的研發(fā)值得關(guān)注。此外，優(yōu)勢人群的篩選仍為免疫治療的重要研究方向。雖然微衛(wèi)星狀態(tài)、PD-L1 表達(dá)、TMB、EB 病毒感染等與胃癌免疫治療的療效表現(xiàn)出一定相關(guān)性，但尚存爭議，不同標(biāo)志物的聯(lián)合分析及新興生物標(biāo)志物為未來探索方向之一。

致謝：感謝百時(shí)美施貴寶公司對論文撰寫中資料收集的贊助支持。此次資助不影響論文數(shù)據(jù)搜集、結(jié)果分析解讀及結(jié)論。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的利益沖突。