艾司氯胺酮在臨床麻醉中的研究進(jìn)展

李艷麗 王振山 李曉娟 何海濤

天津市第一醫(yī)院麻醉科 300000

自20世紀(jì)70年代開始，氯胺酮逐漸被應(yīng)用于臨床，由于其不僅有著理想的鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)還有一定鎮(zhèn)靜、抗抑郁以及抗炎等作用，逐漸發(fā)展成為臨床常用的一種麻醉藥物。但臨床應(yīng)用的增多，臨床發(fā)現(xiàn)部分患者會(huì)出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，故在臨床上的應(yīng)用率逐漸下降[1]。艾司氯胺酮屬于氯胺酮的異構(gòu)體，除了具有強(qiáng)效鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用及顯著降低阿片類藥物的使用劑量外，還適用于癲癇、抑郁癥等多種精神類疾病的臨床治療，所以近年來其在臨床上的應(yīng)用得到了高度重視[2]。本研究針對(duì)艾司氯胺酮的藥理學(xué)作用機(jī)制及在臨床麻醉中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，具體如下。

1 艾司氯胺酮藥理作用

氯胺酮屬于一種立體異構(gòu)化合物，化學(xué)名稱為2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)環(huán)己酮，同時(shí)也是一種外消旋體，而外消旋體是有旋光性質(zhì)的手性分子及其對(duì)映體形成的一種等摩爾混合物，左旋+右旋氯胺酮便是形成氯胺酮的一組對(duì)映異構(gòu)體。和氯胺酮相比，艾司氯胺酮是其右旋單體，其具有幾乎等同于外消旋體的藥理作用，可與阿片受體、單胺受體、NMDA受體、M膽堿受體、腺苷受體以及其他類型嘌呤受體產(chǎn)生相互作用，進(jìn)而發(fā)揮出鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及催眠等多種作用。其中催眠作用的產(chǎn)生可能是因艾司氯胺酮可超極化激活HCN-1受體及快速阻斷NMDA受體有一定關(guān)系，而鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用的產(chǎn)生可能是因其干預(yù)了胺能及膽堿能系統(tǒng)的正負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制。相比于左旋氯胺酮而言，艾司氯胺酮對(duì)于NMDA受體產(chǎn)生的親和力更高(高出4倍左右)，催眠作用更強(qiáng)(是左旋氯胺酮的1.5～3倍)，鎮(zhèn)痛作用也更強(qiáng)(是左旋氯胺酮的3倍左右)，所以產(chǎn)生了更高水平的麻醉效價(jià)。氯胺酮可通過有效抑制腎上腺素?cái)z取來提升循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)腎上腺素含量，從而對(duì)機(jī)體循環(huán)相關(guān)指標(biāo)造成影響[3]。左旋單體只會(huì)對(duì)其神經(jīng)元攝取產(chǎn)生抑制作用，而艾司氯胺酮除了有上述作用外，還會(huì)對(duì)神經(jīng)元外攝取產(chǎn)生抑制作用，在長時(shí)間突觸作用影響下，會(huì)造成機(jī)體去甲腎上腺素水平顯著升高。艾司氯胺酮用藥量為消旋體的50%，因氯胺酮產(chǎn)生的副作用與其劑量有一定關(guān)系，所以麻醉時(shí)使用艾司氯胺酮對(duì)患者心臟產(chǎn)生的刺激反應(yīng)更小，而且鎮(zhèn)痛效果更好，同時(shí)還有助于減輕患者的不良情緒。氯胺酮的代謝場所主要為肝臟，在代謝時(shí)會(huì)由細(xì)胞色素P450及2B6酶進(jìn)行介導(dǎo)，經(jīng)去甲基化后轉(zhuǎn)化成去甲氯胺酮，接著進(jìn)一步代謝處理，其中一部分被排泄至膽汁、腎臟，最終在葡萄糖醛的酸化處理后被消除，僅有10%左右的氯胺酮無法被腎臟代謝處理。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，去甲氯胺酮可有效通過血腦屏障，效力為氯胺酮的20%～33%，對(duì)氯胺酮鎮(zhèn)痛作用的貢獻(xiàn)為30%左右，相比而言，艾司氯胺酮的去甲基化作用則更強(qiáng)，清除率比左旋單體更是高出22%左右[4-5]。所以，艾司氯胺酮有助于縮短患者術(shù)后蘇醒時(shí)間。

2 艾司氯胺酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

口服、肌注、靜注、滴鼻及直腸用藥均為艾司氯胺酮的臨床麻醉用藥方式，其中靜注的生物利用度高達(dá)100%，麻醉誘導(dǎo)劑量及維持劑量分別為0.5～1mg/kg、0.5～3mg/(kg·h)；肌注有93%的生物利用度，麻醉誘導(dǎo)劑量為2～4mg/kg，麻醉維持過程中用藥間隔需控制在10～15min；舌下含服栓劑或是片劑僅有30%左右的生物利用度，和靜注相比，服用2.4倍左右劑量方可獲得近似的麻醉效果。因此，當(dāng)患者靜脈通路開放困難時(shí)，可通過口服小劑量艾司氯胺酮來代替反復(fù)性靜注，也可獲得預(yù)期效果[6]。對(duì)于兒童而言，為了有效減輕其術(shù)前緊張、焦慮感，可選用45%左右生物利用度的鼻噴霧劑進(jìn)行吸入性麻醉誘導(dǎo)。相關(guān)報(bào)道指出，為兒童經(jīng)鼻吸入2mg/kg艾司氯胺酮及一定量咪達(dá)唑侖有助于更好地進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)[7]。另外，雖直腸用藥的生物利用度偏低，僅有11%～25%，但也可作為兒童麻醉用藥的一種選擇。

3 艾司氯胺酮鎮(zhèn)痛作用

艾司氯胺酮有著理想的鎮(zhèn)痛效果，一方面可顯著降低全麻術(shù)中非甾體抗炎藥、芬太尼以及術(shù)后阿片類藥物的使用劑量，另一方面還可有效減輕阿片類藥物誘發(fā)的呼吸抑制、痛覺過敏等不良癥狀。目前，艾司氯胺酮不單單可用于全麻，還可作為局麻藥在關(guān)節(jié)腔、硬膜外等部位獲得良好的局部阻滯效果。除此之外，將其應(yīng)用于長期慢性痛患者的臨床治療中也可獲得良好的鎮(zhèn)痛效果。

3.1 術(shù)中應(yīng)用 陸化梅等[8]在研究中將68例良性骨腫瘤患者按抽簽法分為艾司氯胺酮組和對(duì)照組，兩組患者均于氣管插管全身麻醉下行骨腫瘤切除內(nèi)固定術(shù)，艾司氯胺酮組患者在氣管插管后20min靜注0.5mg/kg艾司氯胺酮，而對(duì)照組在氣管插管后20min靜注等量生理鹽水，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)中靜注小劑量艾司氯胺酮可有效提升良性骨腫瘤患者術(shù)后早期鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜效果，對(duì)其術(shù)后短期認(rèn)知功能損傷有一定緩解作用。錢夏麗等[9]在宮腔鏡檢查術(shù)分別應(yīng)用丙泊酚、艾司氯胺酮復(fù)合丙泊酚進(jìn)行麻醉，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將艾司氯胺酮復(fù)合丙泊酚麻醉方案應(yīng)用于宮腔鏡檢查術(shù)中可顯著提升患者的麻醉和鎮(zhèn)痛效果，降低術(shù)中丙泊酚用量，同時(shí)不良反應(yīng)輕微。楊帆[10]在剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛中采用舒芬太尼復(fù)合小劑量艾司氯胺酮進(jìn)行鎮(zhèn)痛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛中應(yīng)用舒芬太尼復(fù)合小劑量艾司氯胺酮不僅鎮(zhèn)痛效果明顯，而且還有著較高的安全性。艾司氯胺酮不單單可提升鎮(zhèn)痛效果，對(duì)于患者術(shù)后情緒狀態(tài)也有一定改善作用。劉洋等[11]將艾司氯胺酮復(fù)合氫嗎啡酮應(yīng)用于剖宮產(chǎn)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛中，不僅可有效減輕患者疼痛程度，還有助于緩解產(chǎn)婦的抑郁癥狀。這可能是由于艾司氯胺酮可有效阻滯NMDA受體，同時(shí)激活α-氨基-3-羥基-5-甲基-4異惡唑丙酸受體，從而促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成及釋放，達(dá)到減輕患者抑郁癥狀的目的[12-13]。

3.2 輔助區(qū)域阻滯 將艾司氯胺酮應(yīng)用于關(guān)節(jié)腔、硬膜外麻醉中均可發(fā)揮顯著鎮(zhèn)痛作用。黃子娟等[14]在研究中將100例單胎足月初產(chǎn)婦隨機(jī)分兩組，聯(lián)合組將10mg艾司氯胺酮與20ml濃度0.75%羅哌卡因混合后稀釋至100ml，而羅哌卡因組將20ml濃度0.75%羅哌卡因稀釋至100ml，兩組均給予硬膜外穿刺麻醉，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在分娩鎮(zhèn)痛中于羅哌卡因基礎(chǔ)上增加艾司氯胺酮不僅可有效提高鎮(zhèn)痛效果，不良反應(yīng)少，而且有助于避免產(chǎn)后抑郁，對(duì)新生兒無明顯影響。此項(xiàng)研究不單單表明了艾司氯胺酮具有顯著鎮(zhèn)痛作用，還充分證實(shí)了將其應(yīng)用于分娩鎮(zhèn)痛中較為安全，不會(huì)對(duì)新生兒健康產(chǎn)生明顯影響。

3.3 降低痛覺過敏 除了具有鎮(zhèn)痛作用外，艾司氯胺酮還可有效對(duì)抗阿片類藥物誘發(fā)的呼吸抑制及避免痛覺過敏。阿片類藥物誘發(fā)的痛覺過敏具體是指因長時(shí)間接受阿片類藥物鎮(zhèn)痛，造成外周組織受損或是炎癥反應(yīng)引起對(duì)一些傷害性刺激反應(yīng)過于強(qiáng)烈的傷害性反應(yīng)[15]。目前，NMDA受體激活屬于促進(jìn)感覺刺激反應(yīng)并引發(fā)痛覺過敏的關(guān)鍵機(jī)制，亞基2B屬于NMDA的一種重要亞基，其在瑞芬太尼引起的長時(shí)間及炎性痛覺過敏發(fā)展中發(fā)揮著十分關(guān)鍵作用。臨床發(fā)現(xiàn)[16]，艾司氯胺酮可有效避免亞基2B內(nèi)酪氨酸磷酸化加劇，有助于緩解機(jī)體痛覺過敏的程度。付寶軍等[17]對(duì)60例婦科腹腔鏡手術(shù)患者進(jìn)行對(duì)照研究，兩組患者在麻醉誘導(dǎo)前30min分別靜注0.25mg/kg艾司氯胺酮或是等容積生理鹽水，同時(shí)兩組靜脈輸注一定量瑞芬太尼，結(jié)果發(fā)現(xiàn)超前應(yīng)用艾司氯胺酮有助于抑制瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏。這可能是因持續(xù)輸注瑞芬太尼會(huì)對(duì)背根節(jié)星型膠質(zhì)細(xì)胞表層的NMDA受體產(chǎn)生激活作用，從而觸發(fā)星型膠質(zhì)細(xì)胞炎癥因子的合成及釋放，致使背根節(jié)神經(jīng)元敏感度增加，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性有所增強(qiáng)，而超前應(yīng)用艾司氯胺酮可有效拮抗背根節(jié)NMDA受體，從而減少傷害性刺激向背根節(jié)及脊髓的傳入量，達(dá)到抑制外周神經(jīng)敏化及痛覺過敏的目的。

4 艾司氯胺酮鎮(zhèn)靜作用

4.1 擇期術(shù) 艾司氯胺酮的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用均較強(qiáng)，可有效降低全麻術(shù)中靜脈麻藥或是吸入性麻藥用量，從而有效確?；颊邫C(jī)體循環(huán)系統(tǒng)的平穩(wěn)性。汲瑋等[18]通過對(duì)擇期手術(shù)學(xué)齡前兒童采用不同劑量艾司氯胺酮進(jìn)行滴鼻，并于30min后轉(zhuǎn)運(yùn)至手術(shù)室，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用1.0mg/kg艾司氯胺酮滴鼻可發(fā)揮良好的鎮(zhèn)痛效果，有助于減輕學(xué)齡前患兒的術(shù)前焦慮情緒，與1.5mg/kg劑量有著同等的效果，但相對(duì)而言減少術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生。

4.2 重癥患者 近年來，艾司氯胺酮在腦外科手術(shù)中的應(yīng)用率逐漸上升，且取得了顯著優(yōu)勢，其不但不會(huì)造成患者顱內(nèi)壓異常上升，同時(shí)和舒芬太尼等麻醉藥相比而言，圍術(shù)期可減少降壓藥物的使用，有助于更好地維持機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定性。對(duì)于腦外傷患者的鎮(zhèn)靜重點(diǎn)是為了避免躁動(dòng)或是嚴(yán)重疼痛導(dǎo)致顱內(nèi)壓上升，同時(shí)對(duì)機(jī)械通氣也較為有利。腦損傷的出現(xiàn)與患者神經(jīng)細(xì)胞ATP水量降低有一定關(guān)系，這也造成了機(jī)體內(nèi)谷氨酸水平的上升，而艾司氯胺酮不僅可在一定程度上下調(diào)患者大腦內(nèi)谷氨酸水平，同時(shí)還可對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞活化產(chǎn)生抑制作用，降低機(jī)體炎癥細(xì)胞分泌量，進(jìn)而達(dá)到保護(hù)患者神經(jīng)功能的目的。另外，除了術(shù)中產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜作用外，在改善急性腦損傷患者預(yù)后方面，艾司氯胺酮也可作為其理想鎮(zhèn)靜類藥物。臨床發(fā)現(xiàn)[19]，擴(kuò)散性去極化(SD)會(huì)在一定程度上破壞擴(kuò)膜離子梯度及興奮性毒性，同時(shí)這也是缺血性病變造成動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔隙出血患者預(yù)后不佳的重要機(jī)制，此時(shí)應(yīng)用NMDA受體拮抗劑可對(duì)大多數(shù)SD發(fā)揮有效的阻滯作用。

5 艾司氯胺酮鎮(zhèn)靜不良反應(yīng)及禁忌證

艾司氯胺酮在臨床麻醉中較常見的不良反應(yīng)包括乏力、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、心血管興奮及易激動(dòng)等。有調(diào)查顯示，20名志愿者在前2h靜注一定量艾司氯胺酮，接著每隔15min提高40μg/L，最高靜注量為320μg/L，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其心輸出量上升40%～50%不等。同時(shí)，國外也有相關(guān)報(bào)道證實(shí)了心輸出量的上升與藥物的劑量存在一定相關(guān)性。所以，與2倍劑量消旋體對(duì)比而言，艾司氯胺酮對(duì)患者心血管產(chǎn)生的副作用會(huì)顯著減輕。但對(duì)一些因妊高征誘發(fā)的子癇患者或是合并惡性高血壓患者而言，不建議使用艾司氯胺酮進(jìn)行麻醉。同時(shí)，因艾司氯胺酮可能會(huì)引發(fā)嚴(yán)重性心動(dòng)過速癥狀，所以不建議甲狀腺功能亢進(jìn)者使用；另外，若患者患有心梗等嚴(yán)重性心血管疾病，在選擇此藥時(shí)也需慎重考慮。相關(guān)研究指出，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育早期采用艾司氯胺酮等NMDA受體拮抗劑進(jìn)行麻醉可能會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性，從而損害患者神經(jīng)功能，究其原因可能與NMDA受體NR1亞基的表達(dá)上升存在一定關(guān)系，尤其是反復(fù)使用大劑量氯胺酮時(shí)，持續(xù)性鈣離子內(nèi)流會(huì)致使神經(jīng)細(xì)胞凋亡。氯胺酮中的防腐劑是造成細(xì)胞毒性的重要原因，同時(shí)相關(guān)報(bào)道也證實(shí)了未添加防腐劑的艾司氯胺酮與苯乙胺聯(lián)用后對(duì)神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞及造血細(xì)胞均產(chǎn)生了一定程度細(xì)胞毒性[20]。