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    中藥現(xiàn)代給藥系統(tǒng)劑型特征

    2023-04-05 10:25:38龔蕾蕾
    醫(yī)學理論與實踐 2023年5期
    關(guān)鍵詞:微針微囊脂質(zhì)體

    龔蕾蕾

    南京中醫(yī)藥大學,江蘇省南京市 210023

    中藥現(xiàn)代給藥系統(tǒng):系指以中醫(yī)藥理論為指導,結(jié)合現(xiàn)代藥物技術(shù)及方法,以中藥或中藥提取物為研究對象,針對不同“證候”治療疾病,以滿足人類需求的各種治療藥物的不同給藥形式,主要包括中藥緩控釋給藥系統(tǒng)、中藥靶向給藥系統(tǒng)以及中藥透皮給藥系統(tǒng)以及其他給藥系統(tǒng)等[1]。

    中藥緩控釋給藥系統(tǒng)系指藥物在規(guī)定的釋放介質(zhì)中,按要求緩慢釋放的制劑[2]。它能夠減少藥品服用次數(shù),大大改善患者服藥的依從性,并且減少藥物在人體內(nèi)引起的“峰谷”現(xiàn)象,降低毒副作用。中藥靶向給藥系統(tǒng)是指將傳統(tǒng)中藥或天然藥物經(jīng)提取分離后得到的有效部位、單體,采用不同的載體制成的制劑直接定位于靶區(qū),且療效高、毒副作用小的新型給藥系統(tǒng)[3]。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)也可稱為“貼劑”,是指有效量的藥物通過患者皮膚層進入人體血液循環(huán),產(chǎn)生治療作用的一種制劑[4]。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)與其他給藥方式相比具有獨特的優(yōu)勢,可以維持穩(wěn)定的血藥濃度。隨著新技術(shù)、新材料及新的藥物檢測手段的出現(xiàn),中藥給藥系統(tǒng)的理論和技術(shù)體系日漸形成和完善,越來越多高效、安全、方便、實用的中藥給藥系統(tǒng)產(chǎn)品走向臨床。

    1 中藥現(xiàn)代給藥系統(tǒng)劑型分類及特征(Classifications and Characteristics of Modern Drug Delivery System in TCM)

    中藥制劑從傳統(tǒng)的丸、散、膏、丹發(fā)展為時間、方向、速度性控釋和隨癥調(diào)控式給藥系統(tǒng),因此藥物結(jié)構(gòu)研究不能停留在淺顯的二維水平,而要向三維定量化的方向進行研究。藥物釋放是藥物、載體及內(nèi)環(huán)境三者相互作用的一個綜合過程[5],而藥物制劑質(zhì)量標準中很少進行定量結(jié)構(gòu)特征的控制分析。傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)研究多采用電子顯微鏡、光學的二維觀測,及采用粉末X-射線衍射、熱分析、熔點等間接手段進行表征,而忽略了給藥系統(tǒng)制劑結(jié)構(gòu)及其動態(tài)變化,這對于準確預測和控制藥物在人體內(nèi)的吸收有很大的風險。觀察制劑的內(nèi)部結(jié)構(gòu)特征,特別是同步藥物釋放的制劑內(nèi)部形態(tài)變化,對于給藥系統(tǒng)研究具有重要意義。采用顯微CT、同步輻射顯微CT、太赫茲等新技術(shù),是研究藥物三維結(jié)構(gòu)研究的重要手段。下文將從結(jié)構(gòu)出發(fā),結(jié)合組成、分類、釋藥機制及其影響因素等,闡述中藥現(xiàn)代給藥系統(tǒng)的劑型特征。

    1.1 膜控型結(jié)構(gòu)(Membrane Controlled Structure) 膜控型是指根據(jù)藥物成分理化性質(zhì)的不同,選用不同材料均勻包裹固體制劑表面使得內(nèi)部的藥物能夠緩慢釋放出來,以實現(xiàn)制劑各成分緩控釋的制劑方法。選用不同的包衣材料、包衣厚度及膜控型緩釋技術(shù)可以有效控制藥物的釋藥時間、釋藥速率或釋藥部位,但與此同時,藥物的釋藥量和釋放速率均受膜組成、藥物本身的性質(zhì)、制備工藝及使用環(huán)境等眾多因素的影響。膜控型制劑的包衣材料可分為酶降解聚合物、胃腸道不溶性聚合物、水溶性聚合物及pH依賴型聚合物四類[6]。常用的酶降解聚合物包衣材料有果膠、殼聚糖等,基于人體不同部位存在的酶的種類及功能以達到定位釋放藥物的目的;胃腸道不溶性聚合物材料主要是纖維素與丙烯酸的衍生物;水溶性聚合物材料中乙基纖維素(EC)是最常用的,通常與不溶性聚合物混合使用;pH依賴型聚合物包衣材料主要是丙烯酸樹脂纖類和維素酯類。

    1.1.1 脂質(zhì)體(Liposome):脂質(zhì)體是磷脂和膽固醇等附加劑構(gòu)成的球形囊泡,能作為藥物載體進入靶細胞、靶組織,在溶酶體內(nèi)裂解釋放出藥物,增加藥物對淋巴組織的指向性和靶組織的滯留性。脂質(zhì)體還具有藥物毒性低、穩(wěn)定性高的特點。脂質(zhì)體按照結(jié)構(gòu)可分為單室脂質(zhì)體和多室脂質(zhì)體;按照電荷不同可分為中性脂質(zhì)體、負電荷脂質(zhì)體和正電荷脂質(zhì)體;按照自身性能可分為普通脂質(zhì)體和特殊功效脂質(zhì)體[7]。許多生物堿具有抗癌作用,但其毒副作用大,將其制備成脂質(zhì)體后可顯著降低毒副作用,提高作用部位的藥物濃度,增強療效。如采用熱融分散技術(shù)將喜樹堿等制備成喜樹堿脂質(zhì)體,其載藥量為4.8%,包封率99.5%,阻止了喜樹堿的水解,增強對腦部腫瘤的靶向性[8]。

    1.1.2 滲透泵型(Osmotic Pump):滲透泵型制劑作為膜控型緩控釋制劑的一種,通過控制膜的成分、厚度及通透性可有效控制藥物的釋放速率。因其藥物釋放不受環(huán)境及pH等因素的影響,體內(nèi)外相關(guān)性好,是迄今為止口服控釋制劑中較為理想的一種。Li等[9]通過同步輻射顯微CT(SR-μCT)證明了滲透泵型制劑零級釋放的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的作用及其立體釋藥機制。值得注意的是,滲透泵型制劑中各藥物分子理化性質(zhì)的差異往往會使得各成分膜內(nèi)外滲透壓差不同,從而導致各藥物分子不同步釋放或部分釋放不徹底。

    1.2 微粒結(jié)構(gòu)(The Structure of Particle) 藥劑學中將直徑在1nm~100μm范圍內(nèi)的分散相系統(tǒng)統(tǒng)稱為微粒,由微粒構(gòu)成的分散體系稱為微粒分散體系。微粒分散體系構(gòu)成了微粒給藥系統(tǒng),其有助于提高藥物的溶解度、生物利用度及穩(wěn)定性,不同粒徑大小的微粒分散體系在體內(nèi)分布具有選擇性,因而使得其具有靶向性[10]。

    1.2.1 納米粒(Nanoparticle):納米粒是納米球和納米囊的合稱,粒徑一般為10~1 000nm的固態(tài)載藥膠體微粒。納米粒目前多用生物可降解的共聚物作為制備材料,修飾后具有靶向性、緩釋性、高穩(wěn)定性及高生物利用度性。通??杀患毎麛z入,達到肝靶向、肺靶向和淋巴靶向的效果。納米制劑作為新劑型發(fā)展迅速,其在治療腫瘤、糖尿病、乙肝、中樞神經(jīng)疾病等已得到廣泛的應用。另外,固體脂質(zhì)納米粒是正在發(fā)展的一種新型毫微粒類給藥系統(tǒng),系指以固態(tài)的天然或合成的類脂為載體,將藥物包裹于類脂核中制成粒徑約為50~100nm的固體膠粒給藥體系[11]。

    1.2.2 微囊與微球(Microcapsules and Microspheres):微囊系指以高分子材料為微囊壁殼,將液體藥物或固體藥物作為囊心物包裹而成的藥庫型微小膠囊,直徑一般為幾微米至幾百微米。微球制劑亦屬于微囊化制劑的范疇,二者統(tǒng)稱為微粒,粒徑通常為1~250μm。藥物經(jīng)微囊化后不僅可以達到緩釋的目的,還可以具有靶向、掩蓋藥物不良嗅味、提高藥物穩(wěn)定性等特性。常用囊材可分為水溶性囊材、水不溶性囊材及腸溶性囊材三類。囊材的選擇應考慮材料的溶解性、吸濕性、黏度等多方面因素,了解藥物性質(zhì)后進行預試驗,取得經(jīng)驗后最后再確定。漢防己甲素具抗癌作用,將其制成肺靶向緩釋微囊,可將藥物遞送至肺部毛細血管床,隨著微囊的降解,漢防己甲素不斷從微囊釋放[12]。

    1.2.3 液晶(Liquid Crystalline):液晶是介于液態(tài)和固態(tài)之間的熱力學穩(wěn)定的中間相態(tài)[13]。液晶制劑制備方便,對皮膚刺激性小,且促透效率高而被廣泛應用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。液晶的表面活性物質(zhì)和親水區(qū)與皮膚角質(zhì)層發(fā)生水合作用,體系中水相流入皮膚極性區(qū)后增加了皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層的膜內(nèi)體積,導致一些脂鏈與角質(zhì)層蛋白間共價鍵和界面結(jié)構(gòu)的破壞,同時細胞間蛋白質(zhì)的溶脹也破壞了脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu),從而導致藥物經(jīng)皮滲透率增加[14]。根據(jù)形成的條件與組成,可將液晶分為溶致液晶和熱致液晶兩類。液晶制劑顯著改善了經(jīng)皮給藥系統(tǒng)存在的起效慢,滯后時間長的問題,對經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的發(fā)展具有重要意義。

    1.3 骨架型結(jié)構(gòu)(The Structure of Skeleton) 骨架型的骨架材料主要有親水性材料、不溶性材料和溶蝕性材料三類。中藥緩控釋制劑的親水性骨架材料多選用親水凝膠,藥物經(jīng)口服后遇消化液發(fā)生水化作用形成凝膠層,后通過藥物擴散和(或)凝膠骨架溶蝕的方式釋藥[15]。不溶性材料多以不溶性塑料為主,不僅受骨架材料的控制,還受處方中藥物的理化性質(zhì)的影響。溶蝕性材料多選用脂肪或蠟類物質(zhì)為原料制備骨架片,通常無孔隙或有極少孔隙,其藥物釋放速率主要依賴于輔料的性質(zhì),相比之下,處方中藥物分子的理化性質(zhì)對其釋藥速率影響較小,這為中藥多組分的同步緩控釋創(chuàng)造了條件[16]。

    1.4 漂浮型結(jié)構(gòu)(Floating Structure) 胃漂浮制劑又稱胃內(nèi)滯留制劑,口服后在胃液中呈漂浮狀態(tài)。藥物漂浮于胃液上的浮力可由多種方式產(chǎn)生,HBS的藥物釋放目前較為常見,它是通過藥物不斷溶解與擴散進行,遇水后,制劑表面形成一層凝膠層,控制外部水分的滲入并阻止凝膠層內(nèi)藥物的擴散,并長時間維持一定的性狀[17]。按制劑釋放機理可將漂浮型制劑分為含起泡劑和不含起泡劑兩類[18]。起泡劑即一些碳酸鹽,與胃液接觸后反應生成二氧化碳,從而增強制劑漂浮力,減小密度,延長胃內(nèi)滯留時間。不含起泡劑的制劑即利用自身密度較小以及與基質(zhì)中的孔隙而漂浮于胃液上。相比之下,含有起泡劑的制劑具有更強的漂浮力和更好的釋藥性能[18]。

    藥物分子從凝膠層擴散出來的速度與親水凝膠材料的性質(zhì)、種類及用量有關(guān),并且處方中,不溶于水的藥物的比值大小對于漂浮效果也會產(chǎn)生直接影響[19],此類劑型尤其適用于制備治療胃部慢性疾病的藥物[20]。

    1.5 核/殼結(jié)構(gòu)(The Structure of Core/Shell) 核/殼結(jié)構(gòu)是采用中藥粒子設計技術(shù),通過控制藥物的粉碎順序,利用不同藥物粉體互相分散、包裹而形成的特定的結(jié)構(gòu)[21]。粒子設計技術(shù)指根據(jù)粉體的理化性質(zhì),在微觀層面對粉體進行結(jié)構(gòu)設計和功能設計,提高粉體使用性能的一項技術(shù)[22]。通過粒子設計,可提高粉體的使用性能,改善粉體的分散性、表面特性或流動性[23]。通過造粒的方式制得的中藥顆粒通常為核/殼結(jié)構(gòu),但國內(nèi)對其研究鮮見。中藥顆粒成分復雜、成分間理化性質(zhì)差異大且結(jié)構(gòu)形態(tài)復雜,可采用新技術(shù)對其進行三維定量研究。如通過同步輻射顯微CT(SR-μCT)對中藥顆粒內(nèi)部精細結(jié)構(gòu)進行三維形態(tài)的結(jié)構(gòu)重建和定量,以分形維度為基本評價指標,揭示了制粒方法對顆粒結(jié)構(gòu)及形態(tài)的影響,為中藥顆粒的表征及評價提供了新思路和新方法[24]。

    1.6 新型結(jié)構(gòu)系統(tǒng)(New Structure System) 微針:是采用電子工藝技術(shù)制作的類似注射針頭的微米級空心或?qū)嵭尼?,長度一般控制在100~2 000μm。微針以陣列的方式排列在給藥載體上,利用在皮膚角質(zhì)層產(chǎn)生的微小孔道增加藥物吸收的同時不產(chǎn)生疼痛和皮膚損傷。微針的給藥方式、長度、形狀及給藥劑量的不同均會影響藥物透皮的效果。微針有兩種給藥方式,一種為微針刺入皮膚形成微通道后,在涂抹藥物或者貼上含藥;另一種為微針表面涂覆藥物后直接刺入皮膚。

    微針技術(shù)還可與新劑型如脂質(zhì)體、水凝膠貼劑等結(jié)合給藥,可揚長避短,提高藥物的皮膚透過率對的效果。如微針與含醇酯質(zhì)體結(jié)合給藥可以提高藥物的皮膚透過率[25]。微針作為新的給藥系統(tǒng),因其安全、有效及無痛感而在經(jīng)皮給藥領(lǐng)域得到廣泛應用,有關(guān)微針的研究仍在繼續(xù)。

    2 結(jié)語

    隨著制藥技術(shù)的進步和藥用新輔料的應用,中藥給藥系統(tǒng)的理論和技術(shù)體系日漸形成和完善。藥物體內(nèi)釋放是藥物、載體及內(nèi)環(huán)境三者相互作用的一個綜合過程[3],而藥物制劑質(zhì)量標準中很少進行定量結(jié)構(gòu)特征的控制分析,觀察制劑的內(nèi)部結(jié)構(gòu)特征,特別是同步藥物釋放的制劑內(nèi)部形態(tài)變化,對于給藥系統(tǒng)的發(fā)展與研究具有重要意義。藥物制劑需要結(jié)合傳統(tǒng)二維結(jié)構(gòu)研究,向三維“定量化”的方向發(fā)展,顯微CT、同步輻射顯微CT、太赫茲等新技術(shù)的應用為這一目標的實現(xiàn)提供了可能。本文從結(jié)構(gòu)出發(fā),綜述中藥給藥系統(tǒng)的劑型特征,以期為中藥給藥系統(tǒng)的發(fā)展提供參考,相信在不久的將來,隨著科技的發(fā)展,各學科之間的相互滲透,新方法、新理論的出現(xiàn)必將推動中藥給藥系統(tǒng)不斷走向完善,中藥給藥系統(tǒng)必將會迎來更大的發(fā)展和更廣闊的市場[1]。

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