影像組學(xué)在精神分裂癥疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

付紅江，馬金楊，李振山，楊世杰，梁智博，陳苗，張崗

1.內(nèi)蒙古民族大學(xué) 呼倫貝爾臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼倫貝爾 021000；2.呼倫貝爾市人民醫(yī)院 影像科，內(nèi)蒙古 呼倫貝爾 021000

引言

精神分裂癥是一種常見的精神障礙疾病，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的精神活動異常，目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，且難以治愈。因此，臨床上亟需一種客觀并且可量化的標(biāo)準(zhǔn)，以對精神分裂癥的病因進(jìn)行診斷、預(yù)測及評估治療效果。影像組學(xué)的出現(xiàn)為精神分裂癥的診治提供了新的方向，對增強(qiáng)該病臨床診斷客觀性、指導(dǎo)個(gè)體化治療及預(yù)后評價(jià)均具有重要意義，其主要利用計(jì)算機(jī)軟件高通量地從醫(yī)學(xué)影像中提取定量特征，然后利用統(tǒng)計(jì)學(xué)和/或計(jì)算機(jī)學(xué)習(xí)的方法，篩選出最具價(jià)值的影像學(xué)特征，為臨床診斷和評估精神分裂癥提供客觀而準(zhǔn)確的影像學(xué)分析方法[1]，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。本文旨在綜述精神分裂癥的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、影像組學(xué)定義和分析方法，以及影像組學(xué)在精神分裂癥的應(yīng)用現(xiàn)狀，以期為該病的早期診斷和治療提供新的思路及參考。

1 精神分裂癥的概述

精神分裂癥是一種遺傳和/或環(huán)境因素引起的大腦發(fā)育障礙[2]，通常在青春期或成年早期發(fā)病，極大地影響了人們的生活質(zhì)量和工作能力，患者具有妄想、幻覺、說話混亂、行為混亂和消極癥狀（冷漠、快感乏力、冷漠、情感遲鈍等）等特征，其中，認(rèn)知障礙已成為精神分裂癥患者殘疾的主要特征[3]。主流上關(guān)于精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制主要有神經(jīng)遞質(zhì)異常、基因位點(diǎn)與表觀異常、免疫異常及神經(jīng)發(fā)育異常4種假說[4-9]。因此，對于診斷精神分裂癥，精神科醫(yī)生仍主要根據(jù)患者的行為和癥狀報(bào)告的評估，尚無客觀的生物學(xué)測量（生物標(biāo)志物）可用于為診斷或治療決策提供信息，準(zhǔn)確診斷精神分裂癥仍具有挑戰(zhàn)性。然而，當(dāng)前臨床實(shí)踐需要一些反映其神經(jīng)生物學(xué)底物的客觀、定量和特異性的生物標(biāo)志物用于指導(dǎo)診斷和治療。功能性磁共振成像（Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）為精神分裂癥的神經(jīng)影像學(xué)基礎(chǔ)積累了越來越多的證據(jù)，提高了了解這種精神疾病病理生理學(xué)特征的可能性，為基于MRI的影像組學(xué)在精神分裂癥應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)[10]。

2 影像組學(xué)的產(chǎn)生及發(fā)展

影像組學(xué)又稱為放射組學(xué)，其概念首次由Lambin等[11]提出，定義為采用高通量技術(shù)從放射圖像中提取成像特征，創(chuàng)建可利用的數(shù)據(jù)庫，是一種基于影像學(xué)特征提取其多維度和多模態(tài)的特征，并結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)等影像處理方法對疾病進(jìn)行診斷的新模式，影像組學(xué)的出現(xiàn)代表了醫(yī)學(xué)成像的評估從一個(gè)描述性、定性學(xué)科到預(yù)測性、定量學(xué)科的演變[12-13]。

在神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域，由于影像組學(xué)提取特征的深度和廣度，影像組學(xué)對腦區(qū)等相關(guān)疾病的診斷、預(yù)后評估均被廣泛應(yīng)用。2013年，有研究表明神經(jīng)腫瘤的影像組學(xué)為早期腦腫瘤檢測、檢測及診斷提供了工具，使檢測神經(jīng)腫瘤的生物學(xué)行為成為可能[14]。2015年，Khondoker等[15]研究結(jié)果證明，影像組學(xué)在阿爾茨海默病的早期干預(yù)上，具有一定的應(yīng)用價(jià)值。2017年，Qin等[16]對術(shù)前預(yù)測膠質(zhì)瘤研究中，表明影像組學(xué)在術(shù)前預(yù)測膠質(zhì)瘤病理類型上有重要臨床價(jià)值。Yu等[17]對影像組學(xué)對預(yù)測異檸檬酸脫氫酶1（Isocitrate Dehydrogenase 1，IDH1）的研究中，證明IDH1的狀態(tài)與膠質(zhì)瘤的發(fā)生、治療和預(yù)后高度相關(guān)，而MRI作為基礎(chǔ)無侵入性的影像組學(xué)技術(shù)在膠質(zhì)瘤的臨床應(yīng)用是研究熱點(diǎn)[18]。2017年，Kim等[19]研究發(fā)現(xiàn)，部分阿爾茨海默病相關(guān)基因變異與內(nèi)嗅皮質(zhì)厚度相關(guān)，這些特性在影像組學(xué)上可以體現(xiàn)，如識別基因組遺傳變異和腦表型的關(guān)系之后，通過擬合高通量影像組學(xué)數(shù)據(jù)，可建立有一定預(yù)測效能的模型。2018年，Bae等[20]研究證明，影像組學(xué)MRI表型與臨床特征和遺傳圖譜結(jié)合能夠改善膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存預(yù)測。2019年，何建風(fēng)等[21]對141例患者共174個(gè)組學(xué)特征的研究中，證明影像組學(xué)在腦血管疾病診治中的價(jià)值，對探索腦血管疾病的危險(xiǎn)因素的表征提供了新思路。柳琳[22]研究證實(shí)，將異常皮層特征作為影像組學(xué)特征與疾病診斷聯(lián)系，可以形成一種利用多變量計(jì)算和多維模式管理精神分裂癥的有價(jià)值方法。

3 影像組學(xué)的工作流程

影像組學(xué)的數(shù)據(jù)分析主要包括4個(gè)步驟：① 圖像數(shù)據(jù)獲取，即主要通過CT、MRI、PET等影像檢查進(jìn)行圖像的提取；② 圖像分割，即對圖像感興趣區(qū)部位進(jìn)行分割并計(jì)算出影像組學(xué)特征，然而，影像組學(xué)在針對腫瘤邊界不清及一些復(fù)雜疾病研究中仍存在圖像分割及計(jì)算障礙，故發(fā)展自動化、可重復(fù)的醫(yī)學(xué)圖像分割算法尤為重要，目前常用的分割算法包括水平設(shè)置法、區(qū)域增長法、動態(tài)輪廓（蛇形）算法、圖像切割法以及半自動分割法等[23]；③ 圖像特征提取與量化，即提取感興趣區(qū)域影像特征，包括形狀特征、一階直方圖特征、二階直方圖或紋理特征等，分析這些特征的有效性需要滿足3個(gè)條件，包括病理學(xué)相關(guān)、高度可重復(fù)性和信息量豐富且非冗余[24]；④ 圖像特征提取和建立預(yù)測模型，即對高維特征數(shù)據(jù)進(jìn)行降維，根據(jù)變量的相關(guān)性或穩(wěn)定程度制定符合的評分標(biāo)準(zhǔn)，以此標(biāo)準(zhǔn)對變量進(jìn)行篩選，再通過運(yùn)用相關(guān)機(jī)器學(xué)習(xí)算法將提取到的定量影像特征用于疾病診斷和分類。影像組學(xué)通過高通量地提取大量影像信息，實(shí)現(xiàn)病變感興趣區(qū)圖像分割、特征提取與模型建立，憑借對海量影像數(shù)據(jù)信息的挖掘、預(yù)測和分析來輔助醫(yī)師對疾病做出最準(zhǔn)確的診斷[25]，能為患者的個(gè)體化治療提供參考依據(jù)。

4 影像組學(xué)在精神分裂癥疾病中的應(yīng)用價(jià)值

4.1 影像組學(xué)在精神分裂癥診斷及分類中的價(jià)值

研究表明，精神分裂癥的異質(zhì)性強(qiáng)且無共性病灶，因此影像組學(xué)對診斷精神分裂癥仍處于不斷探索的階段[22]。在2016年，Skatun等[26]采用靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)在獨(dú)立的訓(xùn)練集和測試集中對精神分裂癥進(jìn)行的分類具有較高的準(zhǔn)確性，說明影像組學(xué)在找到確定的影像學(xué)特征前提下，能夠用于精神分裂癥的診斷和鑒別。柳琳[22]將影像組學(xué)研究策略與技術(shù)應(yīng)用到精神分裂癥初步診斷中，結(jié)合影像組學(xué)探究這些腦生物學(xué)標(biāo)記物是否具有預(yù)測性，證明影像組學(xué)研究方法可以為精神分裂癥診斷提供一種客觀且可量化的依據(jù)。通過影像組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)大腦形態(tài)計(jì)量學(xué)改變在注意缺陷多動障礙患者和HCs患者之間具有一定差異[27]。Cui等[28]研究了功能性連接生物標(biāo)志物是否使用影像組學(xué)方法來定義精神分裂癥，證明了通過功能連接診斷精神分裂癥的有效放射組學(xué)方法具有較高的準(zhǔn)確性，同時(shí)能夠改善精神分裂癥的客觀診斷，而通過功能連通性特征應(yīng)用于疾病定義，有助于指導(dǎo)精神分裂癥的臨床治療，從而實(shí)現(xiàn)精神分裂癥的客觀個(gè)體化診斷。而海馬亞區(qū)的放射特征可能是鑒別精神分裂癥的有用生物標(biāo)志物[29]。Bang等[30]針對胼胝體的T1加權(quán)和擴(kuò)散張量圖像的放射組學(xué)特征研究得知，從胼胝體中選取的影像學(xué)特征的多參數(shù)放射組學(xué)模型可以提供一種新的方法來改善精神分裂癥的診斷，具有良好的臨床適用性，可以支持精神分裂癥的客觀診斷并提高對其神經(jīng)生物學(xué)的理解。

4.2 影像組學(xué)在精神分裂癥治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

抗精神病藥物治療是精神分裂癥首選的治療措施，但使用標(biāo)準(zhǔn)的抗精神病藥物治療后，仍有部分患者未顯示出明顯的臨床改善。鞏婕[31]從影像角度證明神經(jīng)影像學(xué)特征可能是精神分裂癥電休克治療（Electroconvulsive Therapy，ECT）應(yīng)答的潛在預(yù)測標(biāo)志物，使得影像組學(xué)方法在精神分裂癥治療及評估預(yù)測中發(fā)揮作用成為了可能。Cui等[32]通過丘腦特征識別精神分裂癥和預(yù)測早期治療反應(yīng)的影像組學(xué)方法，并具有相當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確性，基于丘腦的分類有望應(yīng)用于精神分裂癥的定義和治療選擇；此外，利用從額顳葉灰質(zhì)和白質(zhì)結(jié)構(gòu)提取的放射特征進(jìn)行模式識別，可以預(yù)測精神分裂癥患者對ECT的反應(yīng)[32]，這些發(fā)現(xiàn)可能有助于臨床醫(yī)生確定精神分裂癥患者對ECT的反應(yīng)程度，并幫助他們制定治療決策。Gong等[33]采取ECT聯(lián)合抗精神病藥后，分別對28例和29例有反應(yīng)者和無反應(yīng)者提取灰質(zhì)特征并進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，基于放射組學(xué)的大腦結(jié)構(gòu)特征可以預(yù)測精神分裂癥患者對ECT聯(lián)合抗精神病藥物的反應(yīng)，但精神分裂癥患者經(jīng)ECT系列治療后的縱向差異亟待進(jìn)一步努力。

5 基于影像組學(xué)/機(jī)器學(xué)習(xí)構(gòu)建精神分裂癥疾病的精準(zhǔn)醫(yī)療研究進(jìn)展

精準(zhǔn)醫(yī)療是指通過了解個(gè)體內(nèi)疾病的發(fā)生和發(fā)展過程，制定適合自身的診斷、治療及預(yù)防方法。影像組學(xué)憑借在特征選擇和分類方面的優(yōu)異性能，被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)成像和個(gè)性化醫(yī)學(xué)之間的橋梁[34]。盡管影像組學(xué)在非癌癥領(lǐng)域缺乏常規(guī)特征的提取，但基于神經(jīng)成像的測量方法是影像組學(xué)/機(jī)器學(xué)習(xí)可以提取的特征。以精神分裂癥為例，影像組學(xué)/機(jī)器學(xué)習(xí)方法在疾病定義、抗精神病藥物（Antipsychotics，AP）或ECT反應(yīng)的診斷和預(yù)測方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值[31-32]。

研究表明[35]，通過影像組學(xué)/機(jī)器學(xué)習(xí)和神經(jīng)影像學(xué)構(gòu)建的精神疾病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，對精神分裂癥診斷、治療及預(yù)測方面具有多種優(yōu)勢，例如，具有生物學(xué)基礎(chǔ)（結(jié)構(gòu)/功能）、治療預(yù)測的擴(kuò)展 （antipsychotics，APs/ECT）和驗(yàn)證方法。但該領(lǐng)域存在諸多關(guān)鍵挑戰(zhàn)：首先，目前大多數(shù)分類研究都將臨床診斷視為“金標(biāo)準(zhǔn)”，而通過影像學(xué)檢查（MRI等）或精神病理學(xué)試圖打破經(jīng)典診斷的界限，建立基于生物信息的疾病分類[36]；其次，許多新穎的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，例如，生成對抗網(wǎng)絡(luò)（Generative Adversarial Networks，GANs），已應(yīng)用于該領(lǐng)域的大型多中心MRI數(shù)據(jù)[37]。如何提高影像組學(xué)特征的可重復(fù)性和診斷準(zhǔn)確性[38]，以及基于神經(jīng)影像學(xué)的影像組學(xué)/機(jī)器學(xué)習(xí)方法的進(jìn)步，人們?nèi)绾螠?zhǔn)確檢測疾病、治療和預(yù)測治療反應(yīng)等，并將其效能運(yùn)用到最大化，被認(rèn)為是對精神障礙精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要發(fā)展方向。

6 總結(jié)與展望

影像組學(xué)作為近年來新興的學(xué)科，被認(rèn)為是診斷精神分裂癥最有前景的研究領(lǐng)域之一。影像組學(xué)在精神分裂癥診斷中突破了傳統(tǒng)影像依賴診斷醫(yī)師的主觀性及局限性，對增強(qiáng)該病臨床診斷客觀性、指導(dǎo)個(gè)體化治療及預(yù)后評價(jià)均具有重大意義，并取得了一定進(jìn)展，但尚不能滿足臨床對該病的診治需求。目前，影像組學(xué)方法仍需要進(jìn)一步完善，例如，在圖像分割過程中使用的自動及半自動的方法并沒有明確標(biāo)準(zhǔn)化，可能對研究結(jié)果造成影響，研發(fā)可靠且可重復(fù)的全自動的分割方法尤為重要。隨著人工智能、醫(yī)學(xué)圖像數(shù)據(jù)處理技術(shù)取得巨大進(jìn)步，為影像組學(xué)不斷完善及發(fā)展提供了契機(jī)；結(jié)合新的機(jī)器學(xué)習(xí)模型對多模式成像數(shù)據(jù)集進(jìn)行多變量分析，可能在個(gè)體水平上對精神分裂癥和其他精神疾病提供更好的診斷和預(yù)測價(jià)值。影像組學(xué)研究試圖打破界限，傾向于探索精神障礙的跨診斷特征，轉(zhuǎn)變未來對精神障礙診斷和治療選擇的指導(dǎo)，未來有望使用影像組學(xué)和診斷模型對微觀組織特征進(jìn)行評估，提高管理精神分裂癥患者的臨床實(shí)踐質(zhì)量。