冠狀動脈周圍脂肪衰減指數(shù)及影像組學(xué)在冠心病中的應(yīng)用

駱凡昕，魯際

三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 放射科，湖北 宜昌 443000

引言

隨著我國生活水平的提高及居民飲食習(xí)慣的改變，糖尿病和高脂血癥的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，而脂質(zhì)代謝異常、糖尿病、高血壓、吸煙、肥胖等危險因素易導(dǎo)致冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化，進而引發(fā)冠心病，目前冠心病已成為全球最主要的死亡原因之一[1]。冠狀動脈CT血管成像（Coronary CT angiography，CCTA）作為檢測冠心病的一線檢查工具，由此延伸的冠狀動脈鈣化評分（Coronary Artery Calcium Score，CACS）及CT血流儲備分?jǐn)?shù)（Fractional Flow Reserve Based on Coronary Computed Tomography Angiography，CT-FFR）在冠心病風(fēng)險分層及限流性狹窄方面提供了更多信息[2]，但CACS不能排除非鈣化性高風(fēng)險斑塊的存在，且會受到他汀類藥物的影響[3]。因此，現(xiàn)有的CCTA相關(guān)參數(shù)在動脈粥樣硬化早期階段的預(yù)測價值仍較有限，探尋一種更具體、更動態(tài)的手段來檢測早期冠心病具有重要意義。研究表明，冠脈周圍脂肪衰減指數(shù)（Fat Attenuation Index，F(xiàn)AI）對冠心病的診斷及預(yù)后預(yù)測有增量價值[4]，本文旨在基于現(xiàn)有的文獻資料，結(jié)合相關(guān)實驗研究，歸納冠脈周圍FAI及其影像組學(xué)在冠心病中的應(yīng)用，以期為相關(guān)領(lǐng)域的研究提供一定的技術(shù)支撐。

1 CCTA的臨床應(yīng)用

CCTA作為臨床檢測冠心病的一線工具，常通過以下幾方面來對冠心病進行診斷及預(yù)測：① 管腔狹窄程度；② 病變或狹窄與下游血流動力學(xué)的關(guān)系；③ 斑塊特征，包括鈣化和高危斑塊（High-risk Plaque，HRP）特征[5-6]；④ 反映冠狀動脈鈣化的體積和密度的Agatston CAC評分，但該評分會受他汀類藥物影響，價值僅限于一級預(yù)防[3]，且在二級預(yù)防期間監(jiān)測降脂治療效果的價值也十分有限[7]。由于促炎分子與T細(xì)胞、肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的復(fù)雜相互作用，冠脈炎癥是導(dǎo)致斑塊形成和破裂的一個危險因素。因此，盡管具備上述參數(shù)及診斷方式，臨床仍然需要一個動態(tài)的成像生物標(biāo)記物，其在檢測斑塊特征的同時，能夠識別冠脈炎癥。

2 冠心病的相關(guān)病理生理機制

作為動脈粥樣硬化斑塊進展的關(guān)鍵因素，炎癥促進了冠心病的發(fā)生與進展，目前學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為心外膜脂肪組織（Epicardial Adipose Tissue，EAT）在冠心病的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[8-9]。與EAT體積相比，EAT衰減更能反映其病理變化，如抑制脂肪細(xì)胞分化、間質(zhì)纖維化和微血管增生[10-11]。冠狀動脈周圍脂肪組織（Pericoronary Adipose Tissue，PCAT）是EAT的重要組成部分，主要包含脂細(xì)胞（如脂肪細(xì)胞）、基質(zhì)細(xì)胞（如前脂肪細(xì)胞）和間質(zhì)組織3種成分[12]。有學(xué)者將PCAT定義為鄰近血管周圍且范圍與血管直徑相等的脂肪組織[13]。其與冠狀動脈共享微環(huán)境[14]，生理狀態(tài)下的抗炎表型對心血管具有保護作用[15]；病理狀態(tài)下PCAT在促炎癥因子的刺激下轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺妆硇?，從而誘發(fā)并促進心血管疾病[14,16]。因此，PCAT可以作為體內(nèi)冠狀動脈血管炎癥的動態(tài)感受器，血管炎癥的非侵入性檢測常被視為心血管疾病早期診斷的關(guān)鍵步驟，準(zhǔn)確及時的檢測將有助于盡早識別高危個體，從而指導(dǎo)個性化的預(yù)防和治療策略[17]。臨床上常以高敏C-反應(yīng)蛋白作為心血管疾病一級預(yù)防的評估指標(biāo)，但其更多反映的是全身炎癥級別，并不能準(zhǔn)確反映冠脈周圍炎癥。此外，PET/CT成像作為一種非侵入性影像診斷方式，可以直接檢測冠狀動脈的炎癥，最常用的PET示蹤劑，18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）已被證明與血管炎癥有關(guān)[18]；但PET/CT的廣泛使用容易受到顯著攝取的心肌干擾[19]、高成本、高輻射暴露、采集時間較長、空間分辨率有限等限制[18,20]。因此，關(guān)于冠狀動脈周圍脂肪的研究將持續(xù)開展。

3 冠狀動脈周圍FAI研究進展及臨床應(yīng)用

3.1 FAI的研究進展

Antonopoulos等[21]對心臟術(shù)后采集的脂肪組織進行基因、組織學(xué)及CT成像研究，認(rèn)為冠脈炎癥導(dǎo)致PCAT的水分、脂肪含量發(fā)生動態(tài)變化，通過分析病變冠狀動脈節(jié)段PCAT的CT衰減三維變化可以檢測血管炎癥，從而引出一種新的成像生物標(biāo)志物，即冠脈周圍FAI。FAI定義為在與靶血管直徑相等的徑向距離內(nèi)的脂肪組織的平均CT值，從斑塊外壁向外徑向取樣，衰減范圍在-190～-30 HU[21-22]。最初，F(xiàn)AI可以在冠狀動脈樹的任何節(jié)段周圍測量，但其最初的標(biāo)準(zhǔn)化是在右冠狀動脈近端40 mm、左前降支和左回旋動脈的預(yù)定節(jié)段進行的，標(biāo)準(zhǔn)化測量近40 mm節(jié)段血管周圍FAI的結(jié)果與國際心血管CT協(xié)會指南建議的解剖節(jié)段的測量結(jié)果相當(dāng)[23]，提供了一個描述整個冠脈樹背景炎癥負(fù)荷的敏感量化指標(biāo)，其可能對未來的心血管事件有潛在的預(yù)測價值[12]。為了從FAI中提取有意義的解釋，常需要根據(jù)局部解剖、生物因素、掃描設(shè)置和重建參數(shù)調(diào)整血管周圍衰減梯度[24-25]。為測試伴隨易損斑塊的冠狀動脈炎癥的局部變化，F(xiàn)AI測量也可以在動脈粥樣硬化斑塊周圍進行[21-22]。FAI的優(yōu)點如下：① 不受冠狀動脈鈣化程度的影響；② 獨立于患者全身炎癥的級別（用高敏C反應(yīng)蛋白測量）；③ 與冠狀動脈狹窄的嚴(yán)重程度無關(guān)[22,24]。由于不同節(jié)段冠狀動脈的周圍脂肪量、不同病變部位的測量難易度差異較大，因此準(zhǔn)確測量斑塊周圍FAI值存在一定難度，隨著人工智能的發(fā)展及研究隊列的擴充，F(xiàn)AI測量方式及準(zhǔn)確度將會進一步改善。

3.2 FAI的臨床應(yīng)用

Antonopoulos等[21]研究表明，與無動脈粥樣硬化斑塊的人群相比，冠心病患者在標(biāo)準(zhǔn)化的近端冠狀動脈節(jié)段測量到的血管周圍FAI顯著增高，而在調(diào)整了年齡、性別和其他心血管風(fēng)險因素后，其與局部冠狀動脈鈣化或整體冠狀動脈鈣化評分無關(guān)，使其成為低級別冠狀動脈炎癥的CT生物標(biāo)志物，此外，運用血管周圍FAI追蹤急性心肌梗死后冠脈炎癥的變化，冠脈事件發(fā)生5周后，主要病變周圍的FAI值明顯下降，這表明FAI可以作為冠心病抗炎治療效果的臨床評估指標(biāo)。Goeller等[26]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AI還可以檢測急性心肌梗死患者中是否存在罪犯血管，病變的罪犯血管周圍FAI值高于對照的穩(wěn)定斑塊血管周圍FAI值。在一項CCTA心血管危險預(yù)測（Cardiovascular Risk Prediction Using CT，CRISPCT）研究中，探討了臨床實踐中FAI在CCTA檢查患者真實隊列中的預(yù)測作用。冠狀動脈周圍FAI值（反映較高的炎癥負(fù)擔(dān)）與較高的不良心臟事件風(fēng)險呈正相關(guān)，表明其能獨立預(yù)測基線水平上有冠心病和未確診冠心病患者的不良心臟事件，如心臟死亡率，這些結(jié)果在2個隊列的右冠狀動脈和左前降支周圍得到了驗證。在進一步的統(tǒng)計分析中，F(xiàn)AI為-70.1 HU被選作為最佳的臨界值，超過這個臨界值，全因死亡率、心臟死亡率和急性冠狀動脈綜合征的風(fēng)險增加[22]。此外，該研究還顯示CCTA結(jié)合FAI值的死亡率預(yù)測超過了傳統(tǒng)CCTA風(fēng)險評估（包括臨床風(fēng)險因素、鈣化評分、冠狀動脈粥樣硬化的程度和高危斑塊的存在）[22]。因此，F(xiàn)AI可能在一級和二級預(yù)防中均有價值。

CRISP-CT研究的一項特別實驗分析了在FAI值高的人群中心臟死亡率，以及是否存在HRP特征，包括餐巾環(huán)征、正重構(gòu)和點狀鈣化等，在FAI正常的情況下，HRP特征與心臟風(fēng)險增加無關(guān)；在FAI異常升高的情況下，HRP特征能確定真正的“高?！比巳海c低FAI和HRP特征陰性參考組相比，調(diào)整后的心臟風(fēng)險水平高出6.26倍[27]。Hoshino等[28]、Yu等[29]研究發(fā)現(xiàn)，血管周圍FAI與鄰近冠狀動脈病變的功能特征相關(guān)，血管周圍FAI值越高，CT得出的血流儲備分?jǐn)?shù)值越低。羅煥等[30]研究發(fā)現(xiàn)，CT-FFR與冠脈周圍FAI聯(lián)合診斷對評估血流異常的冠心病具有更好的預(yù)測價值。但需注意的是，F(xiàn)AI不是一個靜態(tài)值，而可以通過抗炎和藥物治療來改變。在CRISP-CT研究的一個子課題中，冠狀動脈CTA檢查后接受他汀類藥物或阿司匹林初步治療的患者，其FAI與隨后的不良事件沒有顯著相關(guān)性[22]，與同一研究中未接受治療患者的結(jié)果迥異。Oikonomou等[31]在另一項研究中發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征6個月后，無論是罪犯病變血管周圍還是冠脈樹近端的FAI都發(fā)生了較大的變化，這表明心肌梗死后治療不僅減輕了罪犯病變的炎癥負(fù)擔(dān)，而且還抑制了冠脈樹的整體炎癥負(fù)擔(dān)。同時，Kwon等[23]、Dai等[32]也發(fā)現(xiàn)，患者血管周圍FAI是監(jiān)測他汀類藥物治療反應(yīng)的動態(tài)工具，顯示冠狀動脈周圍非鈣化和混合斑塊的FAI顯著降低，但鈣化斑塊周圍的FAI變化不明顯。這可能是由于他汀類藥物可以通過減少壞死核心來穩(wěn)定易損斑塊。韓翔等[33]研究發(fā)現(xiàn)，隨著斑塊鈣化成分增加，即冠狀動脈粥樣硬化進展，病變周圍PCAT衰減逐漸增加。因此可將冠脈周圍CT脂肪衰減作為臨床指標(biāo)，對冠狀動脈粥樣硬化的疾病發(fā)展進行監(jiān)測。

4 PCAT的影像組學(xué)特征及其臨床使用

最新研究發(fā)現(xiàn)，炎癥并不是影響動脈粥樣硬化形成的唯一因素，慢性動脈粥樣硬化和血管炎癥也可能與鄰近脂肪組織的結(jié)構(gòu)變化（包括纖維化和微血管重構(gòu)）有關(guān)。所以對額外的不良纖維化和微血管PCAT重塑的影像組學(xué)特征進行分析可能會對心臟風(fēng)險預(yù)測有增量價值。影像組學(xué)是指使用特定的數(shù)據(jù)表征算法從影像中提取大量與形狀、密度衰減和紋理相關(guān)的參數(shù)信息，影像組學(xué)分析的主要過程包括分割圖像（冠狀動脈周圍脂肪的定義和分割）、提取影像組學(xué)特征和分析數(shù)據(jù)（包括形狀、密度、紋理等統(tǒng)計數(shù)據(jù)）。影像組學(xué)與潛在的基因表達模式的聯(lián)系催生了心血管放射轉(zhuǎn)錄組學(xué)領(lǐng)域[31]。

在最近的研究中，將活體脂肪組織成像的CT輻射圖譜與從相同患者收集的活檢標(biāo)本的基因表達圖譜聯(lián)系起來，基于CCTA的冠狀動脈PCAT影像組學(xué)分析了與冠脈疾病相關(guān)的血管周圍結(jié)構(gòu)重構(gòu)，提出了一種人工智能驅(qū)動的成像生物標(biāo)記物——脂肪影像組學(xué)特征（Fat Radiomic Profile，F(xiàn)RP）。對人類脂肪組織的放射轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析表明，小波變換平均衰減（構(gòu)成FAI基礎(chǔ)的一階統(tǒng)計量）是檢測脂肪組織炎癥的最佳指標(biāo)，通過TNFA的相對表達進行評估。然而，為了更好地表征脂肪組織纖維化重塑（如COL1A1的表達）和微血管重塑（如內(nèi)皮標(biāo)記CD31的表達）的程度，需要更多地捕捉脂肪組織的空間異質(zhì)性和質(zhì)地的影像組學(xué)特征[31]。

Oikonomou等[31]對1575例心臟CT檢查患者的組學(xué)分析表明，脂肪放射學(xué)特征可以提供比HRP和CAC更高的不良事件預(yù)測價值。在進一步的分析中，F(xiàn)RP未預(yù)測非心源性死亡率，但仍然是心臟不良事件或晚期冠狀動脈血運重建（＞CCTA后6周）的復(fù)合終點的獨立預(yù)測因素，證實了其心臟特異性。FAI是動態(tài)變化的，可以用于前瞻性地監(jiān)測對降低風(fēng)險措施的反應(yīng)，但與FAI相反，F(xiàn)RP值不會伴隨藥物治療而改變，進一步支持將其作為CAD的更永久性的PVAT重塑成像標(biāo)記物。此外，查昕儀等[34]應(yīng)用影像組學(xué)對不同狹窄程度的冠狀動脈PCAT進行分析，發(fā)現(xiàn)基于CCTA圖像的影像組學(xué)可較好鑒別正常組和冠脈病變組（曲線下面積＞0.90）。由于FRP是一種新興的成像生物標(biāo)記物，因此還需要更多數(shù)據(jù)及研究隊列的驗證。

在臨床實踐中，接受CCTA的患者中有70%～80%的患者無阻塞性動脈粥樣硬化[35]。然而，學(xué)者普遍認(rèn)為，50%的心臟病發(fā)作發(fā)生在有輕微疾病的患者中[36]。事實上，可以通過PVAT成像量化患者冠狀動脈血管炎癥程度，在這一人群中了解其血管周圍脂肪表型可以將約25%的無疾病的人（無鈣化者）重新分類[22]，F(xiàn)AI與FRP的結(jié)合有助于對患者進行更全面的個性化心臟風(fēng)險評估，也可以指導(dǎo)一級預(yù)防措施的實施，例如，開始他汀類藥物治療或增減劑量；同時在有冠狀動脈粥樣硬化的患者中，其可以識別“脆弱斑塊”，并允許最大限度地采取治療策略，以防止斑塊破裂[12]。

5 總結(jié)與展望

FAI作為一種有前景的非侵入性標(biāo)記物，在檢測活動性冠狀動脈微鈣化和炎癥、預(yù)測冠脈不良事件及在跟蹤抗炎干預(yù)反應(yīng)方面的價值已被證實，并可以有效彌補傳統(tǒng)CCTA以及FFR-CT等功能評估不能提供有關(guān)疾病活動性信息的缺陷。未來如將血管周圍FAI納入標(biāo)準(zhǔn)的CCTA報告，同時加入脂肪組織放射組學(xué)特征，有望指導(dǎo)一級和二級預(yù)防措施的使用，針對不同患者做出更合理的個性化治療決策。