子宮內膜癌分子分型的研究進展

呂加金,靳雙玲,李玉凡

(長治醫(yī)學院附屬和平醫(yī)院 婦科,山西 長治 046000)

子宮內膜癌(endometrial carcinoma,EC)是來源于子宮內膜上皮的惡性腫瘤,組織學類型以腺癌為主,其發(fā)病率在發(fā)達國家女性生殖系統(tǒng)腫瘤中位居第一[1],且呈年輕化趨勢。2020年美國癌癥協(xié)會(American Cancer Society,ACS)統(tǒng)計,美國新增子宮內膜癌患者65 620例,死亡12 590例,死亡率僅次于卵巢癌[1]。因此,早期診斷子宮內膜癌,能極大地提高EC患者的生存率。1983年,Bokhman提出的“二元論”[2],對子宮內膜癌的診斷及預后的判斷具有臨床意義,但經過30多年的臨床應用,這種分類方法顯示出一定的局限性。本文就子宮內膜癌分子分型的研究進展進行綜述,以期為尋找一種更精確的分類方法來指導臨床而提供思路。

1 Bokhman分型

1983年,Bokhman[2]進行了一個前瞻性研究,納入366例子宮內膜癌患者,假設內分泌紊亂影響EC患者的臨床特征和預后,將子宮內膜癌患者分為兩型:Ⅰ型子宮內膜癌即雌激素依賴型,主要以子宮內膜樣癌為主,雌孕激素受體陽性率高,預后良好[3];Ⅱ型子宮內膜癌即非雌激素依賴型,以漿液性癌(serous carcinoma,SC)和透明細胞癌為主,雌孕激素受體多呈陰性,淋巴結轉移率高,且預后不良。

Bokhman分型引入臨床以來,多種臨床試驗結果已經證實了其臨床應用價值,有學者就提出了用激素替代療法治療雌孕激素受體陽性的Ⅰ型子宮內膜癌,并取得了良好的效果[4]。但隨著診療技術的發(fā)展,很多專家發(fā)現(xiàn)Bokhman分型存在一定的局限性。Brinton等[5]發(fā)現(xiàn),約20%的子宮內膜樣癌屬于高度惡性腫瘤,不能歸于Ⅰ型之中;其次,Bokhman分型并未包含未分化癌、癌肉瘤等一系列腫瘤[2];此外,另有部分學者發(fā)現(xiàn)部分雌激素受體陽性的子宮內膜樣癌患者用雌激素受體拮抗劑治療效果不佳[6]。Perrone等[7]發(fā)現(xiàn)部分高級別子宮內膜樣癌與漿液性癌同屬Ⅱ型EC,但治療方案有所不同,早期漿液性癌首選化療,而同期別的高級別子宮內膜樣癌則以放療為主。因此,將子宮內膜癌簡單地分為兩類似乎并不能完全闡述子宮內膜癌惡性病變的本質,臨床上迫切需要一種更精確、更細致的分類方法指導EC的治療。

2 TCGA分型

2.1 概述 2013年,癌癥基因圖譜(the cancer genome atlas,TCGA)[8]對373例子宮內膜癌患者進行了基因組、蛋白組、轉錄組的整合分析,將子宮內膜癌分成四型:POLE超突變型、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(microsatellite instability-high,MSI-H)型、低拷貝數(shù)型(copy number-low,CN-L)和高拷貝數(shù)型(copy number-high,CN-H)4個亞型。

POLE超突變型是編碼POLE核酸外切酶結構域的基因發(fā)生體細胞突變,導致細胞轉錄時校正功能發(fā)生缺陷,翻譯出異常蛋白,影響細胞正常的功能。包括6.4%的低級別子宮內膜樣癌和17.4%的高級別子宮內膜樣癌,在4個亞型中預后最好[9]。微衛(wèi)星是人類基因中一段重復的核苷酸序列。當體內DNA錯配修復蛋白(MMR)缺失時,DNA在復制、重組過程中出現(xiàn)錯誤,最終導致微衛(wèi)星不穩(wěn)定,MSI包含54.3%的高級別子宮內膜樣癌和28.6%的低級別子宮內膜樣癌,預后中等。最后根據(jù)拷貝數(shù)的多少分成低拷貝數(shù)型和高拷貝數(shù)型,低拷貝數(shù)型EC包括60%低級別子宮內膜樣癌、8.7%高級別子宮內膜樣癌、25%混合細胞癌和2.3%漿液性癌,預后中等。高拷貝數(shù)型EC與其他亞型相比預后最差[10],包括幾乎所有的漿液性癌(97.7%),大多數(shù)混合細胞癌(75%)、19.6%該級別子宮內膜樣癌和極少一部分低級別子宮內膜樣癌(5%)。

2.2 先進性 TCGA研究發(fā)現(xiàn),大約1/5的高級別子宮內膜樣癌生物學行為與漿液性癌類似,表明傳統(tǒng)的二分法存在缺陷,并提供了一種更精確的分子化模型。

在既往EC術后診斷中,不同病理學家對子宮內膜樣癌和漿液性癌的組織學診斷中,有30%的病例存在分歧[11],而通過對EC標本進行基因檢測,能提高診斷的準確性。此外,大量學者在對EC基因組整合中發(fā)現(xiàn)了許多基因突變位點與EC預后、復發(fā)關系密切。Meng等[12]檢測53例低分化子宮內膜樣癌樣本,發(fā)現(xiàn)其中8例存在POLE外切酶結構域EDM突變,與45例無EDM突變進行比較發(fā)現(xiàn),POLE外切酶結構域突變患者具有更高的無進展生存率,推測EDM突變可能與良好的預后相關;而高拷貝數(shù)型EC中主要存在TP53突變,這可能與其預后不良有關[13]。

近來研究已確定POLE超突變型子宮內膜樣癌中存在PTEN、ARID1A、PIK3R1、PIK3R2基因突變[14],導致PIK3/Akt/mTOR 通路的失調。Squillace等[15]發(fā)現(xiàn)雷帕霉素類似物利達福莫司(ridaforolimus)對子宮內膜癌細胞體外增殖率具有抑制作用。國外部分學者[16]整合兩組RCT試驗的數(shù)據(jù)時發(fā)現(xiàn),當mTOR抑制劑作為一線治療藥物時,可能會降低無進展生存率,當它作為二線或三線治療藥物時,會比化療或內分泌治療有更高的無進展生存率。同時,Musacchio等[17]研究發(fā)現(xiàn)PTEN基因突變在POLE超突變型、MSI、CN-L中極其頻繁,Forster等[18]檢測了8個EC細胞(6個PTEN突變型和2個PTEN野生型),證實了再卡鉑/紫杉醇雙重致敏的PTEN突變EC細胞中加入PARP抑制劑奧拉帕利,能促進EC細胞的凋亡;2011年,英國學者Martin等[19]報道了1例用奧拉帕利治療PTEN缺陷型子宮內膜癌的病例,患者取得了良好的治療效果。這些研究數(shù)據(jù)提示子宮內膜癌患者可能從靶向藥物中獲益。因此,TCGA分型拓展了子宮內膜癌的治療方法。

2.3 局限性 TCGA分型的提出,對子宮內膜癌的精準化治療提供了新理念,但此類分型也存在一些不足,Raffone等[20]研究發(fā)現(xiàn),TCGA分型中并未包含癌肉瘤、未分化癌等組織學類型,此外,TCGA分型需通過基因組的測序,代價昂貴,程序繁瑣,僅適用于新鮮標本,且無法在術前對患者進行分型,在臨床上應用具有一定的局限性。

3 ProMisE分類系統(tǒng)

3.1 概述 2015年,Talhouk等[21]募集152例EC患者,用免疫組化檢測MMR蛋白、p53蛋白的表達情況替代微衛(wèi)星的基因檢測和拷貝數(shù)的高低,并對POLE EDM進行測序,將EC分為POLE EDM、MMR-D、P53野生型、P53突變型4個亞組,即ProMisE分類系統(tǒng)。此后的研究發(fā)現(xiàn)這一分類系統(tǒng)與TCGA分型中POLE超突變型、MSI-H、CN-L、CN-H具有一致的生存曲線[22-23]。

3.2 先進性 ProMisE分類系統(tǒng)主要采用免疫組化的方式,適用于石蠟、甲醛封存的標本。此外,由于不需要進行大范圍的基因檢測,操作簡單,比TCGA分型更加適用于臨床,且價格相對較低,能被廣大普通患者所接受。

Raffone等[20]對包含了2 818例EC患者的6項研究進行了薈萃分析,結果顯示:各亞組的總生存期(overall Survival,OS)、無進展生存期(progression-free Survival,PFS)存在顯著差異,其中POLE EDM亞組死亡風險率比P53野生型低2倍,而P53突變型則高出1.8倍。Cosgrove、Talhouk、León-Castillo等[24-26]也得出了類似的結論。而歐洲腫瘤內科學會(European Society of Medical Oncology, ESMO)風險評估系統(tǒng)中低危組與中危組預后之間并無顯著差異,因此,ProMisE分類系統(tǒng)用于評估EC的預后是可行的。最近,León-Castillo等[26]公布了一項PORTEC-3試驗的數(shù)據(jù),無論組織學類型如何,POLE EDM亞組均有良好的PFS(96.6%),而P53突變型采用輔助化療能顯著改善PFS。因此,POLE EDM患者,降級治療是可行的,建議將其納入低危組對待,而對于P53突變型,無論病理類型如何,也應補充輔助放化療。

EC是林奇綜合征最常見的腸外腫瘤。林奇綜合征是一種常染色顯性遺傳疾病,由MMR胚系突變引起。這種突變會導致MSH2、MSH6蛋白缺陷,ProMisE分型中首先檢測的就是MMR蛋白的表達情況,因此,ProMisE分型對林奇綜合征早期的診斷具有一定的幫助。

3.3 局限性 首先,各亞組分類標準缺乏特異性指標,如在POLE EDM亞組、MMR-D亞組中也存在P53突變蛋白,對于多種突變同時存在的EC在分類上存在一定的爭議;其次,目前尚未發(fā)現(xiàn)能代替POLE EDM測序的蛋白分子指標,Talhouk等[21]曾經將PTEN蛋白的表達納入POLE EDM亞組的分類標準中,但后續(xù)試驗發(fā)現(xiàn)PTEN蛋白的表達情況對分組并無特殊影響;再次,目前現(xiàn)存試驗均為國外研究,這一分類方法是否符合我國人種的遺傳規(guī)律存在爭議;此外,ProMisE分類系統(tǒng)單純復制了TCGA分型的生存曲線,各亞組之間組織學類型和生物學特點之間關系尚無明確研究結論;最后,ProMisE分類系統(tǒng)用于指導臨床手術治療和術后放化療選擇上還需要更多試驗來證明。

4 總結與展望

TCGA分型、ProMisE分型的提出,補充了傳統(tǒng)二分法的不足,對于EC的預后判斷具有顯著意義,基因突變位點、分子靶向位點的不斷發(fā)現(xiàn),對于EC的免疫治療、靶向治療提供了新的依據(jù)。盡管目前仍然根據(jù)組織學類型、腫瘤的分期來指導EC的手術治療和術后補充治療,但隨著分子分型的進一步研究,相信不久的將來,分子分型也能成為指導EC治療的依據(jù),甚至能結合組織學類型、腫瘤分期、年齡各項指標,以評分的形式決定手術方式、手術范圍的選擇及術后補充治療,使得腫瘤精準化治療理念更進一步落實。