沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合環(huán)磷腺苷葡胺治療慢性心力衰竭的效果及對(duì)心功能指標(biāo)的影響

蒲冬玉 張霄漢

慢性心力衰竭是各種心臟功能疾病或結(jié)構(gòu)疾病導(dǎo)致的心臟泵血或充盈功能低下，是心臟疾病的終末期階段，發(fā)病率及死亡率均較高，是心臟疾病重要的死亡原因之一。慢性心力衰竭臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難、氣喘、乏力等，以老年人群為多發(fā)群體[1-2]。藥物是治療慢性心力衰竭的主要手段。環(huán)磷腺苷葡胺是一種合成的環(huán)磷腺苷衍生物，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉是一種血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，生物利用度較高，可有效舒張血管、改善心肌重塑[3]。臨床研究顯示，在慢性心力衰竭的治療中，單一環(huán)磷腺苷葡胺藥物治療效果欠佳?；诖?，本研究采用評(píng)定對(duì)照法，探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉與環(huán)磷腺苷葡胺聯(lián)合用藥在慢性心力衰竭中的治療效果，并著重分析其對(duì)患者心功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月-2021 年1 月淄博市中心醫(yī)院收治的100 例慢性心力衰竭患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝腎功能異常；（2）合并心源性休克、嚴(yán)重緩慢心律失常、病態(tài)竇房結(jié)綜合征；（3）合并感染性疾??；（4）合并惡性腫瘤；（5）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為單一用藥組和聯(lián)合用藥組，各50 例。本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)此研究，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 單一用藥組使用環(huán)磷腺苷葡胺治療。環(huán)磷腺苷葡胺注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20003530，規(guī)格：2 mL∶30 mg）60～180 mg 加5%葡萄糖注射液200～500 mL 靜脈滴注，1 次/d。聯(lián)合用藥組使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合環(huán)磷腺苷葡胺治療。環(huán)磷腺苷葡胺用法同對(duì)照組。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片[生產(chǎn)廠家：Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private.Ltd.，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20170363，規(guī)格：以沙庫(kù)巴曲纈沙坦計(jì)100 mg（沙庫(kù)巴曲49 mg/纈沙坦51 mg）]口服，100 mg/次，2 次/d。治療2～4 周后，增加藥量至200 mg/次，2 次/d。兩組患者均連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 心功能指標(biāo) 于治療前及治療3 個(gè)月后，使用彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定兩組患者的左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、室間隔厚度（IVST）、左心室后壁厚度（LVPWT），計(jì)算心臟指數(shù)（CI）。

1.3.2 神經(jīng)內(nèi)分泌因子指標(biāo) 于治療前及治療3 個(gè)月后，采集兩組患者清晨空腹靜脈血5 mL，離心處理后取上清液，使用瑞士ROCHE 公司2010 型電化學(xué)發(fā)光儀測(cè)定兩組患者的N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、腎素活性（PRA）及抗利尿激素（ADH）水平。

1.3.3 單核細(xì)胞TLR4/NF-κB 信號(hào)通路相關(guān)指標(biāo) 于治療前及治療3 個(gè)月后，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR 測(cè)定外周血單核細(xì)胞TLR4、NF-κB 及白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）mRNA。

1.3.4 血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 于治療前及治療3 個(gè)月后，使用彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定兩組患者的肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)血管舒張功能（FMD）指標(biāo)；采集兩組患者清晨空腹靜脈血5 mL，離心處理后取上清液，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者的血清內(nèi)皮素-1（ET-1）及一氧化氮（NO）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 23.0 版本的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)本研究所得的數(shù)據(jù)結(jié)果予以分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 單一用藥組男28 例，女22 例；年齡41～82 歲，平均（61.24±3.24）歲；病程2～8 年，平均（5.49±0.35）年；NYHA 分級(jí)：Ⅱ級(jí)20 例，Ⅲ級(jí)16 例，Ⅳ級(jí)14 例。聯(lián)合用藥組男27 例，女23 例；年齡43～81 歲，平均（61.48±3.21）歲；病程2～8 年，平均（5.38±0.28）年；NYHA 分級(jí)：Ⅱ級(jí)19 例，Ⅲ級(jí)17 例，Ⅳ級(jí)14 例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組心功能指標(biāo)比較 治療前，兩組LVESD、LVEDD、LVEF、IVST、LVPWT 及CI 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組CI 及LVEF 均高于治療前，且聯(lián)合用藥組均高于單一用藥組；LVESD、LVEDD、IVST 及LVPWT 均低于對(duì)照組，且聯(lián)合用藥組均低于單一用藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組心功能指標(biāo)比較（）

表1 兩組心功能指標(biāo)比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組神經(jīng)內(nèi)分泌因子指標(biāo)比較 治療前，兩組NT-proBNP、PRA 及ADH 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組NT-proBNP、ADH 及PRA 水平均低于治療前，聯(lián)合用藥組的NT-proBNP、ADH 水平均低于單一用藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組PRA 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組神經(jīng)內(nèi)分泌因子指標(biāo)比較（）

表2 兩組神經(jīng)內(nèi)分泌因子指標(biāo)比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組單核細(xì)胞TLR4/NF-κB 信號(hào)通路相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組TLR4 mRNA、NF-κB mRNA、IL-6 mRNA、TNF-αmRNA 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組TLR4 mRNA、NF-κB mRNA、IL-6 mRNA、TNF-α mRNA 水平均低于治療前，且聯(lián)合用藥組均低于單一用藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組單核細(xì)胞TLR4/NF-κB信號(hào)通路相關(guān)指標(biāo)比較（）

表3 兩組單核細(xì)胞TLR4/NF-κB信號(hào)通路相關(guān)指標(biāo)比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療前，兩組FMD、ET-1 及NO 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組FMD 及NO 水平均高于治療前，聯(lián)合用藥組均高于單一用藥組；聯(lián)合用藥組ET-1 水平低于單一用藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（）

表4 兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

3 討論

環(huán)磷腺苷葡胺是臨床常用的治療心力衰竭的藥物，其可增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷水平，促使心臟發(fā)揮正性肌力作用；同時(shí)可降低血管平滑肌結(jié)合鈣離子的能力，促進(jìn)外周血管擴(kuò)張[4]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉是一種新型的抗心衰藥物，由腦啡肽酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑組成[5]。慢性心力衰竭患者對(duì)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑具有良好的耐受性，可有效減輕患者的心臟負(fù)擔(dān)，藥物效果穩(wěn)定且不良反應(yīng)較少，安全性高[6-7]。

LVESD、LVEDD、LVEF、IVST、LVPWT 及CI 是評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)和功能的常用指標(biāo)，也是評(píng)價(jià)慢性心力衰竭治療效果的首選指標(biāo)[8-9]。本研究結(jié)果顯示，接受聯(lián)合用藥的患者CI 及LVEF 均升高，LVESD、LVEDD、IVST 及LVPWT 均降低，均優(yōu)于接受單一用藥的患者，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可抑制心肌細(xì)胞間質(zhì)成分增生，增強(qiáng)心肌收縮力，提高心臟泵血功能，促進(jìn)心功能改善。

心力衰竭發(fā)生時(shí)，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)處于過(guò)度激活的狀態(tài)，會(huì)產(chǎn)生大量的NT-proBNP、PRA 及ADH 等因子，這些因子在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中起到一定作用[10-11]。本研究結(jié)果顯示，接受聯(lián)合用藥患者的NT-proBNP 及ADH 水平均降低，均優(yōu)于接受單一用藥的患者，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉通過(guò)抑制慢性心力衰竭患者神經(jīng)內(nèi)分泌因子的釋放來(lái)發(fā)揮作用。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉進(jìn)入人體后，可以顯著抑制交感神經(jīng)的活性，減少心臟血管負(fù)荷及心肌耗氧量，延緩心力衰竭病情進(jìn)展[12-13]。

相關(guān)研究表明，慢性心力衰竭疾病進(jìn)展的重要原因之一即為免疫炎癥反應(yīng)。IL-6、TNF-α可促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞的增生、加速心肌細(xì)胞凋亡[14-15]。TLR4 是人類(lèi)發(fā)現(xiàn)的第1 個(gè)TLR 相關(guān)蛋白，與其配體結(jié)合后通過(guò)NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)IL-6、TNF-α 等炎癥因子的表達(dá)，從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)[16-17]。本研究結(jié)果顯示，接受聯(lián)合用藥患者的TLR4 mRNA、NF-κB mRNA、IL-6 mRNA、TNF-α mRNA 水平均降低，均優(yōu)于接受單一用藥的患者，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉通過(guò)抑制單核細(xì)胞TLR4/NF-κB 信號(hào)通路來(lái)抑制炎癥反應(yīng)，減緩疾病進(jìn)展。

血管內(nèi)皮是機(jī)體最大的內(nèi)分泌腺，具有穩(wěn)定血管的重要作用，其與慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展具有十分密切的聯(lián)系[18]。FMD 可通過(guò)肱動(dòng)脈反映機(jī)體血管內(nèi)皮功能，ET-1 及NO 是調(diào)節(jié)血管收縮及舒張功能的主要因子，常用來(lái)評(píng)估血管內(nèi)皮功能[19-20]。本研究結(jié)果顯示，接受聯(lián)合用藥的患者的FMD 及NO水平升高，ET-1 水平降低，優(yōu)于接受單一用藥的患者，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可調(diào)控慢性心力衰竭患者血管內(nèi)皮功能，減少冠狀動(dòng)脈阻力，增加血流，降低心臟負(fù)荷。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合環(huán)磷腺苷葡胺治療慢性心力衰竭，可改善患者的心功能及血管內(nèi)皮功能，抑制單核細(xì)胞TLR4/NF-κB 信號(hào)通路及神經(jīng)內(nèi)分泌因子分泌，效果顯著。