慢性腎臟病合并心血管疾病非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素及治療進(jìn)展*

楊倩 周竹

近年來(lái)，因?yàn)槟I臟替代治療技術(shù)的逐漸成熟，慢性腎臟?。╟hronic kidney diseases，CKD）的治療取得了有效的進(jìn)展，但其仍是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，影響著全球15%～20%的人口，并且由于CKD 患者，尤其是終末期腎臟病（end-stage renal disease，ESRD）發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較高，使得全球CKD 的死亡率持續(xù)居高不下[1-2]。心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）是CKD 患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致CKD 患者死亡的首要原因[3]。反過(guò)來(lái)，CKD 也被認(rèn)為是獨(dú)立于CVD 的其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素外的一個(gè)重要的CVD 危險(xiǎn)因素，患有CKD 的患者的CVD 風(fēng)險(xiǎn)升高，與CKD 相關(guān)的并發(fā)癥不僅可能導(dǎo)致疾病的進(jìn)展加速，還可能增加CVD 的風(fēng)險(xiǎn)，CKD 與CVD 死亡率的增加相關(guān)聯(lián)[1，4-5]。綜上所述，心臟和腎臟作為管控機(jī)體循環(huán)和血流的重要器官，兩者之間存在雙向的影響。

1 心-腎交互作用

在正常人機(jī)體中，基本上所有的重要器官之間，都存在著復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，它們通過(guò)細(xì)胞、分子等多條通路、多種靶點(diǎn)進(jìn)行交流，互相影響，這稱為“器官交互機(jī)制”，也叫作“器官串?dāng)_”，腎臟與心肺腦等多種器官之間均存在這種關(guān)聯(lián)，一個(gè)器官的功能障礙可能誘發(fā)或者加重另一器官的功能損害，而后者又會(huì)反過(guò)來(lái)加重前者的損傷，這就形成了一個(gè)惡性循環(huán)[6]。腎臟的正常功能依賴于心臟所提供的血流和灌注壓，而心臟的功能又需要腎臟對(duì)機(jī)體內(nèi)電解質(zhì)和水容量的調(diào)節(jié)來(lái)保障。心腎的生理病理關(guān)聯(lián)現(xiàn)象最早是在1836 年Robert 等發(fā)現(xiàn)的，后經(jīng)不斷研究完善，在2008 年，Ronco 等[7]就提出了心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）這一概念，CRS 是指心臟或者腎臟中的一個(gè)器官出現(xiàn)急性或慢性功能障礙時(shí)，可能誘發(fā)另一器官的急性或慢性功能障礙的臨床綜合征。CRS 分為五個(gè)亞型：CRS Ⅰ型是急性心腎綜合征，CRS Ⅱ型是慢性心腎綜合征，CRS Ⅲ型是急性腎心綜合征，CRS Ⅳ型是慢性腎心綜合征，CRS Ⅴ型是繼發(fā)性心腎綜合征。而心臟和腎臟之間的相互影響是通過(guò)多重復(fù)雜的途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)的，其中包括：心臟和腎臟在血流動(dòng)力學(xué)的相互作用；動(dòng)脈粥樣硬化性疾病對(duì)心臟和腎臟兩個(gè)器官系統(tǒng)的影響；神經(jīng)-激素調(diào)節(jié)系統(tǒng)的激活：如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosterone，RAAS）；體內(nèi)細(xì)胞因子的作用；慢性腎臟病中，貧血-炎癥-骨礦物質(zhì)代謝軸的改變；腎臟疾病進(jìn)展過(guò)程中特有的心臟結(jié)構(gòu)變化等[8]，心臟和腎臟通過(guò)這些途徑相互影響，共同調(diào)控并維持著機(jī)體的血壓、組織灌注及血氧飽和度的平衡。

2 CKD合并CVD的非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素

CKD 合并CVD 的危險(xiǎn)因素通常可分為傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素和非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素即為與普通人群相同的CVD 危險(xiǎn)因素，比如吸煙、高血壓、糖尿病等。而非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素為與腎損害相關(guān)的CVD 危險(xiǎn)因素，如營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、蛋白尿、微炎癥、氧化應(yīng)激狀態(tài)、高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）、慢性貧血、血清胱抑素C（cystatin C，CysC）水平、凝血功能異常、鈣磷代謝紊亂、脂質(zhì)代謝紊亂等。

2.1 血清CysC 水平 CysC 于2013 年被納入國(guó)際慢性腎臟病識(shí)別指南，是可用于評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）的理想指標(biāo)，不受飲食、肌肉、體力活動(dòng)水平和體重等因素的影響[9]。2018 年的一項(xiàng)薈萃分析顯示，在腎功能正常的個(gè)體中，高水平的CysC 可增加心血管事件的發(fā)生率或死亡率[10]。也有研究顯示，基于CysC 與血清肌酐水平的估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）定義的CKD 與CVD 的不良結(jié)果有更強(qiáng)烈的相關(guān)性[11]。關(guān)于高水平CysC 導(dǎo)致心血管病變發(fā)生的機(jī)制可能是：（1）CysC 可以與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子βⅡ型（TFG-βⅡ）受體發(fā)生交互作用，從而使其被心肌細(xì)胞內(nèi)吞，同時(shí)調(diào)控下游的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路，介導(dǎo)心肌細(xì)胞的肥大。而外源性的CysC 也可以進(jìn)入心肌細(xì)胞，通過(guò)調(diào)節(jié)MAPK 信號(hào)通路，促進(jìn)原始心肌細(xì)胞的肥大[12]。（2）CysC 可通過(guò)抑制溶酶體組織蛋白酶，從而可能抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的降解，增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。

2.2 HHcy 目前國(guó)內(nèi)外已有相關(guān)研究證明，同型半胱氨酸（Hcy）作為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與人類(lèi)CVD 的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)[13]，HHcy也是CKD 合并心血管并發(fā)癥的關(guān)鍵因素和獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[14]。我國(guó)一項(xiàng)2020 年的研究顯示，在我國(guó)農(nóng)村地區(qū)，HHcy 對(duì)左心室肥厚有獨(dú)立影響[15]。Hcy參與CKD 合并CVD 的機(jī)制可能是隨著腎功能的下降，Hcy 經(jīng)過(guò)腎臟的代謝和排泄減少，從而誘發(fā)HHcy，而Hcy 可通過(guò)炎癥介導(dǎo)，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，從而引發(fā)心臟毒性，并且也加重了腎損傷[16]。

2.3 甲狀腺激素 在CKD 患者中，因營(yíng)養(yǎng)不良、炎癥、酸中毒等因素可能導(dǎo)致甲狀腺激素水平低下，而低甲狀腺激素水平也可通過(guò)多種途徑對(duì)發(fā)育和成年期腎臟的大小和結(jié)構(gòu)造成不良影響，從而增加CKD發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)2020 年涉及3 563 名受試者的回顧性研究顯示，血清游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）可作為CKD 的早期生物標(biāo)志物，游離甲狀腺素（free thyroxin，F(xiàn)T4）和促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）可作為CKD 的晚期生物標(biāo)志物[17]。一項(xiàng)2019 年的研究顯示，甲狀腺功能減退癥與CKD 患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較高、以患者為中心的預(yù)后結(jié)局較差以及晚期CKD人群的生存率相關(guān)[18]。2021 年日本一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，在腎衰竭血液透析患者中，較低的FT3水平與新發(fā)心血管事件和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)[19]。也有研究指出，甲狀腺激素水平低下與動(dòng)脈粥樣硬化、血管內(nèi)皮功能障礙和異常血壓變異性等心血管不良事件有關(guān)[20]。綜上，甲狀腺激素低下不僅與CKD有關(guān)，還增加CKD 合并CVD 及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 微炎癥與氧化應(yīng)激狀態(tài) 已經(jīng)有相關(guān)研究證實(shí)，尿毒癥患者因腎臟功能衰竭，清除炎癥因子的能力下降，再加上CKD 患者存在營(yíng)養(yǎng)不良、免疫力差、透析不相容或污染等因素的影響，使其長(zhǎng)期處于慢性炎癥的狀態(tài)。CKD 患者的心臟重塑和心肌纖維化也與CKD 患者的慢性炎癥有關(guān)[21]。有研究顯示，在CKD 患者中氧化應(yīng)激狀態(tài)增強(qiáng)，從而通過(guò)一氧化氮（NO）通路激活炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能[22]，繼發(fā)于CKD 的線粒體功能障礙即可增強(qiáng)氧化應(yīng)激，加重CKD 患者的血管功能損傷，進(jìn)而加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[23]。

2.5 鈣磷代謝紊亂 CKD 晚期患者常合并鈣磷代謝紊亂，表現(xiàn)為高磷、低鈣、甲狀旁腺功能亢進(jìn)（HPTH），它們也是CKD 患者合并CVD 的重要影響因素。2020 年一項(xiàng)研究顯示，在CKD-MBD 的相關(guān)標(biāo)志物中，磷酸鹽、甲狀旁腺激素（PTH）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF23）的升高及維生素D 的降低可促進(jìn)心肌肥厚、纖維化、血管和心臟瓣膜鈣化，導(dǎo)致心血管不良事件的發(fā)生[24]；而Klotho 可通過(guò)下調(diào)心臟的瞬時(shí)受體電位通道6（transient receptor potential channel 6，TRPC6）通道，起到心臟保護(hù)的作用。2022 年一項(xiàng)研究顯示，血清FGF23 水平升高和Klotho 降低與CKD 患者心血管重塑相關(guān)，血清肌鈣蛋白I 水平中度升高可能是CKD 中FGF23/Klotho 失衡的表現(xiàn)[25]。CKD 患者隨著腎功能的不斷下降，導(dǎo)致磷排泄困難，血磷升高，誘發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，PTH 分泌增加，Klotho/FGF23 軸紊亂，進(jìn)而加重CKD 患者的心血管病變。所以，Klotho/FGF23 軸不僅可以是CKD 和CVD 疾病的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物，而且很可能可以作為治療的重要靶點(diǎn)。

2.6 其他 對(duì)于CKD 患者來(lái)說(shuō)，鈉潴留和容量超負(fù)荷是CVD 的最主要風(fēng)險(xiǎn)因素，它們與左心室肥厚和左心室舒張功能障礙密切相關(guān)[5]。CKD 患者常合并慢性貧血，在這種情況下，機(jī)體對(duì)貧血產(chǎn)生相應(yīng)的適應(yīng)性反應(yīng)，如心排血量增加，長(zhǎng)期如此可導(dǎo)致心臟重塑，引發(fā)心血管不良事件的發(fā)生[26]。CKD患者的腎功能障礙可能會(huì)改變血脂的組成和質(zhì)量，其血脂異常常表現(xiàn)為高甘油三酯血癥和低高密度脂蛋白血癥，影響著動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。有研究顯示，在CKD 患者中，尿毒癥毒素、氧化應(yīng)激狀態(tài)和微炎癥環(huán)境等因素有助于高密度脂蛋白（HDL）顆粒的顯著重塑，改變HDL 的組成和功能，二甲基精氨酸作為一種尿毒癥毒素可損害高密度脂蛋白（HDL）的血管保護(hù)功能，所以HDL 中二甲基精氨酸（SDMA）的累積可介導(dǎo)CKD 患者動(dòng)脈粥樣硬化性CVD（包括冠心病和中風(fēng)）的發(fā)生[27]。在CKD 患者中，蛋白尿的增加與心腎風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)聯(lián)，蛋白尿也被認(rèn)為是評(píng)估心臟和腎臟預(yù)后的有效標(biāo)志物，它是CKD 患者合并CVD 的重要影響因素[28]。目前已有研究顯示，尿毒癥毒素可通過(guò)炎癥、鈣磷代謝紊亂、下調(diào)Klotho 基因的表達(dá)和減少促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）的生成等多種途徑誘發(fā)或加重心血管的病變[29]，如苯乙酰谷氨酰胺、硫酸吲哚酚酯（indoxyl sulfate，IS）、對(duì)甲酚和對(duì)甲酚硫酸鹽（p-cresyl sulfate，PCS），它們是腸道細(xì)菌的代謝產(chǎn)物，作為具有代表性的心腎毒素，能夠誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致許多細(xì)胞因子分泌，進(jìn)而加重CKD 患者的腎臟損害（如腎間質(zhì)纖維化、腎臟衰老等）和促進(jìn)CKD 患者動(dòng)脈粥樣硬化和其他心血管疾病的發(fā)生[30]。在CKD 患者中，通常也具有多種凝血相關(guān)因子水平的升高，如纖維蛋白原、因子Ⅷ、因子Ⅶ、血管性血友病因子和D-二聚體等，這可能使得靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加，而其中更多的機(jī)制尚需更深入的研究。

3 CKD合并CVD的防治

目前CKD 合并CVD 的防治主要需要從控制相關(guān)危險(xiǎn)因素、延緩CKD 的病情進(jìn)展及治療CKD 的多種并發(fā)癥等方面入手。包括改善CKD 患者的生活方式，針對(duì)CKD 合并CVD 的多種危險(xiǎn)因素，如吸煙、高血壓、高血脂、高血糖、肥胖等進(jìn)行預(yù)防和改變，比如進(jìn)行戒煙、健康飲食、減重、適當(dāng)?shù)捏w育活動(dòng)、避免過(guò)度勞累和感染等，形成一個(gè)綜合管理體系，減少心腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)[31]。而關(guān)于CKD合并CVD 患者的治療，除了目前在臨床上廣泛使用的常規(guī)降壓、降脂、降糖藥物外，現(xiàn)在研究較多的具有心腎保護(hù)作用的藥物有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑（RASS 抑制劑）、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRAs）、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑等。

RASS 抑制劑具有降壓、降尿蛋白的作用，但2012 年的改善全球腎臟病預(yù)后組織（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）指南建議GFR＜60 mL/（min·1.73 m2）的CKD 患者需暫時(shí)停用RAAS 抑制劑，可能是擔(dān)心CKD 患者發(fā)生急性腎損傷和高鉀血癥，但后續(xù)研究證明，CKD 患者停用RAAS 抑制劑可能增加了CVD 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[32-33]，這說(shuō)明RAAS 抑制劑對(duì)心血管保護(hù)具有一定的益處。而2018 年一項(xiàng)英國(guó)HARP-Ⅲ試驗(yàn)證實(shí)對(duì)CKD 患者進(jìn)行12 個(gè)月的分別治療，與已有循證證據(jù)并獲批適應(yīng)證的厄貝沙坦相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦（ARNI）與厄貝沙坦在對(duì)腎功能保護(hù)和降蛋白尿的方面作用類(lèi)似，都具有良好的療效，但是沙庫(kù)巴曲纈沙坦能夠?qū)KD 患者具有額外的心臟保護(hù)作用，可以更好地降血壓，并且可以降低一些代表CVD 風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物水平[34]。2020 年一項(xiàng)研究顯示，在對(duì)心力衰竭患者的治療中，相較于RAAS 抑制劑，沙庫(kù)巴曲纈沙坦不僅能顯著降低心力衰竭住院或死亡復(fù)合的風(fēng)險(xiǎn)，并且可以顯著降低心力衰竭患者腎功能減退的速度，充分證實(shí)了沙庫(kù)巴曲纈沙坦的心腎保護(hù)作用[35]。在最新的《中國(guó)慢性腎臟病患者高血壓管理指南（2023 年版）》中也提到對(duì)于CKD 合并高血壓的患者的初始降壓治療，強(qiáng)調(diào)單藥治療初始應(yīng)首選RASS 抑制劑類(lèi)藥物，并且重點(diǎn)提及了沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心腎的保護(hù)作用[36]。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，如螺內(nèi)酯或者近年來(lái)研究比較多的非奈利酮等，已被證實(shí)可改善CKD 患者的腎臟預(yù)后和降低心血管疾病的發(fā)生[37-38]。

SGLT-2 抑制劑作為降糖藥物，已被多項(xiàng)研究證實(shí)其具有強(qiáng)大的心腎保護(hù)作用[39-40]，一項(xiàng)2019 年的隨訪了2.62 年的研究就證實(shí)卡格列凈可顯著降低2 型糖尿病和CKD 患者發(fā)生腎衰竭及心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[41]，后續(xù)的一項(xiàng)研究也證實(shí)了達(dá)格列凈即使是在沒(méi)有合并糖尿病的CKD 患者中，其心腎保護(hù)作用依然是顯著的[42]。GLP-1 受體激動(dòng)劑同樣是降糖藥物中的一種，2017 年一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示與安慰劑相比，利拉魯肽在改善腎臟結(jié)局方面的療效方面并不優(yōu)于安慰劑[43]，但后續(xù)一項(xiàng)2021 年的Meta分析就顯示GLP-1 受體激動(dòng)劑可降低2 型糖尿病患者的14%的CVD 風(fēng)險(xiǎn)，并且也能降低患者死亡和腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)[44]，關(guān)于GLP-1 受體激動(dòng)劑對(duì)心腎的保護(hù)作用效益有多大仍需未來(lái)進(jìn)一步的研究證實(shí)。而二肽基肽酶4 抑制劑（DPP-4i）在糖尿病患者中沒(méi)有顯示出明顯的特定的心臟保護(hù)作用[45]，但后續(xù)有研究也提出鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（SGLT-2i）、DPP-4i 等降糖藥物均能降低糖尿病患者新發(fā)房顫的風(fēng)險(xiǎn)[46]，所以關(guān)于多種降糖藥物的心腎保護(hù)作用還需進(jìn)一步深入的研究。

4 結(jié)語(yǔ)

對(duì)于CKD 患者來(lái)說(shuō)，CVD 是常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是誘發(fā)不良預(yù)后的重要原因，盡管目前有研究顯示一些藥物可以降低CKD 患者合并CVD 的風(fēng)險(xiǎn)，但CKD 患者發(fā)生CVD 的風(fēng)險(xiǎn)依然很高，所以早期診斷、防治及綜合管理對(duì)于改善CKD 患者腎臟預(yù)后，減少CVD 的發(fā)生和發(fā)展是非常必要的。心臟和腎臟作為人體重要的兩個(gè)相互影響和相互作用著的器官，臨床醫(yī)生在診療過(guò)程中需要進(jìn)行綜合考慮，達(dá)到雙重保護(hù)。關(guān)于CKD 合并CVD 的機(jī)制、診療等方面未來(lái)仍需進(jìn)一步的深入研究，以期減輕CKD患者的CVD 負(fù)擔(dān)，改善CKD 患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其壽命。