塞來(lái)昔布聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效觀察*

蘇 萍，黃 娟，曾明輝

（四川省邛崍市醫(yī)療中心醫(yī)院，四川 成都 611530）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的自身免疫性疾病，伴關(guān)節(jié)骨質(zhì)受損、功能異常、疼痛等癥狀，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)僵硬、畸形，甚至喪失功能［1-3］。RA 患者若未得到及時(shí)有效的治療，還會(huì)出現(xiàn)干燥綜合征、心包炎、貧血等并發(fā)癥［4-5］，治療的關(guān)鍵在于控制病情、改善關(guān)節(jié)功能。有研究指出，RA 患者的免疫球蛋白水平與病情嚴(yán)重程度相關(guān)［6］；補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白在RA 的發(fā)病和進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用［7］。甲氨蝶呤屬抗風(fēng)濕類藥物，可減緩RA 患者關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展和改善關(guān)節(jié)功能，但存在骨髓抑制、黏膜損傷、肝臟損傷等不良反應(yīng)［8］，故應(yīng)避免長(zhǎng)期使用。塞來(lái)昔布屬非甾體抗炎藥，能抑制環(huán)氧合酶，具有較好的鎮(zhèn)痛和消炎作用［9］。為此，本研究中探討了甲氨蝶呤聯(lián)合塞來(lái)昔布治療RA 的臨床療效，以及對(duì)患者免疫球蛋白和紅細(xì)胞免疫功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》RA 診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］；年齡35～75 歲；臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)持續(xù)性腫脹、疼痛，并伴晨僵；入組前1個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行相關(guān)治療；疾病處于活動(dòng)期，28 處關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度積分（DAS28）＞3.2 分。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：器質(zhì)性疾病嚴(yán)重；惡性腫瘤；合并其他免疫系統(tǒng)疾?。痪裾系K。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2020 年1 月至2022 年1 月收治的RA 患者152 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各76 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=76）Tab.1 Comparison of the patients＇ general data between the two groups（n=76）

1.2 方法

兩組患者均予甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格為每片2.5 mg）口服，每次10 mg，每周1 次。觀察組患者加服塞來(lái)昔布膠囊（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193349，規(guī)格為每粒0.2 g），每次0.2 g，每日2次。兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：采集患者治療前后的空腹靜脈血。采用免疫比濁法檢測(cè)類風(fēng)濕因子（RF）水平，全自動(dòng)動(dòng)態(tài)血沉儀測(cè)定紅細(xì)胞沉降率（ESR）；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)免疫球蛋白IgA，IgG，IgM 水平；采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)紅細(xì)胞免疫指標(biāo)，包括紅細(xì)胞補(bǔ)體受體1（CR1），紅細(xì)胞膜攻擊復(fù)合物抑制因子（CD59）；采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)血清抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體、抗突變型瓜氨酸波形蛋白（MCV）抗體水平。

療效判定［11］：顯效，臨床癥狀消失超80%，DAS28降幅≥1.2 分；有效，臨床癥狀消失50%～80%，DAS28降幅0.6～＜1.2 分；無(wú)效，臨床表現(xiàn)及癥狀變化未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)，DAS28 降幅＜0.6 分或DAS28 ＞5.1 分?？傆行?顯效+有效。

安全性：觀察患者治療期間惡心嘔吐、皮疹、肝功能異常、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表7。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=76］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=76］

表3 兩組患者RF和ESR水平比較（±s，n=76）Tab.3 Comparison of RF and ESR levels between the two groups（±s，n=76）

表3 兩組患者RF和ESR水平比較（±s，n=76）Tab.3 Comparison of RF and ESR levels between the two groups（±s，n=76）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4至表6同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05 （for Tab.3-6）.

組別觀察組對(duì)照組t值P值RF（IU/mL）治療前57.65±6.45 56.77±6.61 0.831 0.408治療后34.82±5.97*42.18±6.29*7.399 0.000治療后25.42±5.12*34.18±6.15*9.543 0.000 ESR（mm/h）治療前69.52±7.02 68.45±6.82 0.953 0.342

表4 兩組患者免疫球蛋白水平比較（±s，g/L，n=76）Tab.4 Comparison of immunoglobulin levels between the two groups（±s，g/L，n=76）

表4 兩組患者免疫球蛋白水平比較（±s，g/L，n=76）Tab.4 Comparison of immunoglobulin levels between the two groups（±s，g/L，n=76）

組別IgA治療前4.28±0.72 4.37±0.75 0.755 0.452 IgG治療前20.57±2.56 19.93±2.71 1.497 0.137治療后3.15±0.59*3.77±0.63*6.262 0.000治療后12.58±2.17*15.08±2.50*6.584 0.000觀察組對(duì)照組t值P值IgM治療前3.82±0.92 3.65±0.85 1.183 0.239治療后1.49±0.40*2.28±0.63*9.229 0.000

表5 兩組患者紅細(xì)胞免疫指標(biāo)比較（±s，%，n=76）Tab.5 Comparison of erythrocyte immune indexes between the two groups（±s，%，n=76）

表5 兩組患者紅細(xì)胞免疫指標(biāo)比較（±s，%，n=76）Tab.5 Comparison of erythrocyte immune indexes between the two groups（±s，%，n=76）

組別觀察組對(duì)照組t值P值CR1治療前17.15±2.70 16.82±2.55 0.775 0.440治療后98.12±7.72*92.19±6.94*4.980 0.000治療后24.87±3.12*21.50±2.93*6.864 0.000 CD59治療前88.54±8.15 86.50±8.32 1.527 0.129

表6 兩組患者自身抗體水平比較（±s，U/mL，n=76）Tab.6 Comparison of autoantibody levels between the two groups（±s，U/mL，n=76）

表6 兩組患者自身抗體水平比較（±s，U/mL，n=76）Tab.6 Comparison of autoantibody levels between the two groups（±s，U/mL，n=76）

組別抗CCP抗體治療前88.26±10.64 87.39±9.82 0.524 0.601抗MCV抗體治療前75.68±15.39 74.52±13.87 0.488 0.626治療后58.65±7.39*65.94±8.88*5.501 0.000觀察組對(duì)照組t值P值治療后42.50±8.20*50.39±10.08*5.293 0.000

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=76］Tab.7 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=76］

3 討論

RA 的主要特征為手、腳小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、入侵性關(guān)節(jié)炎癥，并伴關(guān)節(jié)外組織受牽連和血清RF 陽(yáng)性。目前，RA 的治療尚無(wú)特異性方案，主要目標(biāo)是緩解病情、降低疾病活動(dòng)度［12］。甲氨蝶呤可通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶，導(dǎo)致嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸在生物合成過(guò)程中的一碳基團(tuán)轉(zhuǎn)移受到限制，進(jìn)而阻礙DNA 生物合成，以此來(lái)減輕機(jī)體關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展［13］。有研究指出，單純應(yīng)用甲氨蝶呤治療RA 盡管在一定程度上可減輕炎性反應(yīng)，但長(zhǎng)期療效欠佳，且副作用較大［14］。塞來(lái)昔布用于治療骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等的療效均較好［15-16］。本研究中，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，提示相較于單純甲氨蝶呤治療，加用塞來(lái)昔布具有更好的臨床療效。

RF是RA重要的血清標(biāo)志物，其水平降低表示病情好轉(zhuǎn)［17］；ESR 屬非特異性急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，當(dāng)機(jī)體處于病理狀態(tài)時(shí)，其水平會(huì)迅速升高［18］。本研究中，觀察組治療后的RF 和ESR 水平均明顯低于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥下調(diào)RF 和ESR 水平效果更好，該結(jié)論與劉玲玲等［19］的研究結(jié)果一致。IgA，IgG，IgM 是黏膜局部免疫的主要抗體，在黏膜內(nèi)免疫增殖反應(yīng)進(jìn)程中，可使免疫球蛋白水平升高，從而導(dǎo)致滑膜組織損傷［20］。本研究中，觀察組患者治療后的IgA，IgG，IgM水平均明顯更低，提示聯(lián)合用藥降低免疫球蛋白水平效果更好。多數(shù)RA 患者在疾病活動(dòng)期免疫球蛋白水平明顯升高，聯(lián)合用藥后各項(xiàng)免疫球蛋白水平逐漸下降至趨于正常，原因?yàn)槿麃?lái)昔布能抑制環(huán)氧合酶的活性及前列腺素的合成，從而發(fā)揮消炎止痛、免疫抑制等作用［21］。有研究顯示，補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白與RA 關(guān)系密切，在RA 的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮重要作用［7］。CR1是一種高親和力受體，具有增強(qiáng)細(xì)胞清除免疫復(fù)合物、吞噬功能的作用；CD59 可調(diào)節(jié)補(bǔ)體，抑制補(bǔ)體攻擊自身免疫細(xì)胞［22-23］。本研究中，觀察組患者治療后的CR1 和CD59 水平均明顯高于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥能更好地增強(qiáng)患者的紅細(xì)胞免疫功能。本研究中，觀察組治療后的抗CCP抗體和抗MCV抗體水平均明顯低于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥可降低患者自身抗體水平。此外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，提示增加塞來(lái)昔布治療并未明顯增加不良反應(yīng)。

綜上所述，塞來(lái)昔布聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA，可改善患者的RF 與ESR 和免疫球蛋白水平，增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫功能。