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    聚山梨酯指紋圖譜建立及成分鑒定*

    2023-03-30 07:00:10孫會敏肖新月
    中國藥業(yè) 2023年6期
    關(guān)鍵詞:山梨輔料指紋

    王 玨,許 凱,楊 洋,楊 銳,孫會敏,肖新月

    (中國食品藥品檢定研究院·國家藥品監(jiān)督管理局藥用輔料質(zhì)量研究與評價重點實驗室,北京 100050)

    聚山梨酯系列為常用非離子表面活性劑輔料,俗稱吐溫。2020年版《中國藥典(四部)》、美國藥典、歐洲藥典均收載聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60及聚山梨酯80,其中聚山梨酯20和聚山梨酯80應(yīng)用較廣,尤其用于高風(fēng)險制劑[1-2]。超臨界流體色譜(SFC)法是依靠超臨界流體為流動相實現(xiàn)復(fù)雜物質(zhì)分離的色譜技術(shù)[3],分離效能高且綠色環(huán)保,常用超臨界狀態(tài)下的CO2作為流動相,輔以少量有機溶劑。近年來在中藥藥物分析領(lǐng)域和食品的油脂分析中應(yīng)用較多[4-8],其兼具氣相色譜和液相色譜的特點,但尚不如氣相和液相色譜法應(yīng)用普遍。為此,本研究中建立了聚山梨酯80的超高效合相色譜(UPCC)指紋圖譜,并對不同來源的12批聚山梨酯80進行相似度評價,為優(yōu)化聚山梨酯產(chǎn)品批間一致性和穩(wěn)定性監(jiān)測方法提供參考?,F(xiàn)報道如下。

    1 儀器與試藥

    儀器:ACQUITY UPCC串聯(lián)Xevo G2-XS Q-TOFMS 系統(tǒng),含MassLynx V4.1 質(zhì)譜工作站、Waters UNIFI 1.9.3分析軟件(美國Waters公司);XS205DV 型電子天平(瑞士Mettler Toledo公司,精度為0.01 mg)。

    試藥:聚山梨酯20、聚山梨酯60均購自南京威爾藥業(yè)有限公司;聚山梨酯80 分別購自英國禾大化學(xué)品公司(批號分別為49087,50021)、南京威爾藥業(yè)有限公司(批號為20210602)、江蘇保易制藥有限公司(批號分別為C05181201,C05200902)、J.T.Baker 化學(xué)品公司(批號分別為0000275460,0000281769)、日油株式會社(批號分別為202859,107359D)、湖北葛店人福藥用輔料有限公司(批號分別為F104C210401,F(xiàn)119C220201)、江西益普生藥業(yè)有限公司(批號為20220301);聚山梨酯20 美國藥典(USP)標準物質(zhì)(批號為R079C0)、聚山梨酯60USP標準物質(zhì)(批號為R09110)和聚山梨酯80 USP標準物質(zhì)(批號為R072G0)作為對照品;甲醇、乙腈、甲酸銨均為質(zhì)譜純,其余試劑均為分析純,水為超純水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 試驗條件

    2.1.1 UPCC 條件

    色譜柱:ACQUITY UPC2Torus Diol 柱(100 mm ×3.0 mm,1.7 μm);流動相:CO2(A)- 甲醇/ 乙腈(B,30∶70,V/V),離子化溶劑為甲醇+5 mmol/L 甲酸銨(流速為0.2 mL/min),梯度洗脫(0~0.2 min 時8%B,0.2~12.0 min 時8%B →15%B,12.0~18.0 min 時15%B →20%B,18.0~31.0 min 時20%B →35%B,31.0~34.0 min 時35%B →50%B,34.0~34.2 min 時50%B→8%B,34.2~37.0 min時8%B);流速:1.0 mL/min;柱溫:50 ℃;背壓:2 500 psi;進樣量:1μL。

    2.1.2 質(zhì)譜條件

    離子化模式:電噴霧離子源正離子模式(ESI+);霧化氣溫度:500 ℃;霧化氣流速:800 L/ h;源溫度:120 ℃;毛細管電壓:2.5 kV;錐孔電壓:40 V;采集模式:MSE;掃描范圍:m/z50~3 000。

    2.2 溶液制備

    取樣品適量,精密稱定,置100 mL容量瓶,加甲醇溶解并定容,搖勻,制成質(zhì)量濃度為0.2 mg/mL 的供試品溶液。取聚山梨酯標準物質(zhì)適量,同法制備對照品溶液。

    2.3 精密度試驗

    取聚山梨酯80 對照品溶液,按2.1 項下試驗條件連續(xù)進樣測定6 次,記錄色譜圖,結(jié)合保留時間選取連續(xù)穩(wěn)定出峰且相對峰面積大于5%的色譜峰作為主要色譜峰。結(jié)果保留時間的RSD均小于0.3%,相對峰面積的RSD大多小于10%(n=6),表明儀器精密度良好。

    2.4 UPCC 指紋圖譜建立與分析

    先分別對聚山梨酯20、聚山梨酯60 和聚山梨酯80樣品及各自對照品進行紅外光譜測試,各樣品均獲得與對照品基本一致的紅外光譜圖。取2.2 項下溶液各適量,并按2.1 項下試驗條件進樣測定,計算基峰色譜圖(圖1)各峰積分,將所獲得的基峰色譜圖及積分數(shù)據(jù)導(dǎo)入中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)(2012.130723版),以各對照品圖譜作為校正參照,使用中位數(shù)進行峰自動匹配并進行多點校正,得到聚山梨酯80的UPCC疊加指紋圖譜和對照指紋圖譜,詳見圖2、圖3。

    圖1 聚山梨酯(20,60,80)基峰色譜圖Fig.1 Base peak chromatograms of polysorbates(20,60,80)

    圖2 12批聚山梨酯80樣品的超高效合相色譜疊加指紋圖譜Fig.2 UPCC superimposed fingerprints of 12 batches of polysorbate 80

    圖3 聚山梨酯80樣品超高效合相色譜對照指紋圖譜Fig.3 UPCC reference fingerprint of polysorbate 80

    取12 批聚山梨酯80 樣品及其USP 標準物質(zhì),用建立的超高效合相色譜質(zhì)譜聯(lián)用(UPCC - MS)法進樣分析,確定了22 個共有峰(同圖2)。采用夾角余弦法對不同來源的12批樣品進行指紋圖譜相似度評價,結(jié)果見表1,相似度為0.884~0.966,產(chǎn)品間組成分布上的相似程度基本可區(qū)分。同時,聚山梨酯20、聚山梨酯60與聚山梨酯80 的相似度分別為0.408 和0.450,說明該方法建立的UPCC - MS 指紋圖譜可對不同品種的聚山梨酯進行區(qū)分。

    表1 12批聚山梨酯80樣品相似度分析Tab.1 Similarity analysis of 12 batches of polysorbate 80

    2.5 聚山梨酯80 的22 個共有峰結(jié)構(gòu)確認

    采用UPCC-MS的MSE模式分析,由于使用極性柱的超臨界流體色譜分離機理類似于正相色譜,因此理論上酯化程度越高的成分越先流出。結(jié)合各色譜峰的保留時間識別聚山梨酯80的22個共有峰,詳見表2[其中n表示分子中聚氧乙烯(-OC2H4)的重復(fù)單元數(shù)]。

    表2 聚山梨酯80的22個共有峰結(jié)構(gòu)解析Tab.2 Structural analysis of 22 common peaks of polysorbate 80

    3 討論

    3.1 研究背景

    聚山梨酯輔料組成極復(fù)雜,這種復(fù)雜性源于原料和合成過程中的多樣性和多種不確定性,包括可同時存在2種母核類型(即山梨醇酐和異山梨醇酐),側(cè)鏈的多分散性(即不同數(shù)目的聚氧乙烯重復(fù)單元),脂肪酸的類型(來源于原料不同的脂肪酸構(gòu)成),酯化程度的不確定性(即未酯化、單酯、二酯、三酯)[9-10]。通過聚山梨酯的理論結(jié)構(gòu)式、實際化合物分類及其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式,推斷其種類可得聚氧乙烯山梨坦及其脂肪酸酯類、聚氧乙烯異山梨坦及其脂肪酸酯類、聚乙二醇及其脂肪酸酯類三大類物質(zhì),共包含理論化合物約1.7萬個[11]。

    指紋圖譜在復(fù)雜藥用輔料中鑒定分析的應(yīng)用少有報道[12-14]。事實上,藥用輔料中有很多組成復(fù)雜的混合物體系如吐溫、司盤類表面活性劑、三酰甘油及天然來源的油脂等均面臨質(zhì)量控制難題。采用傳統(tǒng)的分析檢測手段常難以發(fā)現(xiàn)其化合物組成上的差異或操作步驟煩瑣,檢驗檢測效能低。因此,近年來基于液相/高分辨質(zhì)譜聯(lián)用手段對此類輔料定性或定量方面的研究很多[15-18]。一般來說,建立定制數(shù)據(jù)庫是對此類藥用輔料進行組成分析和鑒定的常用策略[19-20]。但此方法事倍

    功半,對于某些質(zhì)控場景(如對產(chǎn)品批間穩(wěn)定性監(jiān)測等)來說并非最佳選擇。此外,高效液相色譜(HPLC)法雖能將多組分進行有效分離,但難免會由于液相色譜本身的局限性而不得不增加洗脫時間,消耗大量有機溶劑,并不符合“綠色檢驗”高質(zhì)量發(fā)展的檢驗檢測趨勢。

    3.2 超臨界流體合相色譜法分析聚山梨酯系列輔料

    本研究中采用UPCC 法建立的分析方法對聚山梨酯20、聚山梨酯60 和聚山梨酯80 進行組分分離,可在37 min 內(nèi)成功檢測到各自50~70 個色譜峰,單針進樣使用的有機溶劑不足10 mL。與傳統(tǒng)的HPLC 法相比分析效能大幅提升。然而,聚山梨酯各組分在色譜系統(tǒng)中的保留時間特征性不強,各色譜峰交叉重疊現(xiàn)象顯著,僅從質(zhì)譜得到的相對分子量信息指認單個色譜峰的物質(zhì)結(jié)構(gòu)存在多種可能的化合物。如聚山梨酯20的UPCC色譜圖中,保留時間在11.1~14.7 min 之間的峰可同時與聚氧乙烯山梨醇、聚氧乙烯異山梨醇、聚氧乙烯單月桂酸酯、聚乙二醇相匹配,增加了判斷難度。

    3.3 聚山梨酯UPCC 指紋圖譜分析

    UPCC 法與MS 法聯(lián)用后建立的聚山梨酯80 UPCC指紋圖譜,實現(xiàn)了不同來源聚山梨酯80 產(chǎn)品總體成分分布的相似度評價,能與聚山梨酯20 和聚山梨酯60 有效區(qū)分。聚山梨酯輔料各品種間的主要區(qū)別在于原料脂肪酸的不同,聚山梨酯20的原料以月桂酸為主,含部分肉豆蔻酸和棕櫚酸;聚山梨酯60 的原料以硬脂酸和棕櫚酸為主;聚山梨酯80的原料則以油酸為主,肉豆蔻酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、亞油酸、亞麻酸等其他多種脂肪酸為輔[21]。在實驗過程中發(fā)現(xiàn),相對簡單的原料脂肪酸組成則與對照品一致性較好,而聚山梨酯80原料中過多的脂肪酸類型加劇了產(chǎn)品組成復(fù)雜化,更易造成產(chǎn)品質(zhì)量的差異。

    3.4 聚山梨酯組成分析的質(zhì)控挑戰(zhàn)

    聚山梨酯系列輔料屬油脂衍生物,組成的復(fù)雜性是造成其質(zhì)控難題的重要因素,對組分的定性鑒別和定量技術(shù)方面仍存在挑戰(zhàn)。在確認聚山梨酯組分結(jié)構(gòu)的過程中發(fā)現(xiàn),雖然其中大量組分化學(xué)結(jié)構(gòu)類似,但離子化效應(yīng)差異較大,有些成分雖有可能含量占比較大,但在質(zhì)譜檢測中的信號響應(yīng)強度不足。此外,由于存在大量的同分異構(gòu)體,對聚山梨酯中全部組分進行結(jié)構(gòu)確認的難度較大,后續(xù)研究將采用多維色譜并結(jié)合定制數(shù)據(jù)庫進一步深入研究,以完成對其組分全面精準的了解。同時,將收集更多樣本量的聚山梨酯20 和聚山梨酯60,完成UPCC指紋圖譜的建立,將2種對聚山梨酯組成分析的質(zhì)控策略相結(jié)合,以應(yīng)對不同的應(yīng)用場景。

    綜上所述,本研究中建立的聚山梨酯80 UPCC 指紋圖譜分析方法,精密度良好,樣品制備簡單,分析速度快,可作為產(chǎn)品穩(wěn)定性監(jiān)測或質(zhì)量一致性評價的方法,可為深入研究聚山梨酯輔料質(zhì)量標準和譜效關(guān)系提供理論依據(jù),同時也可為“綠色檢驗”標準體系的推廣提供可借鑒的技術(shù)方法和數(shù)據(jù)參考。

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