乳腺癌和鼻咽癌病人子器官劑量評(píng)估方法輔助放療調(diào)強(qiáng)計(jì)劃的優(yōu)化

周 平，楊 蕾，詹 翔，李靜毅，具天波，詹 希

1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 放射科（瀘州646000）；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤科（瀘州646000）；3.西南醫(yī)科大學(xué) 護(hù)理學(xué)院（瀘州 646000）

放射治療現(xiàn)已成為癌癥綜合治療的重要組成部分。50%～70%腫瘤病人的治療手段包括放射療法，其已成為治愈癌癥的主要治療方法[1-3]。調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）技術(shù)提高了腫瘤區(qū)域劑量，有效保護(hù)正常組織，提高病人的生活質(zhì)量[4-7]。在現(xiàn)階段IMRT 計(jì)劃的制作過程中，計(jì)劃質(zhì)量很大程度取決于醫(yī)務(wù)人員的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，制作穩(wěn)定的高質(zhì)量IMRT計(jì)劃仍是物理師和醫(yī)師所面臨的挑戰(zhàn)[8]。對(duì)于不同病人，其腫瘤浸潤(rùn)生長(zhǎng)與危及器官（organ at risk，OAR）的解剖結(jié)構(gòu)不同，如何優(yōu)化放療計(jì)劃，與病人個(gè)體化的解剖結(jié)構(gòu)緊密相關(guān)[9-10]。由于乳腺癌及鼻咽癌癌腫特殊的解剖結(jié)構(gòu)關(guān)系和腫瘤生物學(xué)行為特點(diǎn)，IMRT成為了臨床應(yīng)用廣泛的治療方式。從大數(shù)據(jù)中總結(jié)出適合IMRT計(jì)劃個(gè)體化的經(jīng)驗(yàn)，由這些經(jīng)驗(yàn)提供的客觀數(shù)據(jù)對(duì)臨床計(jì)劃進(jìn)行評(píng)估與權(quán)衡極為重要[11-12]。本研究充分考慮到IMRT 計(jì)劃劑量分布與OAR 和靶區(qū)之間的特殊幾何結(jié)構(gòu)關(guān)系，試圖在現(xiàn)有計(jì)劃系統(tǒng)的基礎(chǔ)上利用一種全新的方法來(lái)評(píng)價(jià)IMRT 計(jì)劃中OAR 的劑量，以減少人為經(jīng)驗(yàn)誤差對(duì)計(jì)劃質(zhì)量的影響，從而提高放療計(jì)劃質(zhì)量。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例選擇及一般資料

回顧性分析西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科2017年1月至2018年12月接受IMRT治療的乳腺癌保乳術(shù)后（n=19）與鼻咽癌病人（n=55）的放療計(jì)劃資料，與病人簽署相關(guān)知情同意書，以乳腺癌保乳術(shù)后病人的患側(cè)肺以及鼻咽癌病人的內(nèi)耳、口腔、腮腺、喉、環(huán)后區(qū)咽、食管等OAR 進(jìn)行研究。其中乳腺癌不同分期的病例數(shù)為：I期5例，II期14例；鼻咽癌不同分期的病例數(shù)為：II期3例，III期39例，IV期13例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

乳腺癌組納入標(biāo)準(zhǔn)：①女性，年齡18～70 歲；②按照2017 年國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）公布的第8 版分期標(biāo)準(zhǔn)分期為Tis,T1～2N0M0 期的早期乳腺癌保乳術(shù)后病人；③病理確診為導(dǎo)管原位癌、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌；④切緣陰性；⑤美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分0～1分。

鼻咽癌組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70 歲；②病理組織或細(xì)胞學(xué)確診為鼻咽癌；③根據(jù)2017年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8 版標(biāo)準(zhǔn)分期為T2-4/N0-4M0 期；④病人為首程治療；⑤ECOG評(píng)分0～1分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠、哺乳期婦女；②育齡期男女拒絕采用合適的避孕措施；③合并多器官、系統(tǒng)嚴(yán)重病癥及精神病病人；④合并有不受控制神經(jīng)病變（2 級(jí)或以上）或精神病病人；⑤既往5年以內(nèi)有惡性腫瘤病史并接受過放射治療；⑥無(wú)法完成放射治療或隨訪。

1.3 靶區(qū)及危及器官的勾畫

乳腺癌：同一醫(yī)師根據(jù)國(guó)際輻射單位和計(jì)量委員會(huì)（International Commission on Radiation Units and Measurements，ICRU）50 和62 號(hào)報(bào)告[13-14]勾畫臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）包括可見的腺體組織以及參考定位時(shí)所作標(biāo)記，根據(jù)術(shù)腔邊界金屬夾勾畫瘤床區(qū)（gross tumor volume tumor bed，GTVtb）包括可見血清腫以及保乳術(shù)中鈦夾位置。GTVtb 與CTV 外擴(kuò)5 mm形成計(jì)劃腫瘤靶區(qū)（planning gross tumor volume tumor bed，PGTVtb）與 計(jì) 劃 靶 區(qū)（planning target volume，PTV），皮膚方向內(nèi)縮0.3 cm。PGTVtb 處方劑量為60.00 Gy，單次劑量2.40 Gy ；PTV 處方劑量為50.00 Gy，單次劑量2.00 Gy。

鼻咽癌：根據(jù)2010 鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)及劑量設(shè)計(jì)指引專家共識(shí)[15]，有五年臨床經(jīng)驗(yàn)的影像醫(yī)師勾畫出GTV和CTV，所有GTV與CTV外擴(kuò)3 mm 形成PGTV與PTV，PGTV 處方劑量為70.00 Gy，單次劑量2.00～2.25Gy；PTV1 處方劑量為60.00～66.00 Gy，單次劑量1.80～2.05Gy；PTV2 處方劑量為50.96～56.00 Gy，單次劑量1.80 Gy。同時(shí)勾畫出內(nèi)耳、口腔、腮腺、喉、環(huán)后區(qū)咽、食管等OAR。

1.4 危及器官限制要求

不同危及器官的平均劑量見表1。

表1 不同危及器官的平均劑量比較Table 1 Comparison of average dose of different endangered organs.

1.5 調(diào)強(qiáng)計(jì)劃設(shè)計(jì)

運(yùn)用Pinnacle 9.10（Pinnacle3，version 9.10m，Philips Medical Systems）放療計(jì)劃平臺(tái)，采用直接子野優(yōu)化方法進(jìn)行調(diào)強(qiáng)治療計(jì)劃設(shè)計(jì)。以乳腺癌保乳術(shù)后調(diào)強(qiáng)計(jì)劃為例：在計(jì)劃優(yōu)化之前，利用計(jì)劃平臺(tái)腳本程序?qū)TV 外擴(kuò)為寬度為0.5 cm 的n 個(gè)環(huán)，分別編號(hào)為ring 1～ring n。將ring1～ring n 與患側(cè)肺相交區(qū)域分別編號(hào)為ring 1 ∩lung～ring n ∩lung，將該區(qū)域作為患側(cè)肺獨(dú)立的子器官（sub-lung）進(jìn)行參數(shù)優(yōu)化，其中ring 1 ∩lung定義為sub-lung 1，ring 2 ∩lung定義為sub-lung 2，以此類推。通過對(duì)各個(gè)病人子器官的等效均一計(jì)量（equivalent uniform dose）大小與權(quán)重的不斷調(diào)整，在保證靶區(qū)處方劑量滿足評(píng)估要求的前提下，使得患側(cè)肺的吸收劑量盡量低，由于優(yōu)化時(shí)子器官數(shù)量較多，其權(quán)重參數(shù)應(yīng)調(diào)整到相對(duì)于靶區(qū)權(quán)重較小的值。

對(duì)于鼻咽癌由于所研究的OAR 體積較小，外擴(kuò)環(huán)的寬度為0.3 cm。最后統(tǒng)計(jì)出病人各OAR子器官的歸一化平均劑量（Dsub-OARmean/D 處方，其中Dsub-OARmean 為子器官的平均劑量，乳腺癌D 處方為PTV處方劑量，鼻咽癌D處方為PTV2的處方劑量）的均值。病人乳腺癌保乳術(shù)后患側(cè)肺的子器官與鼻咽癌左側(cè)內(nèi)耳的子器官分別如圖1與圖2所示。

圖1 某例乳腺癌保乳術(shù)后病人患側(cè)肺的子器官設(shè)計(jì)Figure 1 Design of the sub-organs of the affected lung of a patient with breast cancer after breast-conserving surgery

圖2 某例鼻咽癌左側(cè)內(nèi)耳子器官設(shè)計(jì)Figure 2 Design of the sub-organs of the inner ear of a patient with nasopharyngeal carcinoma

1.6 數(shù)據(jù)擬合

從病人IMRT 治療計(jì)劃中尋找OAR 子器官平均劑量與其到靶區(qū)表面最短距離的相關(guān)因素，建立數(shù)學(xué)模型，利用matlab軟件（R2017a）對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，得出公式。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（n）和百分比（%）表示。各個(gè)OAR 的體積和OAR 子器官平均劑量、OAR 子器官歸一化平均劑量均值其到靶區(qū)表面最短距離均為正態(tài)分布的連續(xù)變量，采用Pearson法進(jìn)行相關(guān)性分析，并給出相關(guān)系數(shù)r和P值，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（雙尾）。通過成組t檢驗(yàn)對(duì)兩組間均值差異性進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

不同OAR 子器官平均劑量與OAR 體積之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義相關(guān)性（Pearson 分析，P ＞0.05）。不同OAR各子器官的歸一化平均劑量均值與其到靶區(qū)表面最短距離呈負(fù)相關(guān)性（Pearson 分析，P＜0.01），其相關(guān)系數(shù)（r）見表2。病人各個(gè)危及器官子器官歸一化平均劑量均值與各子器官到靶區(qū)表面最短距離軌跡圖分別見表2、圖3。

圖3 不同危及器官子器官歸一化平均劑量均值與各子器官到靶區(qū)表面最短距離軌跡圖Figure 3 The average value of normalized mean dose of different OARs and the trajectory diagram of the shortest distance from each sub-organ to the surface of the target area

表2 不同QAR各子器官歸一化平均劑量均值與各子器官到靶區(qū)表面最短距離的相關(guān)系數(shù)Table 2 Correlation coefficient between the normalized average dose of each sub-organ of different QAR and the shortest distance from each sub-organ to the surface of the target area

表3 權(quán)重因子與可決系數(shù)（r2）取值Table 3 The value of weight factor and coefficient of determination（r2）

3 討論

IMRT 技術(shù)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于鼻咽癌和乳腺癌保乳術(shù)后的臨床治療中[16-18]，故本研究以乳腺癌保乳術(shù)后與鼻咽癌IMRT 計(jì)劃為例，將OAR 分割為多個(gè)子器官，統(tǒng)計(jì)出不同OAR 子器官的歸一化平均劑量均值。各子器官歸一化平均劑量均值與各子器官到靶區(qū)表面最短距離呈負(fù)相關(guān)性，進(jìn)而對(duì)各個(gè)OAR 子器官歸一化平均劑量均值與各子器官到靶區(qū)表面最短距離軌跡圖進(jìn)行數(shù)據(jù)擬合得到相應(yīng)擬合公式，在制作放療計(jì)劃前，可以通過擬合公式預(yù)測(cè)出子器官的平均劑量，對(duì)放療計(jì)劃進(jìn)行質(zhì)量控制，從可決系數(shù)（r2）均大于0.99 可知，擬合公式的擬合優(yōu)度非常好。

在實(shí)際計(jì)劃優(yōu)化中，設(shè)定score=100×（1-δ），將score作為OAR子器官劑量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，并將score閾值設(shè)定為90 分，將score 值低于90 分的子器官作為獨(dú)立OAR 進(jìn)行優(yōu)化。將子器官作為獨(dú)立OAR 優(yōu)化時(shí)可采用uniform dose 作為優(yōu)化條件，不斷調(diào)節(jié)其大小與權(quán)重，在滿足靶區(qū)處方評(píng)估條件前提下獲得滿意的score值，減少人為誤差因素對(duì)調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃的影響，以獲得更為精確的放射治療計(jì)劃。常規(guī)方法中，常常將OAR分割為多個(gè)子器官，較為繁瑣且誤差較大，但通過計(jì)劃平臺(tái)自帶腳本程序可全自動(dòng)化獲得子器官，極大程度提高效率[19-21]。在實(shí)際優(yōu)化中，也并不需要將所有的危及器官子器官都作為優(yōu)化條件，選取其中一部分進(jìn)行優(yōu)化評(píng)估也可以顯著改善危及器官劑量，從而節(jié)約優(yōu)化時(shí)間。調(diào)強(qiáng)放療中OAR 劑量評(píng)估方法是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)[22-27]，本研究方法較為簡(jiǎn)單，在現(xiàn)有計(jì)劃系統(tǒng)基礎(chǔ)上即可完成，并不需要復(fù)雜的數(shù)學(xué)計(jì)算以及購(gòu)買新的優(yōu)化模塊。

本研究局限性在于放療計(jì)劃是由單中心獲得。在進(jìn)一步的研究中，需要加入更多放療中心、不同的放療計(jì)劃系統(tǒng)以及更大的數(shù)據(jù)采集組計(jì)劃樣本，建立放療計(jì)劃樣本庫(kù)，獲得更為精確的OAR 子器官的歸一化平均劑量均值。

4 結(jié)論

本研究提出了一種較簡(jiǎn)便的調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃OAR劑量評(píng)估的方法，并對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證，減少調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃中人為主觀因素對(duì)OAR 劑量的影響。本方法對(duì)不同調(diào)強(qiáng)計(jì)劃系統(tǒng)、不同調(diào)強(qiáng)實(shí)現(xiàn)技術(shù)以及不同病種的OAR 劑量評(píng)估均適用，大多數(shù)放療中心在現(xiàn)有調(diào)強(qiáng)計(jì)劃系統(tǒng)與現(xiàn)有調(diào)強(qiáng)技術(shù)基礎(chǔ)上即可應(yīng)用到實(shí)際的調(diào)強(qiáng)優(yōu)化計(jì)劃中。

（利益沖突：無(wú)）