泛發(fā)型環(huán)狀肉芽腫1例

易清玲，柯琦，黃忠奎，何沅莉

1 臨床資料

患者男，73歲，彌漫性紅色丘疹、斑塊10個(gè)月。10個(gè)月前患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左大腿處大量紅色丘疹，丘疹逐漸融合成細(xì)小環(huán)狀斑塊，邊界清晰，無(wú)瘙癢、疼痛，無(wú)鱗屑、破潰、糜爛。3個(gè)月前患者皮損增多，逐漸累及頸部、軀干、四肢，并相互融合成片。1個(gè)月前患者上述皮損進(jìn)一步增多，伴左大腿燒灼感，燒灼感有突發(fā)突止特點(diǎn)，可持續(xù)數(shù)小時(shí)?；颊?0余年前因外傷致右股骨骨折，曾行內(nèi)置鋼板固定術(shù)；有慢性支氣管炎史7年。體檢：系統(tǒng)查體無(wú)特殊異常。皮膚科情況：頸部、軀干、四肢見彌漫性鮮紅色丘疹，大部分丘疹融合成斑塊，邊緣隆起，排列成環(huán)狀，部分融合成網(wǎng)狀，雙小腿皮損表面少許薄層干燥鱗屑(圖1～2)。血常規(guī)：血紅蛋白100 g/L；生化：白蛋白37.37 g/L，總膽紅素31.2 μmol/L，直接膽紅素9.4 μmol/L，間接膽紅素21.8 μmol/L；感染性疾病篩查：乙肝表面抗體陽(yáng)性，乙肝核心抗體陽(yáng)性，余為陰性；免疫全套：補(bǔ)體C3 0.79 g/L，類風(fēng)濕因子19.3 IU/mL。胸部CT平掃+三維成像示：肺氣腫征，并肺大泡，右肺中葉小結(jié)節(jié)，考慮慢性炎性，右肺上葉鈣化灶，雙肺散在少許間質(zhì)性改變。心電圖示：竇性心律，心率90次/min，左室高電壓。大小便常規(guī)及隱血試驗(yàn)、凝血功能、男性腫瘤標(biāo)志物、心肌標(biāo)志物、抗人球蛋白試驗(yàn)、抗環(huán)瓜酸肽抗體、甲狀腺功能、貧血組合、腹部彩超未見異常。皮損組織病理示：表皮輕度角化異常，真皮淺層見柵欄狀肉芽腫形成，并見多核巨細(xì)胞形成，血管及附屬器周圍見散在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(圖3a～3b)。特殊染色：阿新藍(lán)染色陰性(圖3c)。診斷：泛發(fā)型環(huán)狀肉芽腫。治療：給予阿維A膠囊(10 mg，2次/d)、維生素E軟膠囊(0.1 g，1次/d)、復(fù)方甘草酸苷注射液、鹵米松乳膏。經(jīng)治療后患者皮損明顯好轉(zhuǎn)出院。

圖1～2 軀干、上肢彌漫性鮮紅色丘疹，大部分丘疹融合成斑塊，邊緣隆起，排列成環(huán)狀，部分融合成網(wǎng)狀Fig.1～2 There were diffuse bright red papules on the trunk and upper limbs,most of the papules were fused into patches with raised edges，arranged in ring and partly fused into mesh

HE×40；HE×100；Acian blue×100圖3a～3b 皮損組織病理示：表皮輕度角化過(guò)度，真皮淺層見柵欄狀肉芽腫形成，并見多核巨細(xì)胞形成，血管及附屬器周圍見散在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；圖3c 阿新藍(lán)染色陰性Fig.3a～3b Histopathology of the skin lesions showed mild hyperkeratosis of the epidermis，the formation of palisade granulomas and multinucleated giant cells in the superficial dermis，and the scattered lymphocyte infiltration around blood vessels and appendages；Fig.3c Acian blue staining was negative

2 討論

環(huán)狀肉芽腫(granuloma annulare, GA)是以環(huán)狀丘疹或結(jié)節(jié)性損害為特征的慢性炎癥性皮膚病，病變主要發(fā)生于真皮和皮下組織。目前環(huán)狀肉芽腫病因及發(fā)病機(jī)制仍不明，可能的誘因包括[1]免疫因素、系統(tǒng)性疾病、遺傳因素、外傷、昆蟲叮咬、紫外線照射、人類免疫缺陷病毒[2]和水痘-帶狀皰疹病毒[3]感染等，此外還有諸多醫(yī)源性因素誘發(fā)環(huán)狀肉芽腫的報(bào)道[4-5]，如使用別嘌醇、氨氯地平、左乙拉西坦、帕羅西汀、蘇金單抗、托珠單抗等藥物以及接種疫苗、注射肉毒桿菌毒素、中胚層療法等。系統(tǒng)疾病中糖尿病與環(huán)狀肉芽腫發(fā)病間的關(guān)聯(lián)性國(guó)內(nèi)外報(bào)道最多，一項(xiàng)對(duì)51 169例環(huán)狀肉芽腫患者進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究[6]發(fā)現(xiàn)，21.1%的環(huán)狀肉芽腫患者患有糖尿病。免疫學(xué)因素與環(huán)狀肉芽腫的發(fā)病密切相關(guān)，Wang等[7]研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀肉芽腫中Th1和Janus激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus kinase-signal transducer and activator of transcription, JAK-STAT)信號(hào)通路過(guò)度激活。Min等[8]研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀肉芽腫中Th1、Th2、Th17、Th22以及JAK-STAT信號(hào)通路均上調(diào)。最近國(guó)外的幾項(xiàng)研究報(bào)道中觀察到，口服[7，9]或外用[10]Janus激酶(Janus kinase, JAK)抑制劑托法替尼治療環(huán)狀肉芽腫取得滿意療效，也反過(guò)來(lái)證實(shí)了JAK-STAT信號(hào)通路上調(diào)在環(huán)狀肉芽腫發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用。

環(huán)狀肉芽腫的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和組織病理，環(huán)狀肉芽腫臨床表現(xiàn)多樣，主要分為局限型、泛發(fā)型、穿通型和皮下型，少見的還有巨大型、丘疹型、線狀型、斑點(diǎn)或斑片狀皮損等，其中泛發(fā)型環(huán)狀肉芽腫較少見，約占環(huán)狀肉芽腫患者的15%，可無(wú)自覺(jué)癥狀，或自覺(jué)瘙癢。環(huán)狀肉芽腫病程不定，可很快自行消退，或持續(xù)存在，或緩解與復(fù)發(fā)交替發(fā)生。其組織病理學(xué)特征為[11]局灶性膠原纖維變性、炎癥反應(yīng)和纖維化，膠原纖維變性可以為完全性或不完全性，完全變性的大病灶四周可見柵欄狀或放射狀排列的組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和成纖維細(xì)胞浸潤(rùn)，形成柵欄狀肉芽腫；不完全變性的小病灶中，可有不同程度的黏蛋白物質(zhì)。本例患者的組織細(xì)胞浸潤(rùn)模式符合柵欄狀肉芽腫，雖然該病灶中黏蛋白物質(zhì)沉積不明顯，阿新藍(lán)染色陰性，但不除外全身其他部位病灶中黏蛋白沉積的可能。泛發(fā)型環(huán)狀肉芽腫主要需與間質(zhì)性肉芽腫皮炎、間質(zhì)性肉芽腫性藥物反應(yīng)、扁平苔蘚等鑒別。其中間質(zhì)性肉芽腫皮炎多伴有系統(tǒng)性疾病，如結(jié)締組織疾病、血液系統(tǒng)疾病、實(shí)體腫瘤等，典型皮損為分布于軀干兩側(cè)的條索狀皮損，即“繩索征”，其組織病理特征為真皮全層組織細(xì)胞間質(zhì)性浸潤(rùn)，變性膠原與組織細(xì)胞間存在空隙，形成“懸浮征”。間質(zhì)性肉芽腫性藥物反應(yīng)好發(fā)于皮膚皺褶處，組織病理特點(diǎn)為真皮內(nèi)彌漫性組織細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，有時(shí)可見肉芽腫及多核巨細(xì)胞，可見嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及淋巴細(xì)胞異型。本例患者皮損面積廣，對(duì)稱分布于軀干四肢，表現(xiàn)為典型的環(huán)狀排列的紅色丘疹、斑塊，無(wú)自覺(jué)癥狀，皮膚病理見特征性的柵欄狀肉芽腫形成，符合泛發(fā)型環(huán)狀肉芽腫的診斷。

該病目前尚無(wú)確切有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，部分有自限性，國(guó)內(nèi)先后有學(xué)者報(bào)道成人皮下型環(huán)狀肉芽腫、局限型環(huán)狀肉芽腫未經(jīng)特殊治療，行皮膚活檢術(shù)后皮損消退[12]。Rubin等[13]對(duì)133例環(huán)狀肉芽腫患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，2%的患者皮損自行消退，但泛發(fā)型環(huán)狀肉芽腫難以自行消退，可持續(xù)數(shù)十年，常需系統(tǒng)治療。環(huán)狀肉芽腫的治療方式包括[5]外用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素、維A酸類、氨苯砜、己酮可可堿、碘化鉀、煙酰胺、維生素E、甲氨蝶呤、環(huán)孢素A、氯喹、羥氯喹、柳氮磺吡啶、TNF-α抑制劑等，物理療法包括液氮冷凍、窄譜UVB(narrowband ultraviolet B, NB-UVB)、口服補(bǔ)骨脂素聯(lián)合UVA、光動(dòng)力等。另外，控制糖尿病和高脂血癥等常見的合并癥也可能是環(huán)狀肉芽腫的間接療法。近年來(lái)，基于JAK-STAT信號(hào)通路上調(diào)在環(huán)狀肉芽腫發(fā)病機(jī)制中起著重要作用的發(fā)現(xiàn)，以托法替尼為代表的JAK抑制劑成為了治療環(huán)狀肉芽腫的新藥物之一，并取得了滿意療效[10，14]。Wang等[7]的研究顯示，口服托法替尼的5例環(huán)狀肉芽腫患者中，3例病灶完全消退，另外2例明顯改善。國(guó)外學(xué)者還報(bào)道了2例患者外用托法替尼后病灶幾乎完全消退[9，15]。雖然環(huán)狀肉芽腫治療手段豐富，但療效不一，停藥后均有可能復(fù)發(fā)，需進(jìn)一步深入研究其發(fā)病機(jī)制，以找到更確切有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本例患者皮損范圍廣，病程已10個(gè)月，無(wú)自行消退跡象，故以系統(tǒng)治療為主，采用阿維A膠囊、維生素E軟膠囊、復(fù)方甘草酸苷注射液、鹵米松乳膏等治療后，皮損變平、顏色變淡，好轉(zhuǎn)出院，堅(jiān)持用藥1個(gè)月后復(fù)診，皮損部分消退，后失訪。